Hace más de una década, en 2017, sorafenib se convirtió en la primera quimioterapia oral que aportaba un beneficio significativo de supervivencia en el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado.
Desde entonces, ningún tratamiento había superado los resultados obtenidos con sorafenib como tratamiento de primera línea, hasta la actualidad con la combinación de atezolizumab y bevacizumab. Resultados publicados recientemente en la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine por Finn. Con el tratamiento con la combinación de atezolizumab, (inhibidor de PD-L1), y bevacizumab, (anticuerpo monoclonal dirigido al factor de crecimiento del endotelio vascular), se obtuvo una mejor supervivencia general y libre de progresión tumoral, así como en una mejoría notable del estado del paciente en comparación con el tratamiento basado en sorafenib.
Estos datos son trascendentales, ya que identifican no sólo la primera terapia que mejora la supervivencia, después del sorafenib, sino también muestran el primer régimen de combinación exitoso y el primer ensayo de fase 3 aleatorizado positivo de un inhibidor de PD-L1, en este cáncer tan difícil de tratar. Al definir el nuevo papel de atezolizumab-bevacizumab en el panorama actual del tratamiento del carcinoma hepatocelular, se deberían comentar algunas circunstancias detectadas durante el estudio. Se ha observado un cierto riesgo de hemorragia, y se precisan más datos en poblaciones amplias. Se deberán realizar más análisis de los resultados para discernir si se pueden establecer biomarcadores para establecer los candidatos más idóneos en un contexto donde existen otros ensayos con fármacos con dianas similares para el HCC avanzado. Se deberán examinar los resultados en busca de sinergias para diseñar tratamientos con combinación de medicamentos o bien una estrategia secuencial.
En los estudios de fase 2 de bevacizumab en el carcinoma hepatocelular (HCC), se produjeron complicaciones hemorrágicas de grado 3 o superior, incluidos episodios de hemorragia por varices, en el 7 al 19% de los pacientes. Estos estudios anteriores incluyeron proporciones variables de pacientes con función hepática clase B de Child-Pugh, que constituye una población con mayor riesgo de hipertensión portal.
En el presente ensayo clínico de fase 3 publicado por Finn y colaboradores, se requirió que los pacientes tuvieran una función hepática clase A de Child-Pugh (enfermedad hepática bien compensada) y una evaluación endoscópica dentro de los 6 meses previos al inicio. Se excluyeron los pacientes que tenían varices tratadas de forma incompleta o que tenían un alto riesgo de hemorragia. No se informó de la proporción de pacientes examinados pero que no eran elegibles debido a hallazgos endoscópicos o por su riesgo de hemorragia. En el grupo atezolizumab-bevacizumab, el sangrado de cualquier grado atribuido al bevacizumab ocurrió en el 25,2% de los pacientes, mientras que el sangrado se produjo en el 17,3% de los pacientes que recibieron sorafenib; Se registraron 6 incidentes de hemorragia mortal o úlcera perforada en el grupo de combinación, en comparación con 1 en el grupo de sorafenib.
En conjunto, estos hallazgos subrayan consideraciones importantes para la aplicación del régimen de atezolizumab-bevacizumab en clínica a una población más amplia y más allá del contexto del ensayo clínico: todos los pacientes con riesgo de varices requieren una evaluación y un tratamiento endoscópico adecuados antes de iniciar el tratamiento; no se ha establecido la seguridad para las personas de la población de clase B de Child-Pugh (cirrosis descompensada); y se deben considerar terapias alternativas para pacientes con alto riesgo de hemorragia.
No se han identificado biomarcadores definitivos que pronostiquen una respuesta favorable en el HCC.
En el presente ensayo, en el 36% de los pacientes, se disponía la información sobre si el marcador de PD-L1 era positivo o negativo, en el 64% del grupo de combinación tuvieron una expresión del marcador. Los resultados positivos de este ensayo ofrecen la oportunidad única de examinar más a fondo el PD-L1 como un biomarcador predictivo del pronóstico antes del inicio del tratamiento, pero es posible que se requiera un tiempo de seguimiento más prolongado. Como se observó en estudios aleatorizados de nivolumab y pembrolizumab, la causa viral de la enfermedad hepática subyacente también se asoció con mejores resultados.
Tanto atezolizumab como bevacizumab tienen una actividad en monoterapia en el HCC, con tasas de respuesta del 17% para atezolizumab en un estudio de fase 1b y del 13 al 14% para bevacizumab en los estudios de fase 2, lo que suscita la pregunta de si su actividad en combinación refleja efectos aditivos o una sinergia resultante de la modulación inmunitaria antiangiogénica del microambiente tumoral.
La tasa de respuesta objetiva del 27,3% en el ensayo actual, según lo evaluado con los Criterios de Evaluación de respuesta estándar en tumores sólidos, es la tasa más alta informada en un ensayo de fase 3 para el HCC hasta la fecha. Sin embargo, más allá de los porcentajes simples de pacientes con respuesta en un solo punto de tiempo, las características que definen el beneficio del presente tratamiento han sido la profundidad y durabilidad de las respuestas inmunitarias antitumorales. Se produjeron respuestas completas en el 5,5% de los pacientes del grupo atezolizumab-bevacizumab, aunque sin poder estimar la duración media de la respuesta con atezolizumab-bevacizumab. Con un tiempo de seguimiento más prolongado, así como el patrón y la distribución de la duración de la respuesta, podrán informar aún más sobre la sinergia o la eficacia aditiva, y si una estrategia de secuenciación en lugar de una combinación inicial podría producir un beneficio similar.
La combinación de atezolizumab más bevacizumab se ha convertido en el nuevo punto de referencia para la terapia de primera línea en el HCC avanzado. En el horizonte, una serie de ensayos de fase 3 de nuevas combinaciones con fármacos inmunitarios se dividen en dos categorías generales: inhibidores de puntos de control inmunitarios combinados con otras terapias antiangiogénicas, incluidos los inhibidores multicinasas lenvatinib (número ClinicalTrials.gov, NCT03713593) y cabozantinib (NCT03755791) ), cuyos distintos perfiles de inhibición de la diana también confieren el potencial de sinergia; o inhibidores de PD-L1 combinados con inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos, con un ensayo de fase 3 de durvalumab-tremelimumab (NCT03298451) ya completado y un ensayo de fase 3 de nivolumab-ipilimumab (NCT04039607) en curso tras la aprobación regulatoria acelerada de los EEUU para este régimen, que mostró respuestas duraderas en el 33% de los pacientes en un estudio de fase 1/2.
Los resultados positivos entre cualquiera de estos ensayos de fase 3 requerirán comparaciones cruzadas cuando se elija un régimen de primera línea, una elección que, hasta que se hayan definido los biomarcadores que permitan el pronosticar la respuesta, debe guiarse por los perfiles de seguridad, así como por buscar sinergias en base de la profundidad y durabilidad de las respuestas.
Fuente: The New England Journal of Medicine
Referencia: DOI: https://10.1056/NEJMe2004851
Artículo traducido y adaptado por ASSCAT
