Fibrosi

Oct 14, 2019

INTRODUCCIÓ

La fibrosi hepàtica és un teixit cicatricial sense cèl·lules. El teixit fibrós s’acumula en el fetge a les malalties hepàtiques cròniques, per la persistència d’un virus, un agent tòxic, una malaltia congènita, etc. En general, la fibrosi va associada al procés inflamatori mantingut i és el propi organisme que genera la fibrosi, la qual no es produeix en les malalties agudes. 

La fibrosi en la seva progressió i avenç pot conduir a una insuficiència hepàtica, doncs va aïllant i afectant als hepatòcits i a altres cèl·lules importants que ja no podran realitzar les seves funcions. Per tant, és molt important comprendre els mecanismes que condueixen a la seva formació i persistència, el diagnòstic precís de la causa i l’estadificació, o sigui en quina fase es troba la fibrosi, i en especial saber si es disposa d’anàlisis o tècniques capaces de diagnosticar la fibrosi en les etapes més precoces per instaurar un eventual tractament i reduir o eliminar les conseqüències de la malaltia.

Actualment s’estan realitzant nombrosos estudis amb l’objectiu de poder disposar de fàrmacs antifibròtics. Estan en curs investigacions col·laboratives per accelerar els assajos clínics i obtenir fàrmacs eficaços en determinats processos, com ha estat poder curar l’hepatitis per VHC.

Un dels camps que es troben en ràpid desenvolupament pel diagnòstic de la fibrosi és l’apartat dels marcadors no invasius, el desenvolupament dels quals és urgent per avançar en l’estudi dels medicaments antifibròtics (actualment en desenvolupament).

Les estratègies de tractament dels problemes hepàtics i els mètodes de detecció depenen de la quantitat i localització del teixit fibrós i la seva progressió, així com si es desenvoluparà una cirrosi o si ja està instaurada. Tradicionalment, per seguir la progressió i l’estadi de la fibrosi s’ha utilitzat un mètode invasiu, que és la biòpsia hepàtica, i que fins fa poc ha estat la prova de referència. Tanmateix, durant l’última dècada, gràcies a l’aparició de noves metodologies no invasives la biòpsia hepàtica es realitza només en casos excepcionals.

El FibroScan, com a mètode no invasiu, s’ha validat i s’aplica en l’hepatitis C crònica, però cada cop més s’investiga la seva utilitat en altres malalties hepàtiques cròniques. La majoria dels nous mètodes no invasius es basen en enfocs “biològics” emprant els biomarcadors obtinguts dels resultats analítics o bé mitjançant mètodes “físics” que usen aparells cada cop més sofisticats.

En aquesta revisió, es presenten els aspectes que creiem són importants i actualitzats sobre els coneixements en la matèria:

  • Definició de la fibrosi hepàtica.
  • Mètodes per a l’estudi de la fibrosi hepàtica: invasius i no invasius. El paper actual de la biòpsia hepàtica.
  • Pronòstic de la malaltia hepàtica en relació amb la progressió de la fibrosi. Per què és important conèixer l’estadi de la fibrosi? Evolució progressiva des de fibrosi a cirrosi.
  • Com investigar la regressió o millora de la fibrosi/cirrosi amb mètodes no invasius.

Definició de la fibrosi hepàtica

Els coneixements sobre el desenvolupament i progressió de la fibrosi hepàtica han crescut exponencialment en l’última dècada gràcies a les investigacions relacionades amb l’hepatitis per VHC.

L’etiologia de la malaltia hepàtica influeix en el tipus de fibrosi, en la rapidesa amb la qual progressa i en com es diposita aquesta en el teixit hepàtic.

Els mecanismes responsables del desenvolupament de la fibrosi s’associen a:

  • Necrosi dels hepatòcits, per exemple, en determinats casos d’hepatotoxicitat per fàrmacs, en l’hepatitis B i en l’hepatitis autoimmune.
  • La inflamació crònica és un estímul per a la creació de la fibrosi, la qual s’ha observat en l’hepatitis C i en l’hepatitis autoimmune.
  • Tant en el dany hepàtic per alcohol o en l’hepatopatia per cúmul de greix sense alcohol, la fibrosi es produeix pel mateix mecanisme l’activació d’un tipus de cèl·lules especials anomenades cèl·lules estrellades.
  • Si existeix una malaltia afectant als conductes biliars o al flux de bilis (obstrucció al pas de bilis), la fibrosi progressiva acompanya a les lesions dels conductes biliars, els quals veuen com s’estreny el seu llum.
  • En ocasions s’han de considerar mecanismes mixtes i/o associació de causes.

Alguns autors proposen que el principal mecanisme que condueix a la fibrosi és la inflamació crònica que va provocant la mort dels hepatòcits i secundàriament una cicatrització secundària.

