Tratamiento de la Hepatitis C en niños: nadie debe quedarse atrás

Tratamiento de la Hepatitis C en niños: nadie debe quedarse atrás

El virus de la hepatitis C (VHC) infecta aproximadamente a 184 millones de personas en todo el mundo, con una mayor prevalencia en ciertas áreas geográficas como Asia Central y Oriental, África del Norte y Medio Oriente, donde su prevalencia puede ser mayor al 3,5% de la población.

La hepatitis crónica causada por la infección por el VHC se asocia con el desarrollo de complicaciones de la enfermedad hepática, como cirrosis hepática, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular, aunque estas complicaciones tienden a desarrollarse tarde en el curso de la enfermedad, y con el tratamiento actual de la infección por el VHC se consigue un índice de curación mayor del 95% con lo que se disminuye la progresión de la enfermedad hepática, y el desarrollo, o recurrencia, del cáncer primario de hígado y la necesidad de trasplante de hígado. La reciente aparición de los antivirales de acción directa (AADs) ha modificado radicalmente el escenario terapéutico para pacientes con infección crónica por el VHC, ya que permiten el tratamiento de todas las categorías de pacientes, independientemente de la gravedad de la enfermedad, la presencia de comorbilidades y características virales, y pueden garantizar la cura viral en prácticamente todos los pacientes tratados.

Desde un punto de vista global, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció recientemente el ambicioso objetivo de reducir drásticamente, para 2030, la infección crónica por virus de la hepatitis a 0,9 millones y reducir las muertes anuales por hepatitis crónica a menos de 0,5 millones, con el objetivo final de eliminar la hepatitis viral como una amenaza importante para la salud pública. En este sentido, además de esforzarse por identificar a todos los pacientes infectados en la población general y vincularlos con la atención y el tratamiento, uno de los objetivos estratégicos de salud es identificar poblaciones bien caracterizadas, que a menudo comparten la modalidad de adquisición del VHC y que ya están bajo cuidado como resultado de condiciones comórbidas peculiares, o características demográficas o sociales, donde el objetivo de la eliminación del VHC, se puede obtener en realidad.

Estas poblaciones están representadas por pacientes afectados por enfermedad renal crónica que están en hemodiálisis, pacientes con talasemia y que recibieron transfusiones, personas que viven con VIH, las personas que usan drogas y los niños. En estos grupos particulares de pacientes, la eliminación de la infección por el VHC tiene mucha importancia ya que permite tratar a todos los pacientes, en un período de tiempo limitado, reduciendo la transmisión de la infección dentro de las mismas comunidades; y en el entorno pediátrico, no sólo mejora el beneficio de salud al eliminar el potencial de progresión de la enfermedad hepática crónica y el desarrollo de afecciones asociadas, sino que también libera a los pacientes jóvenes de los estigmas sociales y psicológicos de una enfermedad transmisible.

Egipto es el país con la mayor prevalencia de infección por el VHC en el mundo, y a pesar de una disminución reciente en la prevalencia de la infección de aproximadamente el 30%, debido principalmente al envejecimiento de la cohorte infectada en los años 60 que representaba a la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica en el país: la prevalencia de positividad del RNA-VHC en niños de 1 a 14 años es tan alta como 0,2%. Según la única revisión sistemática no publicada de la prevalencia de la viremia del VHC en adolescentes y niños en estudios de 102 países, 19 países representaron el 80% de las infecciones mundiales y Egipto fue confirmado como uno de los países con mayor prevalencia pediátrica de infección por el VHC en el mundo. Para lograr el objetivo de la estrategia global para la eliminación de la infección por el VHC como una amenaza para la salud pública, se requiere la inclusión de todas las poblaciones afectadas, incluidos niños y adolescentes. Se necesita una ampliación masiva de las pruebas y el tratamiento en niños, particularmente en países de ingresos bajos y medios donde la carga de la enfermedad es máxima. Egipto es el único país que aborda el acceso al diagnóstico y al tratamiento de niños en edad escolar, de 12 años o más y/o más de 35 kg, en un programa totalmente financiado por el servicio estatal y nacional de seguros.

Hasta la fecha, se han completado y publicado pocos ensayos clínicos pediátricos sobre el uso de regímenes con AADs, realizados en pocos países de altos ingresos. Se encuentran disponibles resultados aislados de experiencias del mundo real, pero no se cuenta con un seguimiento a largo plazo del uso de estos medicamentos. En el presente número de Liver International, Kamal y colaboradores presentan un estudio piloto sobre la seguridad y la eficacia de sofosbuvir / ledipasvir (en pastilla 200/45 mg) para el tratamiento de la infección crónica por el genotipo 4 del VHC en 22 niños de edad 3-6 años. Once niños fueron asignados al azar para recibir 8 semanas de tratamiento, mientras que el resto fueron tratados durante 12 semanas. La respuesta virológica sostenida en la semana 12 después del tratamiento (RVS12) fue del 100%, no se informaron eventos adversos graves y ninguno de los niños interrumpió el tratamiento debido a un evento adverso. Los resultados del estudio de Kamal y sus colaboradores confirman la eficacia y la seguridad de sofosbuvir / ledipasvir en niños de entre 3 y 6 años. Además, el estudio demuestra que esta combinación es eficaz para la infección por el genotipo 4 del VHC, que es la más común en Egipto.

