Fibrosis

Oct 14, 2019

INTRODUCCIÓN

La fibrosis hepática es un tejido cicatricial sin células. El tejido fibroso se acumula en el hígado en las enfermedades hepáticas crónicas, por la persistencia de un virus, un agente tóxico, una enfermedad congénita, etc. En general, la fibrosis va asociada al proceso inflamatorio mantenido y es el propio organismo que genera la fibrosis, la cual no se produce en las enfermedades agudas.

La fibrosis en su progresión y avance puede conducir a una insuficiencia hepática, pues va aislando y afectando a los hepatocitos y a otras células importantes que ya no podrán realizar sus funciones. Por lo tanto, es muy importante comprender los mecanismos que conducen a su formación y persistencia, el diagnóstico preciso de la causa y la estadificación, o sea en qué fase se halla la fibrosis, y en especial saber si se dispone de análisis o técnicas capaces de diagnosticar la fibrosis en las etapas más tempranas para instaurar un eventual tratamiento y reducir o eliminar las consecuencias de la enfermedad.

Actualmente se están realizando numerosos estudios con el objetivo de poder disponer de fármacos antifibróticos. Están en curso investigaciones colaborativas para acelerar los ensayos clínicos y obtener fármacos eficaces en determinados procesos, como ha sido poder curar la hepatitis por VHC.

Uno de los campos que se hallan en rápido desarrollo para el diagnóstico de la fibrosis es el apartado de los marcadores no invasivos, cuyo desarrollo es urgente para avanzar en el estudio de los medicamentos antifibróticos (actualmente en desarrollo).

Las estrategias de tratamiento de los problemas hepáticos y los métodos de detección dependen de la cantidad y localización del tejido fibroso y su progresión, así como si se va a desarrollar una cirrosis o si ya está instaurada. Tradicionalmente, para seguir la progresión y el estadio de la fibrosis se ha utilizado un método invasivo, que es la biopsia hepática, y que hasta hace poco ha sido la prueba de referencia. Sin embargo, durante la última década, gracias a la aparición de nuevas metodologías no invasivas la biopsia hepática se realiza sólo en casos excepcionales.

El FibroScan, como método no invasivo, se ha validado y se aplica en la hepatitis C crónica, pero cada vez más se investiga su utilidad en otras enfermedades hepáticas crónicas. La mayoría de los nuevos métodos no invasivos se basan en enfoques “biológicos” utilizando los biomarcadores obtenidos de los resultados analíticos o bien mediante métodos “físicos” que emplean aparatos cada vez más sofisticados.

En esta revisión, se presentan los aspectos que creemos son importantes y actualizados sobre los conocimientos en la materia:

  • Definición de la fibrosis hepática.
  • Métodos para el estudio de la fibrosis hepática: invasivos y no invasivos. El papel actual de la biopsia hepática.
  • Pronóstico de la enfermedad hepática en relación con la progresión de la fibrosis. ¿Por qué es importante conocer el estadio de la fibrosis? Evolución progresiva desde fibrosis a cirrosis.
  • Cómo investigar la regresión o mejora de la fibrosis/cirrosis con métodos no invasivos.

Definición de la fibrosis hepática

Los conocimientos sobre el desarrollo y progresión de la fibrosis hepática han crecido exponencialmente en la última década gracias a las investigaciones relacionadas con la hepatitis por VHC.

La etiología de la enfermedad hepática influye en el tipo de fibrosis, en la rapidez con la que progresa y en cómo se deposita ésta en el tejido hepático.

Los mecanismos responsables del desarrollo de la fibrosis se asocian a:

  • Necrosis de los hepatocitos, por ejemplo, en determinados casos de hepatotoxicidad por fármacos, en la hepatitis B y en la hepatitis autoinmune.
  • La inflamación crónica es un estímulo para la creación de la fibrosis, la cual se ha observado en la hepatitis C y en la hepatitis autoinmune.
  • Tanto en el daño hepático por alcohol o en la hepatopatía por acúmulo de grasa sin alcohol, la fibrosis se produce por el mismo mecanismo la activación de un tipo de células especiales llamadas células estrelladas.
  • Si existe una enfermedad afectando a los conductos biliares o al flujo de bilis (obstrucción al paso de bilis), la fibrosis progresiva acompaña a las lesiones de los conductos biliares, los cuales ven como se estrecha su luz.
  • En ocasiones se han de considerar mecanismos mixtos y/o asociación de causas.