Abans de seguir, un tema semàntic relatiu a la definició de fibrosi, el diagnòstic de fibrosi s’expressa com estadis de fibrosi i la inflamació es defineix segons graus, així es parla del grau d’inflamació. Aquesta classificació pot semblar una mica artificial, però és simple, s’ha obtingut de l’anàlisi histològica de centenars de biòpsies hepàtiques i ha ajudat a establir el pronòstic de determinada malaltia (va ser de gran utilitat en les hepatitis causades pel VHC), al poder comparar entre diferents biòpsies, en diferents laboratoris que van estratificar segons la gravetat, van avaluar els resultats terapèutics obtinguts i han establert diversos pronòstics, sent el més destacable l’estadi de fibrosi.

On i com es va dipositant la fibrosi

El com i on es diposita la fibrosi condiciona la morfologia del teixit hepàtic observat en la biòpsia hepàtica. Això pot donar pistes sobre la causa de la malaltia i actuar establint el pla terapèutic. La disposició de la fibrosi és diferent, per exemple, si està en relació amb una insuficiència cardíaca (fetge congestiu), o amb una hepatitis d’origen víric, o si es tracta d’una lesió per dany alcohòlic.

L’etiologia condiciona tant la forma com la localització de la fibrosi hepàtica, doncs es produeix per diferents mecanismes:

Etiologia de la malaltia hepàtica Mecanismes que posen en marxa la fibrosi
Hepatopatia per cúmul de greix sense alcohol Activació de cèl·lules estrellades
Dany hepàtic per alcohol Activació de cèl·lules estrellades + Inflamació específica per alcohol
Hepatitis per VHC Inflamació
Hepatitis per VHB Inflamació + Necrosi cel·lular
Autoimmunitat Inflamació específica + Necrosi
Malaltia d’origen biliar Proliferació ductular + Possible inflamació
Malalties genètiques Inflamació + Necrosi
Malaltia de Budd-Chiari Congestió vascular
Insuficiència cardíaca congestiva Congestió vascular

Com es regula i modula el patró de la fibrosi segons la malaltia de base?

El patró de la fibrogènesi està en relació amb l’etiologia i segons la causa hi ha mecanismes més prevalents.

S’han descrit tres grans tipus de progressió:

  • Progressió contínua és el que té lloc en l’Hepatopatia per cúmul de greix sense alcohol i en la colangitis esclerosant primària.
  • Progressió discontínua amb reaguditzacions s’observa en les Hepatitis per VHB i en l’Hepatitis autoimmune (presenten brots).
  • Malaltia hepàtica curada (la seva causa desapareix), per exemple, en l’hepatitis per VHC després de la RVS. En aquesta situació, la fibrosi pot no desaparèixer totalment; més endavant es comenta sobre la possible regressió de la fibrosi.
  • La morfologia hepàtica que s’observa després de la curació dependrà del tipus de regeneració hepàtica, la qual està subordinada a l’etiologia. Actualment es sap que la causa de la malaltia hepàtica crònica és el major determinant de forma de la fibrosi i de l’aspecte de la cirrosi.
  • Per exemple, en el cas del dany per alcohol, si l’agressió continua, no es produeix regeneració cel·lular i es parla de l’aparició d’una cirrosi atròfica, ja que les cèl·lules funcionals van desapareixent.
  • Si la progressió de la malaltia és en brots o hi ha una regeneració després d’assolir la curació, també condicionaran la morfologia de la fibrosi o fins i tot de la cirrosi (si ja s’ha aconseguit la fase de fibrosi estadi 4).
  • Les variacions de la fibrosi en la malaltia que cursa en brots inflamatoris està supeditada a una regeneració intermitent i s’arriba a desenvolupar una cirrosi macronodular, donat que la fibrosi no arriba a desaparèixer.
  • Això també pot veure’s en la malaltia curada, quan la inflamació desapareix i ja no es formarà més fibrosi, però al continuar amb la regeneració, el fetge que ja tingui cirrosi pot tenir un aspecte macronodular.

*Procés inflamatori portal amb ruptura de la membrana limitant de l’espai. Fibrosi incipient. Infiltració grassa en parènquima hepàtic.

S’ha de tenir en compte que en la regeneració hepàtica, la que correspon a la fibrosi, s’associa a la dels hepatòcits que tindran el paper fonamental en la reparació i reconstrucció del fetge.

L’estadi de la fibrosi que es detecta en un moment donat és el resultat d’un procés dinàmic: d’una banda, la fibrogènesi i, d’altra banda, fibrolisi (destrucció).

