Fa més d’una dècada, el 2017, sorafenib es va convertir en la primera quimioteràpia oral que aportava un benefici significatiu de supervivència en el tractament del carcinoma hepatocel·lular avançat.
Des de llavors, cap tractament havia superat els resultats obtinguts amb sorafenib com a tractament de primera línia, fins a l’actualitat amb la combinació d’atezolizumab i bevacizumab. Resultats publicats recentment a la prestigiosa revista The New England Journal of Medicine per Finn. Amb el tractament amb la combinació d’atezolizumab, (inhibidor de PD-L1), i bevacizumab, (anticòs monoclonal dirigit al factor de creixement de l’endoteli vascular), es va obtenir una millor supervivència general i lliure de progressió tumoral, així com en una millora notable de l’estat del pacient en comparació amb el tractament basat en sorafenib.
Aquestes dades són transcendentals, ja que identifiquen no només la primera teràpia que millora la supervivència, després del sorafenib, sinó també mostren el primer règim de combinació exitós i el primer assaig de fase 3 aleatoritzat positiu d’un inhibidor de PD-L1, en aquest càncer tan difícil de tractar. Al definir el nou paper d’atezolizumab-bevacizumab en el panorama actual del tractament del carcinoma hepatocel·lular, s’haurien de comentar algunes circumstàncies detectades durant l’estudi. S’ha observat un cert risc d’hemorràgia, i es precisen més dades en poblacions àmplies. S’hauran de realitzar més anàlisis dels resultats per discernir si es poden establir biomarcadors per establir els candidats més idonis en un context on existeixen altres assajos amb fàrmacs amb dianes similars per l’HCC avançat. S’hauran d’examinar els resultats en busca de sinèrgies per dissenyar tractaments amb combinació de medicaments o bé una estratègia seqüencial.
En els estudis de fase 2 de bevacizumab en el carcinoma hepatocel·lular (HCC), es van produir complicacions hemorràgiques de grau 3 o superior, inclosos episodis d’hemorràgia per varius, en el 7 al 19% dels pacients. Aquests estudis anteriors van incloure proporcions variables de pacients amb funció hepàtica classe B de Child-Pugh, que constitueix una població amb major risc d’hipertensió portal.
En el present assaig clínic de fase 3 publicat per Finn i col·laboradors, es va requerir que els pacients tinguessin una función hepàtica classe A de Child-Pugh (malaltia hepàtica ben compensada) i una avaluació endoscòpica dins dels 6 mesos previs a l’inici. Es van excloure els pacients que tenien varius tractades de forma incompleta o que tenien un alt risc d’hemorràgia. No es va informar de la proporció de pacients examinats però que no eren elegibles degut a descobriments endoscòpics o pel seu risc d’hemorràgia. Al grup atezolizumab-bevacizumab, el sagnat de qualsevol grau atribuït al bevacizumab va tenir lloc en el 25,2% dels pacients, mentre que el sagnat es va produir en el 17,3% dels pacients que van rebre sorafenib. Es van registrar 6 incidents d’hemorràgia mortal o úlcera perforada en el grup de combinació, en comparació amb 1 en el grup de sorafenib.
En conjunt, aquests descobriments subratllen consideracions importants per a l’aplicació del règim d’atezolizumab-bevacizumab en clínica a una població més àmplia i més enllà del context de l’assaig clínic: tots els pacients amb risc de varius requereixen una avaluació i un tractament endoscòpic adequats abans d’iniciar el tractament; no s’ha establert la seguretat per a les persones de la població de classe B de Child-Pugh (cirrosi descompensada); i s’han de considerar teràpies alternatives per a pacients amb alt risc d’hemorràgia.
No s’han identificat biomarcadors definitius que pronostiquin una resposta favorable a l’HCC.
En el present assaig, en el 36% dels pacients, es disposava de la informació sobre si el marcador de PD-L1 era positiu o negatiu, en el 64% del grup de combinació van tenir una expressió del marcador. Els resultats positius d’aquest assaig ofereixen l’oportunitat única d’examinar més a fons el PD-L1 com un biomarcador predictiu del pronòstic abans de l’inici del tractament, però és possible que es requereixi un temps de seguiment més prolongat. Com es va observar en estudis aleatoritzats de nivolumab i pembrolizumab, la causa viral de la malaltia hepàtica subjacent també es va associar amb millors resultats.
Tant atezolizumab com bevacizumab tenen una activitat en monoteràpia a l’HCC, amb taxes de resposta del 17% per atezolizumab en un estudi de fase 1b i del 13 al 14% per a bevacizumab en els estudis de fase 2, el que suscita la pregunta de si la seva activitat en combinació reflexa efectes additius o una sinèrgia resultant de la modulació immunitària antiangiogènica del microambient tumoral.
La taxa de resposta objectiva del 27,3% a l’assaig actual, segons l’avaluat amb els Criteris d’Avaluació de resposta estàndard en tumors sòlids, és la taxa més alta informada en un assaig de fase 3 per a l’HCC fins a la data. No obstant, més enllà dels percentatges simples de pacients amb resposta en un sol punt de temps, les característiques que defineixen el benefici del present tractament han estat la profunditat i durabilitat de les respostes immunitàries antitumorals. Es van produir respostes completes en el 5,5% dels pacients del grup atezolizumab-bevacizumab, encara que sense poder estimar la durada mitjana de la resposta amb atezolizumab-bevacizumab. Amb un temps de seguiment més prolongat, així com el patró i la distribució de la durada de la resposta, podran informar encara mes sobre la sinèrgia o l’eficàcia additiva, i si una estratègia de seqüenciació en lloc d’una combinació inicial podria produir un benefici similar.
La combinació d’atezolizumab més bevacizumab s’ha convertit en el nou punt de referència per a la teràpia de primera línia en l’HCC avançat. A l’horitzó, una sèrie d’assajos de fase 3 de noves combinacions amb fàrmacs immunitaris es divideixen en dues categories generals: inhibidors de punts de control immunitaris combinats amb altres teràpies antiangiogèniques, inclosos els inhibidors multicinases lenvatinib (número ClinicalTrials.gov, NCT03713593) i cabozantinib (NCT03755791) ), els diversos perfils dels quals d’inhibició de la diana també confereixen el potencial de sinèrgia; o inhibidors de PD-L1 combinats amb inhibidors de la proteïna 4 associada a limfòcits T citotòxics, amb un assaig de fase 3 de durvalumab-tremelimumab (NCT03298451) ja completat i un assaig de fase 3 de nivolumab-ipilimumab (NCT04039607) en curs després de l’aprovació regulatòria accelerada dels EUA per aquest règim, que va mostrar respostes duradores en el 33% dels pacients en un estudi de fase 1/2.
Els resultats positius entre qualsevol d’aquests assajos de fase 3 requeriran comparacions creuades quan s’esculli un règim de primera línia, una elecció que, fins que s’hagin definit els biomarcadors que permetin el pronosticar la resposta, ha de guiar-se pels perfils de seguretat, així com per buscar sinèrgies en base de la profunditat i durabilitat de les respostes.
Font: The New England Journal of Medicine
Referència: DOI: https://10.1056/NEJMe2004851
Article traduït i adaptat per l’ASSCAT