Algunos autores proponen que el principal mecanismo que conduce a la fibrosis es la inflamación crónica que va provocando la muerte de los hepatocitos y secundariamente una cicatrización secundaria.

Antes de seguir, un tema semántico relativo a la definición de fibrosis, el diagnóstico de fibrosis se expresa como estadios de fibrosis y la inflamación se define según grados, así se habla del grado de inflamación. Esta clasificación puede parecer un poco artificial, pero es simple, se ha obtenido del análisis histológico de cientos de biopsias hepáticas y ha ayudado a establecer el pronóstico de determinada enfermedad (fue de gran utilidad en las hepatitis causadas por el VHC), al poder comparar entre diferentes biopsias, en diferentes laboratorios que estratificaron según la gravedad, evaluaron los resultados terapéuticos obtenidos y han establecido diversos pronósticos, siendo el más destacable el estadio de fibrosis.

Dónde y cómo se va depositando la fibrosis

El cómo y donde se deposita la fibrosis condiciona la morfología del tejido hepático observado en la biopsia hepática. Ello puede dar pistas sobre la causa de la enfermedad y actuar estableciendo el plan terapéutico. La disposición de la fibrosis es distinta, por ejemplo, si está en relación con una insuficiencia cardíaca (hígado congestivo), o con una hepatitis de origen vírico, o si se trata de una lesión por daño alcohólico.

La etiología condiciona tanto la forma como la localización de la fibrosis hepática, pues se produce por diferentes mecanismos:

Etiología de la enfermedad hepática Mecanismos que ponen en marcha la fibrosis
Hepatopatía por acúmulo de grasa sin alcohol Activación de células estrelladas
Daño hepático por alcohol Activación de células estrelladas + Inflamación específica por alcohol
Hepatitis por VHC Inflamación
Hepatitis por VHB Inflamación + Necrosis celular
Autoinmunidad Inflamación específica + Necrosis
Enfermedad de origen biliar Proliferación ductular + Posible inflamación
Enfermedades genéticas Inflamación + Necrosis
Enfermedad de Budd-Chiari Congestión vascular
Insuficiencia cardíaca congestiva Congestión vascular

 

¿Cómo se regula y modula el patrón de la fibrosis según la enfermedad de base?

El patrón de la fibrogénesis está en relación con la etiología y según la causa hay mecanismos más prevalentes.

Se han descrito tres grandes tipos de progresión:

  • Progresión continua, es lo que ocurre en la Hepatopatía por acúmulo de grasa sin alcohol y en la colangitis esclerosante primaria.
  • Progresión discontinua con reagudizaciones se observa en las Hepatitis por VHB y en la Hepatitis autoinmune (presentan brotes).
  • Enfermedad hepática curada (su causa desaparece), por ejemplo, en la hepatitis por VHC tras la RVS. En esta situación, la fibrosis puede no desaparecer totalmente; más adelante se comenta sobre la posible regresión de la fibrosis.
  • La morfología hepática que se observa tras la curación va a depender del tipo de regeneración hepática, que está subordinada a la etiología. Actualmente se sabe que la causa de la enfermedad hepática crónica es el mayor determinante de la forma de la fibrosis y del aspecto de la cirrosis.
  • Por ejemplo, en el caso del daño por alcohol, si la agresión continúa, no se produce regeneración celular y se habla de la aparición de una cirrosis atrófica, ya que las células funcionales van desapareciendo.
  • Si la progresión de la enfermedad es en brotes o hay una regeneración tras alcanzar la curación, también condicionarán la morfología de la fibrosis o incluso de la cirrosis (si ya se ha alcanzado la fase de fibrosis estadio 4).
  • Las variaciones de la fibrosis en la enfermedad que cursa en brotes inflamatorios está supeditada a una regeneración intermitente y se llega a desarrollar una cirrosis macronodular, puesto que la fibrosis no llega a desaparecer.
  • Esto también puede verse en la enfermedad curada, cuando la inflamación desaparece y ya no se va a formar más fibrosis, pero al continuar con la regeneración, el hígado que ya tenga cirrosis puede tener un aspecto macronodular.