Per exemple, en la colangitis esclerosant primària, els mecanismes de fibrogènesi es caracteritzen per una inflamació a nivell dels conductes biliars que s’envolten de teixit fibrós a mode d’anell concèntric. És l’anomenat patró en “pell de ceba”.

Existeix un sol tipus de fibrosi o hi ha més tipus?

El més important, com s’ha mencionat, és conèixer o sospitar la causa de la fibrosi que estem estudiant, ja que això condicionarà la forma, la localització i la progressió. 

S’ha de saber si la lesió és persistent, doncs el problema crònic arribarà a afectar al parènquima (que són els hepatòcits o cèl·lules funcionals) i tindrà un pitjor pronòstic.

Un punt important és que en un moment donat no hi ha una associació directa entre el grau inflamatori i l’estadi de la fibrosi, donat que aquestes característiques poden variar en l’evolució temporal i dependran de si el dany és continu o bé succeeix en brots i reactivacions.

*Tinció especial (tricròmic de Masson) que permet apreciar l’existència de fibrosi establerta en una hepatitis C crònica.

El més important, com s’ha mencionat, és conèixer o sospitar la causa de la fibrosi que estem estudiant, ja que això condicionarà la forma, la localització i la progressió. 

S’ha de saber si la lesió és persistent, doncs el problema crònic arribarà a afectar al parènquima (que són els hepatòcits o cèl·lules funcionals) i tindrà un pitjor pronòstic.

Un punt important és que en un moment donat no hi ha una associació directa entre el grau inflamatori i l’estadi de la fibrosi, donat que aquestes característiques poden variar en l’evolució temporal i dependran de si el dany és continu o bé succeeix en brots i reactivacions.

Causes més freqüents que produeixen fibrosi hepàtica

Altres circumstàncies que es sap que influeixen en la fibrogènesi són:

  • Edat: El procés de fibrogènesi s’accelera amb l’edat.
  • Sexe: La producció de fibrosi és menor en les dones en la pre-menopausa.
  • Factors genètics.
  • Etiologia i tipus de lesió tissular.

Mètodes invasius i no invasius per estudiar la fibrosi. El paper actual de la biòpsia hepàtica

L’avaluació i el seguiment de la fibrosi hepàtica i la cirrosi s’han realitzat tradicionalment mitjançant biòpsia hepàtica. Tanmateix, durant els últims 20 anys, s’ha fet evident que aquest “estàndard d’or” és imperfecte. Aquesta és una tècnica que fins i tot entre els especialistes només és “el millor” d’entre els mètodes disponibles i actualment estan sorgint noves metodologies.

La biòpsia de fetge es realitzava per diagnosticar la causa de les alteracions observades a la clínica o a l’analítica i que suggerien afectació hepàtica en una persona. En els últims anys, la pràctica d’una biòpsia hepàtica s’ha reduït considerablement gràcies al desenvolupament de tècniques d’imatge com l’ecografia, la ressonància magnètica i el TAC (tomografia computeritzada). També per la implantació del FibroScan, tècnica que s’empra ja de forma rutinària i que permet conèixer la pèrdua de l’elasticitat hepàtica o el que és el mateix, la duresa relativa del fetge, la qual augmenta a mesura que progressa la fibrosi. Els experts estan d’acord en què es precisen mètodes innovadors, ja que a més seria materialment impossible fer biòpsies hepàtiques a tants milers de persones que tenen o bé en les quals es sospita una hepatopatia.

Els intents de descobrir eines de diagnòstic no invasiu han conduït a fórmules diverses, combinant resultats de les analítiques de sang i de les tècniques d’imatge. Els mètodes no invasius són millor tolerats, més segurs, més acceptables pel pacient, i es poden repetir en principi, tants cops com es necessiti. En conseqüència, el seu ús està creixent, i en alguns països les biòpsies hepàtiques es reserven en exclusiva als casos en què establir un diagnòstic comportarà un gran benefici pel pacient, com un tractament específic de rebuig després d’un trasplantament, o la persona té una hepatitis autoimmune, o si es plantegen dubtes diagnòstics, etc., però en l’avaluació de rutina de les hepatitis B i C, ja no és habitual la seva realització. Tot i que s’ha de tenir en compte que la precisió i el valor diagnòstic de la majoria dels mètodes no invasius no és total i els mètodes no invasius per detectar la fibrosi, són precisos en el diagnòstic de fibrosi avançada o cirrosi, però són menys capaços en la discriminació dels estadis intermedis de fibrosi.

Biomarcadors i tècniques d’imatge establertes i altres algoritmes nous

Alguns investigadors consideren que estem encara en una etapa de desenvolupament dels marcadors no invasius. Els nous marcadors experimentals i tècniques d’imatge podrien aportar un canvi important en el diagnòstic de les malalties hepàtiques en un futur proper. L’evidència preliminar suggereix que podrien ser tan bons com la biòpsia hepàtica.