*Proceso inflamatorio portal con ruptura de la membrana limitante del espacio. Fibrosis incipiente. Infiltración grasa en parénquima hepático.

Se ha de tener en cuenta que en la regeneración hepática, la que corresponde a la fibrosis, se asocia a la de los hepatocitos que van a tener el papel fundamental en la reparación y reconstrucción del hígado.

El estadio de la fibrosis que se detecta en un momento dado es el resultado de un proceso dinámico: por un lado, la fibrogénesis (formación) y, por otro, fibrolisis (destrucción).

Por ejemplo, en la colangitis esclerosante primaria, los mecanismos de fibrogénesis se caracterizan por una inflamación a nivel de los conductos biliares que se rodean de tejido fibroso a modo de anillo concéntrico. Es el llamado patrón en “piel de cebolla”.

¿Existe un solo tipo de fibrosis o hay más tipos?

*Tinción especial (tricrómico de Masson) que permite apreciar la existencia de fibrosis establecida en una hepatitis C crónica.

Lo más importante, como se ha mencionado, es conocer o sospechar la causa de la fibrosis que estamos estudiando, ya que ello va a condicionar la forma, la localización y la progresión.

Se ha de saber si la lesión es persistente, pues el problema crónico llegará a afectar al parénquima (que son los hepatocitos o células funcionales) y va a tener un peor pronóstico.

Un punto importante es que en un momento dado no hay una asociación directa entre el grado inflamatorio y el estadio de la fibrosis, puesto que estas características pueden variar en la evolución temporal y dependerán de si el daño es continuo o bien ocurre en brotes y reactivaciones.

 

 

Causas más frecuentes que producen fibrosis hepática

Otras circunstancias que se sabe que influyen en la fibrogénesis son:

  • Edad: El proceso de fibrogénesis se acelera con la edad.
  • Sexo: La producción de fibrosis es menor en las mujeres en la pre-menopausia.
  • Factores genéticos.
  • Etiología y tipo de lesión tisular.

Métodos invasivos y no invasivos para estudiar la fibrosis. El papel actual de la biopsia hepática

La evaluación y el seguimiento de la fibrosis hepática y la cirrosis se han realizado tradicionalmente mediante biopsia hepática. Sin embargo, durante los últimos 20 años, se ha hecho evidente que este “estándar de oro” es imperfecto. Ésta es una técnica que incluso entre los especialistas, sólo es “el mejor” de entre los métodos disponibles y actualmente están surgiendo nuevas metodologías.

La biopsia de hígado se realizaba para diagnosticar la causa de las alteraciones observadas en la clínica o en la analítica y que sugerían afectación hepática en una persona. En los últimos años, la práctica de una biopsia hepática se ha reducido considerablemente gracias al desarrollo de técnicas de imagen como la ecografía, la resonancia magnética y el TAC (tomografía computarizada). También por la implantación del FibroScan, técnica que se utiliza ya de forma rutinaria y que permite conocer la pérdida de la elasticidad hepática o lo que es lo mismo, la dureza relativa del hígado, la cual aumenta a medida que progresa la fibrosis. Los expertos están de acuerdo en que se precisan métodos innovadores, ya que además sería materialmente imposible hacer biopsias hepáticas a tantas miles de personas que tienen o bien en las que se sospecha una hepatopatía.

Los intentos de descubrir herramientas de diagnóstico no invasivo han conducido a fórmulas diversas, combinando resultados de los análisis de sangre y de las técnicas de imagen. Los métodos no invasivos son mejor tolerados, más seguros, más aceptables para el paciente, y se pueden repetir en principio, tantas veces como se necesite. En consecuencia, su uso está creciendo, y en algunos países las biopsias hepáticas se reservan en exclusiva a los casos en los que establecer un diagnóstico va a comportar un gran beneficio para el paciente, como un tratamiento específico de rechazo después de un trasplante, o la persona tiene una hepatitis autoinmune, o si se plantean dudas diagnósticas, etc., pero en la evaluación de rutina de las hepatitis B y C, ya no es habitual su realización. Aunque se ha de tener en cuenta que la precisión y el valor diagnóstico de la mayoría de los métodos no invasivos no es total y los métodos no invasivos para detectar la fibrosis, son precisos en el diagnóstico de fibrosis avanzada o cirrosis, pero son menos capaces en la discriminación de los estadios intermedios de fibrosis.

Biomarcadores y técnicas de imagen establecidas y otros algoritmos novedosos

Algunos investigadores consideran que estamos aún en una etapa de desarrollo de los marcadores no invasivos. Los nuevos marcadores experimentales y técnicas de imagen podrían aportar un cambio importante en el diagnóstico de las enfermedades hepáticas en un futuro cercano. La evidencia preliminar sugiere que podrían ser tan buenos como la biopsia hepática.

Algunos autores han propuesto la medida del contenido de colágeno en la biopsia y que ello podría ser de utilidad para cuantificar la fibrosis. Pero dicha metodología, que ha sido útil para el estudio de órganos como el riñón, no se ha mostrado tan provechosa en el estudio histológico hepático, pues en el caso del hígado si la información se centra sólo en la fibrosis, se pierde información valiosa, sobre el grado de necrosis de los hepatocitos, el tipo de infiltrado inflamatorio (tipificación de las células inflamatorias), la disfunción vascular, la reacción a nivel de vías biliares, etc.

Actualmente, en todos los centros se utilizan como pruebas básicas: la ecografía abdominal y la elastografía (FibroScan) añadiendo algunos biomarcadores de rutina que se consiguen con la analítica y datos clínicos.

Los marcadores séricos que permiten identificar si existe fibrosis, no se pueden utilizar de una manera individual y se presentan en fórmulas y algoritmos que ya han sido validados. Los más conocidos son:

  • La relación AST/ALT: En la mayoría de los casos de hepatitis viral crónica, la relación AST / ALT es inferior a 1,0. Sin embargo, en algunos estudios no hubo una correlación estadísticamente significativa entre la relación AST / ALT y la presencia de cirrosis, además depende también de la etiología. En un estudio que analizó los resultados de 100 pacientes con hepatitis crónica de tipo B, la relación AST / ALT de promedio fue 0,59 en aquellos sin cirrosis y de 1,02 en aquellos con cirrosis. Además, la relación AST / ALT a menudo aumentó a más de 1,0 si existía cirrosis. Por lo tanto, el hallazgo de una relación AST / ALT mayor a 1,0 en un paciente con enfermedad hepática no alcohólica debe sugerir la presencia de cirrosis. Igualmente, el uso de la relación AST / ALT como un medio para diferenciar la hepatopatía alcohólica y la no alcohólica debe tomarse con cautela, ya que esta relación que de manera aislada, permite sospechar “daño por alcohol”, puede ser menos útil en presencia de cirrosis.

 

  • APRI (AST-Platelet Ratio Index): Se calcula de la siguiente manera: APRI = [nivel AST / valor superior de la normalidad de la AST / recuento de plaquetas (109/L)] × 100. Es una de las fórmulas con biomarcadores, más utilizada y simple, ya que permite diagnosticar fibrosis significativa y cirrosis con una precisión aceptable. Ha sido ampliamente evaluada en las hepatitis por VHC. Un metanálisis que incluyó 40 estudios y un total de 8.739 pacientes con VHC mostró que APRI tenía un área bajo la curva (AUROC) de 0,77. Según directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la evaluación del estadio de fibrosis hepática y cirrosis en los pacientes con hepatitis C, se sugirió que “en entornos de recursos limitados”, pero está plenamente aceptado que se usen los índices APRI o FIB-4 para evaluar la fibrosis hepática en lugar de otras pruebas no invasivas que requieren más recursos, como son la elastografía o el FibroTest.