Alguns autors han proposat la mesura del contingut de col·lagen en la biòpsia i que això podria ser d’utilitat per quantificar la fibrosi. Però aquesta metodologia, que ha estat útil per a l’estudi d’òrgans com el ronyó, no s’ha mostrat tan profitosa en l’estudi histològic hepàtic, doncs en el cas del fetge si la informació es centra només en la fibrosi, es perdi informació valuosa, sobre el grau de necrosi dels hepatòcits, el tipus d’infiltrat inflamatori (tipificació de les cèl·lules inflamatòries), la disfunció vascular, la reacció a nivell de vies biliars, etc.

Actualment, en tots els centres s’empren com proves bàsiques: l’ecografia abdominal i l’elastografia (FibroScan) afegint alguns biomarcadors de rutina que s’aconsegueixen amb l’analítica i dades clíniques.

Els marcadors sèrics que permeten identificar si existeix fibrosi, no es poden utilitzar d’una manera individual i es presenten en fórmules i algoritmes que ja han estat validats. Els més coneguts són:

  • La relació AST/ALT: En la majoria dels casos d’hepatitis viral crònica, la relació AST / ALT és inferior a 1,0. Tanmateix, en alguns estudis no va haver-hi una correlació estadísticament significativa entre la relació AST / ALT i la presència de cirrosi, a més depèn també de l’etiologia. En un estudi que va analitzar els resultats de 100 pacients amb hepatitis crònica de tipus B, la relació AST / ALT de mitjana va ser 0,59 en aquells sense cirrosi i de 1,02 en aquells amb cirrosi. A més, la relació AST / ALT sovint va augmentar a més d’1,0 existia cirrosi. Per tant, el descobriment d’una relació AST / ALT major a 1,0 en un pacient amb malaltia hepàtica no alcohòlica ha de suggerir la presència de cirrosi. Igualment, l’ús de la relació AST / ALT com un mitjà per diferenciar l’hepatopatia alcohòlica i la no alcohòlica ha de prendre’s amb cautela, ja que aquesta relació que de manera aïllada, permet sospitar “dany per alcohol”, pot ser menys útil en presència de cirrosi.

 

  • APRI (AST-Platelet Ratio Index): Es calcula de la següent manera: APRI = [nivell AST / valor superior de la normalitat de l’AST / recompte de plaquetes (109/L)] × 100. És una de les fórmules amb biomarcadors, més emprada i simple, ja que permet diagnosticar fibrosi significativament i cirrosi amb una precisió acceptable. Ha estat àmpliament avaluada en les hepatitis per VHC. Una metanàlisi que va incloure 40 estudis i un total de 8.739 pacients amb VHC va mostrar que APRI tenia un àrea sota la corba (AUROC) de 0,77. Segons directrius de l’Organització Mundial de la Salut (OMS) per a l’avaluació de l’estadi de fibrosi hepàtica i cirrosi en els pacients amb hepatitis C, es va suggerir que “en entorns de recursos limitats”, però està plenament acceptat que s’usin els índexs APRI o FIB-4 per avaluar la fibrosi hepàtica en lloc d’altres proves no invasives que requereixen més recursos, com són l’elastografia o el FibroTest.

 

  • FIB-4: Consisteix en una combinació de quatre variables simples: AST, ALT, edat i recompte de plaquetes. Es calcula amb la següent fórmula: Índex FIB-4 = [edat (en anys) × AST (en UI/L)] / [recompte de plaquetes (109/L) × ALT (UI/L)] 1/2. Inicialment es va avaluar en pacients coinfectats pel virus de la immunodeficiència humana (VIH) / VHC. El FIB-4 va demostrar la seva utilitat de forma similar al FibroTest en el diagnòstic de fibrosi avançada i/o cirrosi en pacients amb VHC, i també en un estudi amb pacients amb VHB i VHC. Així mateix, va ser comparable a APRI, amb una AUROC del 0,8. APRI i FIB-4 es poden calcular per Internet amb les dades individuals de la persona.

 

  • FibroTest: Aquesta prova es denomina FibroSure als Estats Units i ha estat patentada per Biopredictive, Paris, França. És probablement una de les fórmules més validades. Consisteix en una combinació patentada de cinc marcadors bioquímics sèrics [(alfa2-macroglobulina, apolipoproteïna A1, haptoglobina, gamma-glutamiltranspeptidasa, (GGT) i bilirubina)] que es troben alterats per la fibrosi hepàtica. La seva puntuació es correlaciona amb el grau de dany hepàtic. Una metanàlisi de vuit estudis, que va incloure 1.842 pacients, va mostra una mitjana d’AUROC de 0,84 pel diagnòstic de fibrosi avançada, el que confirma els estudis previs que indicaven la validesa de la prova pel diagnòstic de fibrosi avançada i/o cirrosi, però no és aplicable en la fibrosi lleu o intermèdia. La puntuació pot alterar-se si existeix inflamació aguda, que provoca un augment els nivells sèrics d’α2-macroglobulina i d’haptoglobina. No és una prova que s’empri en el nostre medi, ni és de pràctica habitual, doncs és de pagament i els biomarcadors no són de rutina.