 

  • FIB-4: Consiste en una combinación de cuatro variables simples: AST, ALT, edad y recuento de plaquetas. Se calcula con la siguiente fórmula: Índice FIB-4 = [edad (en años) × AST (en UI/L)] / [recuento de plaquetas (109/L) × ALT (UI/L)] 1/2. Inicialmente se evaluó en pacientes coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) / VHC. El FIB-4 demostró su utilidad de forma similar al FibroTest en el diagnóstico de fibrosis avanzada y/o cirrosis en pacientes con VHC, y también en un estudio con pacientes con VHB y VHC. Asimismo, fue comparable a APRI, con una AUROC del 0,8. APRI y FIB-4 se pueden calcular por Internet con los datos individuales de la persona.

 

  • FibroTest: Esta prueba se denomina FibroSure en Estados Unidos y ha sido patentada por Biopredictive, París, Francia. Es probablemente una de las fórmulas más validadas. Consiste en una combinación patentada de cinco marcadores bioquímicos séricos [(alfa2-macroglobulina, apolipoproteína A1, haptoglobina, gamma-glutamiltranspeptidasa, (GGT) y bilirrubina)] que se hallan alterados por la fibrosis hepática. Su puntuación se correlaciona con el grado de daño hepático. Un metanálisis de ocho estudios, que incluyó a 1.842 pacientes, mostró una media de AUROC de 0,84 para el diagnóstico de fibrosis avanzada, lo que confirma los estudios previos que indicaban la validez de la prueba para el diagnóstico de fibrosis avanzada y/o cirrosis, pero no es aplicable en la fibrosis leve o intermedia. La puntuación puede alterarse si existe inflamación aguda, que provoca un aumento los niveles séricos de α2-macroglobulina y de haptoglobina. No es una prueba que se utilice en nuestro medio, ni es de práctica habitual, pues es de pago y los biomarcadores no son de rutina.

 

  • Índice de Forns: Este índice combina cuatro variables simples: recuento de plaquetas, niveles de colesterol, edad y gamma-glutamiltransferasa (GGT). En una revisión reciente de 22 estudios, la media de AUROC obtenida para la fibrosis significativa, para el índice de Forns fue de 0,76 para la fibrosis significativa y de 0,87 para la cirrosis, y es similar a la obtenida con APRI.

 

La combinación de varias de las fórmulas mencionadas anteriormente ha reducido la necesidad de biopsia para el diagnóstico de rutina en las hepatitis virales. En el futuro el mayor interés se orientará en descubrir los factores biológicos que serían indicativos de reversibilidad o no. Para ello se postulan: elastina, colágeno, inmunofenotipos de la respuesta genética, etc. Los marcadores no invasivos para la estadificación de la fibrosis hepática están reemplazando la histología hepática como el estándar de oro, en las hepatitis B y C. No obstante, este es un campo en evolución para numerosas causas de enfermedad hepática, para el estudio de nuevos tratamientos y en el desarrollo de medicamentos antifibróticos eficaces.

Evaluación de la fibrosis hepática mediante métodos de imagen

Técnicas habituales: Ecografía abdominal y FibroScan. TAC abdominal y Resonancia Magnética en casos de fibrosis avanzada / cirrosis. 

1) Ecografía abdominal: Es una técnica diagnóstica ampliamente disponible, de bajo coste, no tiene radiación ionizante, lo que permite exámenes repetidos. Por estas razones, a menudo es el método inicial para la evaluación de pacientes con sospecha de enfermedad hepática difusa y para el diagnóstico no invasivo de fibrosis hepática. Los hallazgos que sugieren por ecografía, en pacientes con enfermedad hepática crónica, una progresión de la fibrosis serían: una ecogenicidad parenquimatosa alterada con ecotextura gruesa (es un patrón típico) y nodularidad superficial, la cual refleja la presencia de nódulos regenerativos y tabiques fibrosos. A medida que progresa la fibrosis, se observa una hipertrofia característica del segmento caudado y de la zona lateral del hígado (el lóbulo izquierdo) con pérdida de volumen del lóbulo hepático derecho, mientras que en la fase más avanzada (cirrosis) la atrofia hepática es más completa. Estos hallazgos podrían carecer de una alta sensibilidad y especificidad, puesto que la morfología hepática puede ser normal en la etapa inicial de la cirrosis. En un estudio comparativo prospectivo de 85 pacientes con afecciones hepáticas evaluadas histológicamente, la fibrosis se detectó de forma fiable en la ecografía, con una sensibilidad del 57% y una especificidad del 88%.

En otros estudios se investigaron los tres parámetros más típicos de cirrosis: la nodularidad de la superficie hepática, la hipertrofia del lóbulo caudado y el patrón específico del flujo sanguíneo venoso hepático, y se compararon con los hallazgos histológicos de la biopsia hepática. La nodularidad de la superficie hepática demostró ser el signo más directo de fibrosis avanzada, con una sensibilidad y especificidad del 54% y del 95%, respectivamente. Al añadir los otros signos, como la hipertrofia del lóbulo caudado, se aumentó la sensibilidad pero disminuyó la especificidad. Al incorporar el Doppler al estudio por ecografía, se puede detectar el desarrollo de alteraciones en el flujo sanguíneo venoso hepático, como por ejemplo si hay una trombosis de la vena porta. 

2) FibroScan o Elastografía: Es un método que inicialmente se desarrolló en Francia, y en las dos últimas décadas se ha extendido globalmente. Los primeros datos clínicos utilizando esta técnica se publicaron en 2003 (FibroScan; Echosens, París, Francia). Fue el primer método elastográfico que permite medir la elasticidad del hígado a partir de la velocidad de las ondas elásticas generadas por una onda mecánica en el parénquima hepático. Se coloca un transductor ultrasónico sobre el lóbulo derecho del hígado a nivel de un espacio intercostal, el cual produce una vibración mecánica que genera ondas elásticas que se propagan a través del tejido. La propagación es seguida por adquisiciones de eco y de pulso-eco, y la velocidad de las ondas producidas se mide y se expresa en kilo-pascales (kPa). La velocidad de las ondas se correlaciona directamente con la elasticidad del tejido. Cuanto más rígido es el tejido, más rápido se propaga la onda de corte. El examen se realiza en un paciente en ayunas, levemente recostado en decúbito dorsal con el brazo derecho en abducción máxima, y la medición se toma en el espacio intercostal derecho. Es una prueba rápida, fácil de realizar y bien tolerada por los pacientes con resultados disponibles inmediatamente. La técnica es independiente del operador. La rigidez hepática se calcula como la media de 10 mediciones válidas, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Varios estudios han demostrado la reproducibilidad del método. El FibroScan fue validado por primera vez para la evaluación de la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis C crónica y gradualmente se ha ido evaluando para otras causas de enfermedades hepáticas difusas crónicas.

No obstante, en los diversos estudios se ha observado que no existe un corte específico para discriminar la fibrosis hepática y que varía dependiendo de la etiología de la enfermedad hepática. Muchos estudios han demostrado que es una técnica altamente sensible y puede diferenciar entre ausencia de fibrosis o fibrosis leve de fibrosis avanzada / cirrosis, pero no es una prueba suficientemente precisa para diferenciar entre los estadios de fibrosis leve, especialmente entre F0-1 y F2. Utilizando un valor de corte de 6,6 kPa, Sporea et al. alcanzaron la mejor discriminación entre la ausencia de fibrosis y fibrosis leve (con F <2) y la presencia de fibrosis de moderada a grave (con F ≥2). En el metanálisis de Friedrich-Rust et al., la media de AUROC en pacientes con VHC fue de 0,84 con un valor de corte óptimo de 7,6 kPa para detectar fibrosis significativa (F ≥2), siendo la media de AUROC de 0,94 con un punto de corte óptimo de 13 kPa, para predecir la cirrosis. Tsochatzis et al., publicaron en 2011, un metanálisis, en el cual se incluyeron 40 estudios y analizaron los resultados de pacientes con diversas etiologías de hepatopatía crónica (hepatitis crónica B, C, alcohol y otras causas de cirrosis).