 

  • Índex de Forns: Aquest índex combina quatre variables simples: recompte de plaquetes, nivells de colesterol, edat i gamma-glutamiltransferasa (GGT). En una revisió recent de 22 estudis, la mitjana d’AUROC obtinguda per a la fibrosi significativa, per a l’índex de Forns va ser de 0,76 per a la fibrosi significativa i de 0,87 per a la cirrosi, i és similar a l’obtinguda amb APRI.

 

La combinació de diverses de les fórmules mencionades anteriorment ha reduït la necessitat de biòpsia pel diagnòstic de rutina en les hepatitis virals. En el futur el major interès s’orientarà en descobrir els factors biològics que serien indicatius de reversibilitat o no. Per això es postulen: elastina, col·lagen, immunofenotips de la resposta genètica, etc. Els marcadors no invasius per a l’estadificació de la fibrosi hepàtica estan reemplaçant la histologia hepàtica com l’estàndard d’or, en les hepatitis B i C. No obstant, aquest és un camp en evolució per nombroses causes de malaltia hepàtica, per a l’estudi de nous tractaments i en el desenvolupament de medicaments antifibròtics eficaços.

Avaluació de la fibrosi hepàtica mitjançant mètodes d’imatge

Tècniques habituals: Ecografia abdominal i FibroScan. TAC abdominal i Ressonància Magnètica en casos de fibrosi avançada / cirrosi.

1) Ecografia abdominal: És una tècnica diagnòstica àmpliament disponible, de baix cost, no té radiació ionitzant, el que permet exàmens repetits. Per aquestes raons, sovint és el mètode inicial per a l’avaluació de pacients amb sospita de malaltia hepàtica difusa i pel diagnòstic no invasiu de fibrosi hepàtica. Els descobriments que suggereixen per ecografia, en pacients amb malaltia hepàtica crònica, una progressió de la fibrosi serien: una ecogenicitat parenquimatosa alterada amb ecotextura gruixuda (es un patró típic) i nodularitat superficial, la qual reflecteix la presència de nòduls regeneratius i envans fibrosos. A mesura que progressa la fibrosi, s’observa una hipertròfia característica del segment caudat i de la zona lateral del fetge (el lòbul esquerre) amb pèrdua de volum del lòbul hepàtic dret, mentre que en la fase més avançada (cirrosi) l’atròfia hepàtica és més completa. Aquests descobriments podrien no tenir una alta sensibilitat i especificitat, donat que la morfologia hepàtica pot ser normal en l’etapa inicial de la cirrosi. En un estudi comparatiu prospectiu de 85 pacients amb afeccions hepàtiques avaluades histològicament, la fibrosi es va detectar de forma fiable en l’ecografia, amb una sensibilitat del 57% i una especificitat del 88%.

En altres estudis es van investigar els tres paràmetres més típics de cirrosi: la nodularitat de la superfície hepàtica, la hipertròfia del lòbul caudat i el patró específic del flux sanguini venós hepàtic, i es van comparar amb els descobriments histològics de la biòpsia hepàtica. La nodularitat de la superfície hepàtica va demostrar ser el signe més directe de fibrosi avançada, amb una sensibilitat i especificitat del 54% i del 95%, respectivament. A l’afegir els altres signes, com la hipertròfia del lòbul caudat, es va augmentar la sensibilitat però va disminuir l’especificitat. A l’incorporar el Doppler a l’estudi per ecografia, es pot detectar el desenvolupament d’alteracions en el flux sanguini venós hepàtic, com per exemple si hi ha una trombosi de la vena porta.

2) FibroScan o Elastografía: És un mètode que inicialment es va desenvolupar a França, i en les dues últimes dècades s’ha estès globalment. Les primeres dades clíniques emprant aquesta tècnica es van publicar el 2003 (FibroScan; Echosens, París, Francia). Va ser el primer mètode elastogràfic que permet mesurar l’elasticitat del fetge a partir de la velocitat de les ones elàstiques generades per una ona mecànica en el parènquima hepàtic. Es col·loca un transductor ultrasònic sobre el lòbul dret del fetge a nivell d’un espai intercostal, el qual produeix una vibració mecànica que genera ones elàstiques que es propaguen a través del teixit. La propagació és seguida per adquisicions d’eco i de pulso-eco, i la velocitat de les ones produïdes es mesura i s’expressa en quilo-pascals (kPa). La velocitat de les ones es correlaciona directament amb l’elasticitat del teixit. Com més rígid és el teixit, més ràpid es propaga l’ona de tall. L’examen es realitza en un pacient en dejú, lleument ajagut en decúbit dorsal amb el braç dret en abducció màxima, i el mesurament es pren en l’espai intercostal dret. És una prova ràpida, fàcil de realitzar i ben tolerada pels pacients amb resultats disponibles immediatament. La tècnica és independent de l’operador. La rigidesa hepàtica es calcula com la mitjana de 10 mesuraments vàlids, d’acord amb les instruccions del fabricant. Diversos estudis han demostrat la reproductibilitat del mètode. El FibroScan va ser validat per primer cop per a l’avaluació de la fibrosi hepàtica en pacients amb hepatitis C crònica i gradualment s’ha anat avaluant per altres causes de malalties hepàtiques difuses cròniques.

Tanmateix, en els diversos estudis s’ha observat que no existeix un tall específic per discriminar la fibrosi hepàtica i que varia depenent de l’etiologia de la malaltia hepàtica. Molts estudis han demostrat que és una tècnica altament sensible i pot diferenciar entre absència de fibrosi o fibrosi lleu de fibrosi avançada / cirrosi, però no és una prova suficientment precisa per diferenciar entre els estadis de fibrosi lleu, especialment entre F0-1 i F2. Emprant un valor de tall de 6,6 kPa, Sporea et al. van assolir la millor discriminació entre l’absència de fibrosi i fibrosi lleu (amb F <2) i la presència de fibrosi de moderada a greu (con F ≥2). En la metanàlisi de Friedrich-Rust et al, la mitjana d’AUROC en pacients amb VHC va ser de 0,84 amb un valor de tall òptim de 7,6 kPa per detectar fibrosi significativa (F ≥2), sent la mitjana d’AUROC de 0,94 amb un punt de tall òptim de 13 kPa, per predir la cirrosi. Tsochatzis et al., van publicar el 2011, una metanàlisi, en la qual es van incloure 40 estudis i van analitzar els resultats de pacients amb diverses etiologies d’hepatopatia crònica (hepatitis B, C, alcohol i altres causes de cirrosi).

Les dades amb respecte als pacients amb hepatitis C crònica es van extreure de 14 estudis, i la sensibilitat i especificitat van ser 0,78 i 0,80, respectivament, per predir una fibrosi significativa. Les dades en relació als pacients amb hepatitis B crònica es van extreure de quatre estudis, i la sensibilitat va ser de 0,84 i l’especificitat va ser de 0,78. En aquesta anàlisi per predir la cirrosi hepàtica (estadi F4 en la biòpsia), la sensibilitat va ser de 0,83 i l’especificitat va ser de 0,89, i el valor de tall òptim mig va ser de 15,0 ± 4,1 kPa (amb una mitjana de 14,5 kPa). La sensibilitat i especificitat per predir fibrosi significativa va ser 0,79. En resum, aquesta revisió va trobar que l’elastografia té molt bona sensibilitat i especificitat per a la cirrosi, però ha d’aplicar-se amb precaució en la pràctica clínica diària perquè no existeix una validació dels límits de rigidesa pels diversos estadis de fibrosi.

3) TAC abdominal: El TAC abdominal és una tècnica radiològica indicada habitualment per avaluar la cirrosi i les seves complicacions, en especial si hi ha sospita d’hepatocarcinoma (HCC). És una tècnica que ofereix un bon diagnòstic, però és observador dependent. En el passat es van utilitzar contrastos que podien ser nefrotòxics.

4) Ressonància magnètica: La ressonància magnètica (RM) s’empra habitualment per avaluar la cirrosi i les seves complicacions, també en l’estudi de possible HCC. Tanmateix, la detecció de la fibrosi en estadis menús avançats, és un repte, i amb aquest objectiu s’han presentat tècniques noves de RM. 

Mètodes d’imatge establerts i nous

Modalitats establertes de RM: La RM convencional avalua els canvis morfològics relacionats amb la cirrosi. Els canvis macroestructurals comprenen l’observació de la nodularitat superficial, l’eixamplament de les fissures, l’expansió de la fosa de la vesícula biliar, les osques del lòbul dret i l’engrandiment dels segments laterals del lòbul esquerre i del lòbul caudat. Els canvis parenquimatosos, més freqüents són septes i ponts fibròtics, nòduls regeneratius i nòduls sideròtics o nòduls esteatòsics. Altres canvis notables, en alguns dels casos, es relacionen amb la hipertensió portal, com esplenomegàlia, varius porto-sistèmiques, ascites i engruiximent de la paret intestinal. L’administració de material de contrast intravenós (IV) millora la visibilitat de la fibrosi.