Los datos con respecto a los pacientes con hepatitis C crónica se extrajeron de 14 estudios, y la sensibilidad y especificidad fueron 0,78 y 0,80, respectivamente, para predecir una fibrosis significativa. Los datos con respecto a los pacientes con hepatitis B crónica se extrajeron de cuatro estudios, y la sensibilidad fue de 0,84 y la especificidad fue de 0,78. En este análisis para predecir la cirrosis hepática (estadio F4 en la biopsia), la sensibilidad fue de 0,83 y la especificidad fue de 0,89, y el valor de corte óptimo medio fue de 15,0 ± 4,1 kPa (con una media de 14,5 kPa). La sensibilidad y especificidad para predecir fibrosis significativa fue 0,79. En resumen, esta revisión encontró que la elastografía tiene muy buena sensibilidad y especificidad para la cirrosis, pero debe aplicarse con precaución en la práctica clínica diaria porque no existe una validación de los límites de rigidez para los diversos estadíos de fibrosis.

3) TAC abdominal: El TAC abdominal es una técnica radiológica indicada habitualmente para evaluar la cirrosis y sus complicaciones, en especial si hay sospecha de hepatocarcinoma (HCC). Es una técnica que ofrece un buen diagnóstico, pero es observador dependiente. En el pasado se utilizaron contrastes que podían ser nefrotóxicos.

4) Resonancia magnética: La resonancia magnética (RM) se utiliza habitualmente para evaluar la cirrosis y sus complicaciones, también en el estudio de posible HCC. Sin embargo, la detección de la fibrosis en estadios menos avanzados, es un reto, y con dicho objetivo se han presentado técnicas novedosas de RM.

Métodos de imagen establecidos y novedosos

Modalidades establecidas de RM: La RM convencional evalúa los cambios morfológicos relacionados con la cirrosis. Los cambios macroestructurales comprenden la observación de la nodularidad superficial, el ensanchamiento de las fisuras, la expansión de la fosa de la vesícula biliar, las muescas del lóbulo derecho y el agrandamiento de los segmentos laterales del lóbulo izquierdo y del lóbulo caudado. Los cambios parenquimatosos, más frecuentes son septos y puentes fibróticos, nódulos regenerativos y nódulos sideróticos o nódulos esteatósicos. Otros cambios notables, en algunos de los casos, se relacionan con la hipertensión portal, como esplenomegalia, varices portosistémicas, ascitis y engrosamiento de la pared intestinal. La administración de material de contraste intravenoso (IV) mejora la visibilidad de la fibrosis.

Técnicas innovadoras: La Elastografía con RM es similar a la elastografía transitoria con ultrasonidos (FibroScan). Se basa en el hecho de que la velocidad y la longitud de onda de la onda que se propaga en el tejido hepático aumentan a medida que aumenta la rigidez del medio, por ejemplo, en el hígado fibrótico. Se requieren software y hardware específicos para realizar dicha elastografía con RM. Se coloca sobre el abdomen superior derecho del paciente y genera ondas de presión acústica. Estas ondas, a su vez crean ondas en el hígado. Las imágenes representan la onda mecánica que se propaga y un algoritmo específico genera un mapa de la rigidez cuantitativa.

Es muy interesante que en varios estudios, la elastografía con RM detectó fibrosis avanzada y cirrosis en pacientes con hepatopatía por hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés) y en pacientes con hepatitis B crónica. La evaluación cuantitativa obtenida con la elastografía con RM, se correlacionó significativamente con el estadio de fibrosis. En comparación con otras técnicas de resonancia magnética, la elastografía con RM es más sensible para la evaluación de la fibrosis hepática y la cirrosis en comparación con las características morfológicas detectadas con la RM (resonancia magnética) convencional. También se aprecia un mayor acuerdo entre observadores que es más alto en comparación con la RM convencional u otro tipo de imágenes.

A diferencia de la elastografía con ecografía (FibroScan), la elastografía con RM no se ve afectada por la falta de ventana acústica, por la obesidad o por la presencia de ascitis y no depende del operador. Un metanálisis de 12 estudios, en el que se usó la biopsia hepática como técnica estándar para comparar, reveló que la elastografía con RM es muy precisa para el diagnóstico de fibrosis avanzada y es independiente  de la edad, sexo, posible obesidad, inflamación concomitante y/o causa de la enfermedad del hígado. La rigidez hepática puede verse afectada también si existe sobrecarga hepática de hierro, exceso de grasa, congestión vascular, colestasis y/o hipertensión portal. En estos casos, la capacidad diagnóstica de la elastografía RM puede verse alterada. Las limitaciones de la elastografía con RM son su coste y el hecho de que se tarda mucho para realizarla. Sólo está al alcance de centros de investigación.