Tècniques innovadores: L’Elastografia amb RM és similar a l’elastografia transitòria amb ultrasons (FibroScan). Es basa en el fet que la velocitat i la longitud d’ona de l’ona que es propaga en el teixit hepàtic augmenten a mesura que augmenta la rigidesa del medi, per exemple, en el fetge fibròtic. Es requereixen software i hardware específics per realitzar aquesta elastografia amb RM. Es col·loca sobre l’abdomen superior dret del pacient i genera ones de pressió acústica. Aquestes ones, alhora creen ones en el fetge. Les imatges representen l’ona mecànica que es propaga i un algoritme específic genera un mapa de la rigidesa quantitativa.

És molt interessant que en diversos estudis, l’elastografia amb RM va detectar fibrosi avançada i cirrosi en pacients amb hepatopatia per fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) i en pacients amb hepatitis B crònica. L’avaluació quantitativa obtinguda amb l’elastografia amb RM, es va correlacionar significativament amb l’estadi de fibrosi. En comparació amb altres tècniques de ressonància magnètica, l’elastografia amb RM és més sensible per a l’avaluació de la fibrosi hepàtica i la cirrosi, en comparació amb les característiques morfològiques detectades amb la RM (ressonància magnètica) convencional. També s’aprecia un major acord entre observadors que és més alt en comparació amb la RM convencional o un altre tipus d’imatges.

A diferència de l’elastografia amb ecografia (FibroScan), l’elastografia amb RM no es veu afectada per la manca de finestra acústica, per l’obesitat o per la presència d’ascites i no depèn de l’operador. Una metanàlisi de 12 estudis, en el qual es va usar la biòpsia hepàtica com a tècnica estàndard per comprar, va revelar que l’elastografia amb RM és molt precisa pel diagnòstic de fibrosi avançada i és independent de l’edat, sexe, possible obesitat, inflamació concomitant i/o causa de la malaltia del fetge. La rigidesa hepàtica pot veure’s afectada també si existeix sobrecàrrega hepàtica de ferro, excés de greix, congestió vascular, colèstasi i/o hipertensió portal. En aquests casos, la capacitat diagnòstica de l’elastografia RM pot veure’s alterada. Les limitacions de l’elastografia amb RM són el seu cost i el fet que es triga molt per realitzar-la. Només està a l’abast de centres d’investigació.

ARFI: Impuls de força de radiacin acústica (ARFI, en les seves sigles en anglès) (Siemens, Erlangen, Alemanya i Philips). Les imatges obtingudes amb ARFI es basen en un mètode d’elastografia, similar al FibroScan, s’aplica un pols mecànic en una regió d’interès en el fetge, el que produeix la propagació de l’ona. En comparació amb el FibroScan, amb aquest mètode s’obtenen 10 mesuraments vàlids, i es calcula un valor mig (expressat en m/s). Comparat amb FibroScan, ARFI té una precisió similar, però amb menys errors de mesurament. L’elastografia ARFI, a diferència del FibroScan, es pot emprar també en pacients amb ascites. ARFI es va utilitzar per primer cop i es va validar en pacients amb hepatitis C crònica i, posteriorment, en altres malalties hepàtiques cròniques. Sporea et al., van comparar els dos mètodes d’elastografia (FibroScan vs. ARFI) i van trobar en una gran cohort de pacients que el mesurament de l’elasticitat hepàtica mitjançant ARFI és un mètode fiable per mesurar l’estadi de la fibrosi en pacients amb VHC.

De manera similar al FibroScan, existeix una gran superposició en els resultats d’ARFI per a la fibrosi F0-F2, i només la fibrosi avançada i/o cirrosi poden diagnosticar-se amb gran certesa. La correlació general amb l’estadi histològic de fibrosi no va ser significativament diferent, comparant el FibroScan amb l’elastografia ARFI. Tanmateix, FibroScan va ser millor que ARFI per predir la presència de cirrosi hepàtica i/o fibrosi lleu (F ≥1). Una metanàlisi que va incloure 36 estudis va revelar una bona precisió de les imatges ARFI per a l’estadificació de F ≥2 i F ≥3 amb un AUROC de 0,84, i una excel·lent precisió diagnòstica amb un AUROC de 0,93 per a F = 4. En un estudi multicèntric internacional retrospectiu que va incloure a 914 pacients amb hepatitis C crònica (de 10 centres, en cinc països d’Europa i Àsia). Tots els pacients van ser avaluats amb FibroScan i ARFI i es va trobar una correlació altament significativa.

Aplicació pràctica i conclusions

En la nostra opinió, els algoritmes assequibles, gratuïts i potents com són el FIB-4 i APRI, juntament amb les tècniques d’imatge de baix cost (com es va discutir anteriorment), haurien de ser el primer pas en l’avaluació de la fibrosi hepàtica i/o cirrosi, amb el que es podria evitar gran part de les biòpsies hepàtiques. Alguns dels marcadors sèrics experimentals, especialment els que són específics del fetge, combinats amb noves tècniques d’imatge podrien crear un escenari gairebé lliure de biòpsies en el futur proper.

El desenvolupament de la cirrosi és un procés llarg. Per controlar l’evolució de la fibrosi com s’ha mencionat disposem de mètodes invasius o de mètodes no invasius que alhora són biològics (els biomarcadors) o bé físics, com el FibroScan. Aquests mètodes tenen els seus avantatges i els seus desavantatges. Quant al FibroScan els seus avantatges són que és específic pel fetge i que és ràpid i segur per establir el diagnòstic de fibrosi avançada (cirrosi) quant als desavantatges, recordar que és poc aplicable en obesos, que existeixen falsos positius i que requereix experiència.

Les guies clíniques recomanen en el diagnòstic de l’estadi de la fibrosi en l’hepatitis per VHC realitzar un FibroScan. La progressió de la fibrosi és un procés lent i prolongat en el temps, de dècades i quan s’assoleix l’estadi F4, es considera cirrosi. Tanmateix, dins del diagnòstic de cirrosi s’han de tenir en compte més subclassificacions, la bàsica és diferenciar cirrosi compensada i cirrosi descompensada. Una elevada rigidesa hepàtica, major de 14 kPa, ens indica cirrosi. Es recomana si aquesta cirrosi està o no associada a una hipertensió portal clínicament significativa (HPCS), donat que el pacient precisaria tractament preventiu de possibles complicacions.

Referències:

  1. Tacke FTrautwein C . Mechanisms of liver fibrosis resolution. J Hepatol. 2015; 63(4):1038-1039.
  2. Campana LIredale JP. Regression of Liver Fibrosis. Semin Liver Dis. 2017; 37(1):1-10.
  3. Lurie Y, Webb M, Cytter-Kuint R, Shteingart S, Lederkremer GZ. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis. World J Gastroenterol 2015; 21(41): 11567-11583.
  4. Lee YAWallace MC,Friedman SL Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story. Gut. 2015; 64(5):830-841.
  5. Tang ACloutier GSzeverenyi NMSirlin CB. Ultrasound Elastography and MR Elastography for Assessing Liver Fibrosis: Part 1, Principles and Techniques. AJR Am J Roentgenol2015; 205(1):22-32.
  6. Trautwein C, Friedman SL, Schuppan D, Pinzani M. Hepatic fibrosis: Concept to treatment. J Hepatol. 2015;62(1 Suppl):S15-24.
  7. Altamirano-Barrera ABarranco-Fragoso BMéndez-Sánchez N. Management strategies for liver fibrosis. Ann Hepatol.2017;16:48-56.
  8. Bataller RGao B.Liver fibrosis in alcoholic liver disease. Semin LiverDis 2015; 35(2): 146-156.
  9. Böttcher KPinzani M..Pathophysiology of liver fibrosis and the methodological barriers to the development of anti-fibrogenic agents. Adv Drug Deliv Rev.2017; 21:3-8.
  10. Trautwein C , Friedman S L , Schuppan D , Pinzani M. Hepatic fibrosis: Concept to treatment. J Hepatol 2015; 62; S15–S24.
  11. Pinzani M. Liver Fibrosis in the Post-HCV Era. Semin Liver Dis 2015; 35 (02): 157-165.
  12. Sebastiani GGkouvatsos KPantopoulos K. Chronic hepatitis C and liver fibrosis. World J Gastroenterol2014; 20 (32):11033-11053.
  13. Fransen van de Putte DBlom Rvan Soest H, et al. Impact of Fibroscan on management of chronic viral hepatitis in clinical practice, Ann Hepatol2011; 10(4): 469-76.
  14. Castera L. Use of elastometry (FibroScan) for the non-invasive staging of liver fibrosis. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31(5):524-530
  15. Hubscher S G. Histological assessment of the liver. Medicine 2015; 41: 568-572.
  16. Cacoub PGragnani LComarmond CZignego AL. Extra-hepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection. Dig Liv Dis 2014; 46 Suppl 5:S165-173.

14/10/2019

Info de contacte

Pere Vergés 1, pis 8, desp 11, Hotel d’Entitats La Pau,    08020 – Barcelona

}

Dill-Dij de 09:00-13:30h.

933 145 209 – 615 052 266

Envia'ns un missatge