ARFI: Impulso de fuerza de radiación acústica (ARFI, en sus siglas en inglés) (Siemens, Erlangen, Alemania y Philips). Las imágenes obtenidas con ARFI se basan en un método de elastografía, similar al FibroScan, se aplica un pulso mecánico en una región de interés en el hígado, lo que produce la propagación de la onda. En comparación con el FibroScan, con este método se obtienen 10 mediciones válidas, y se calcula un valor medio (expresado en m/s). Comparado con FibroScan, ARFI tiene una precisión similar, pero con menos fallos de medición. La elastografía ARFI, a diferencia del FibroScan, se puede utilizar también en pacientes con ascitis. ARFI se utilizó por primera vez y se validó en pacientes con hepatitis C crónica y, posteriormente, en otras enfermedades hepáticas crónicas. Sporea et al., compararon los dos métodos de elastografía (FibroScan vs ARFI) y encontraron en una gran cohorte de pacientes que la medición de la elasticidad hepática mediante ARFI es un método fiable para medir el estadio de la fibrosis en pacientes con VHC.

De manera similar al FibroScan, existe una gran superposición en los resultados de ARFI para la fibrosis F0-F2, y sólo la fibrosis avanzada y/o cirrosis pueden diagnosticarse con gran certeza. La correlación general con el estadio histológico de fibrosis no fue significativamente diferente, comparando el FibroScan con la elastografía ARFI. Sin embargo, FibroScan fue mejor que ARFI para predecir la presencia de cirrosis hepática y/o fibrosis leve (F ≥1). Un metanálisis que incluyó 36 estudios reveló una buena precisión de las imágenes ARFI para la estadificación de F ≥2 y F ≥3 con un AUROC de 0,84, y una excelente precisión diagnóstica con un AUROC de 0,93 para F = 4. En un estudio multicéntrico internacional retrospectivo que incluyó a 914 pacientes con hepatitis C crónica (de 10 centros, en cinco países de Europa y Asia). Todos los pacientes fueron evaluados con FibroScan y ARFI y se encontró una correlación altamente significativa.

Aplicación práctica y conclusiones

En nuestra opinión, los algoritmos asequibles, gratuitos y potentes como son el FIB-4 y APRI, junto a las técnicas de imagen de bajo coste (como se discutió anteriormente), deberían ser el primer paso en la evaluación de la fibrosis hepática y/o cirrosis, con lo que se podría evitar gran parte de las biopsias hepáticas. Algunos de los marcadores séricos experimentales, especialmente los que son específicos del hígado, combinados con nuevas técnicas de imagen podrían crear un escenario casi libre de biopsias en el futuro cercano.

El desarrollo de la cirrosis es un proceso largo. Para controlar la evolución de la fibrosis como se ha mencionado disponemos de métodos invasivos o de métodos no invasivos que a su vez son biológicos (los biomarcadores) o bien físicos, como el FibroScan. Dichos métodos tienen sus ventajas y sus desventajas. En cuanto al FibroScan sus ventajas son que es específico para el hígado y que es rápido y seguro para establecer el diagnóstico de fibrosis avanzada (cirrosis) en cuanto a las desventajas, recordar que es poco aplicable en obesos, que existen falsos positivos y que requiere experiencia.

Las guías clínicas recomiendan en el diagnóstico del estadio de la fibrosis en la hepatitis por VHC realizar un FibroScan. La progresión de la fibrosis es un proceso lento y prolongado en el tiempo, de décadas y cuando se alcanza el estadio F4, se considera cirrosis. No obstante, dentro del diagnóstico de cirrosis se han de tener en cuenta más subclasificaciones, la básica es diferenciar cirrosis compensada y cirrosis descompensada. Una elevada rigidez hepática, mayor de 14 kPa, nos indica cirrosis. Se recomienda saber si dicha cirrosis está o no asociada a una hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS), puesto que el paciente precisaría tratamiento preventivo de posibles complicaciones.

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14/10/2019

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