Hasta ahora, la experiencia con sofosbuvir / ledipasvir en la misma cohorte de edad se limitó a 34 niños inscritos en el ensayo impulsado por la industria que condujo a la aprobación del uso de esta combinación por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, en sus siglas en inglés) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, en sus siglas en inglés) para niños entre 3 y 6 años de edad. En este ensayo, sólo un paciente estaba infectado con el genotipo 4 del VHC, y la combinación de sofosbuvir / ledipasvir se administró durante 12 semanas, en forma de gránulos, 150/33,75 mg para niños que pesen <17 kg o tabletas de 200/45 mg para aquellos con un peso ≥17 kg. La idoneidad de las dosis seleccionadas fue confirmada por los análisis farmacocinéticos que mostraron, tanto para los gránulos como para las pastillas, exposiciones plasmáticas de sofosbuvir y ledipasvir comparables con las observadas en los estudios de fase II y III realizados en adultos. La RVS12 fue del 97% (33/34) y el único paciente que no logró este hito virológico fue un niño de 3 años que suspendió el tratamiento después de 5 días de dosificación debido a un “sabor anormal del fármaco”. Observando los detalles de los dos estudios descritos anteriormente, debe tenerse en cuenta que las dificultades para tragar aparentemente podrían afectar el cumplimiento del tratamiento en niños tan pequeños. De hecho, en el estudio de Kamal y colaboradores, un niño de 3 años vomitó después de la primera dosis del medicamento.

Los autores aconsejaron disolver las pastillas en zumo en caso de dificultad para tragar y el paciente aparentemente logró completar el tratamiento, aunque esta solución, efectiva en este pequeño estudio piloto, podría afectar la absorción de los medicamentos y potencialmente afectar el efectividad del tratamiento en la vida real. La ausencia de análisis farmacocinéticos, tanto para niños que tragan pastillas enteras como disueltas, es una limitación importante del estudio realizado por Kamal y sus colaboradores. En estudios pediátricos, cada vez que se prueba una nueva formulación de medicamentos en niños de diferentes edades o pertenecientes para un peso específica y diferente, es obligatorio evaluar la exposición del fármaco caracterizando la absorción, distribución, biodisponibilidad, metabolismo y excreción del fármaco. Este aspecto es relevante ya que la disponibilidad de medicamentos genéricos en los países de ingresos bajos y medios ha sido crucial para mejorar el acceso al tratamiento del VHC para adultos, como lo será en el futuro para los niños.

Hasta ahora, la FDA y la EMA han aprobado tres regímenes diferentes para su uso en niños y adolescentes con limitaciones específicas por edad: sofosbuvir / ledipasvir, sofosbuvir más ribavirina y glecaprevir / pibrentasvir. Si bien es razonable pensar que estas combinaciones pronto estarán disponibles para uso pediátrico, o en algunos casos ya lo están en países de altos ingresos, es poco probable que tenga acceso a los medicamentos de marca y patentados el número de niños y adolescentes con infección crónica por el VHC que viven en países de ingresos bajos y medios. La licencia voluntaria, un acuerdo entre un fabricante original y un fabricante genérico que permite la producción y venta de un medicamento patentado en ciertos países, sujeto a términos de licencia, se ha utilizado cada vez más para ampliar el acceso a medicamentos clave patentados para la infección por el VHC en adultos. Se ha demostrado que las licencias voluntarias de AADs mejoran sustancialmente el número del tratamientos del VHC en los países elegibles para adultos y, en el futuro, serán cada vez más relevantes para los niños. Los fabricantes de medicamentos genéricos no están obligados a repetir los ensayos clínicos de nuevos medicamentos, pero cada vez que se desarrolla una nueva formulación de medicamentos pediátricos, es importante que se someta a pruebas rigurosas antes de entrar en el mercado.

En conclusión, el estudio de Kamal y sus colaboradores confirma que los regímenes con AADs son seguros y efectivos para niños con infección crónica por el VHC desde los 3 años de edad. Si bien es importante incluir a los niños y adolescentes en el ambicioso plan de la OMS para eliminar la hepatitis viral como una amenaza importante para la salud pública en 2030, se necesita un enfoque cauteloso con ensayos clínicos bien diseñados que cumplan las tres fases del desarrollo clínico de medicamentos antes del uso pediátrico generalizado de estos nuevos medicamentos.

Podéis descargar el artículo completo en PDF clicando aquí.

 

Fuente: Liver International

Referencia: Liver International. 2020;40:283–285. DOI: 10.1111/liv.14331

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Revisión sistemática mediante metanálisis de la efectividad del tratamiento con AADs para la hepatitis C en pacientes con carcinoma hepatocelular

Revisión sistemática mediante metanálisis de la efectividad del tratamiento con AADs para la hepatitis C en pacientes con carcinoma hepatocelular

A nivel mundial, la incidencia y la mortalidad del carcinoma hepatocelular (HCC) continúan aumentando, actualmente el HCC es la tercera causa de muerte relacionada con el cáncer.

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es una causa importante de HCC, en 2015 se estimó que 167.000 muertes por el HCC se relacionaron con el VHC.

El tratamiento del VHC en pacientes con HCC tiene el potencial de eliminar la inflamación hepática, estabilizar la función hepática y reducir el riesgo de cirrosis descompensada. Además, el tratamiento antiviral del VHC puede reducir el riesgo de recurrencia del HCC entre los pacientes que han recibido un tratamiento curativo, como son trasplante de hígado, resección y ablación local.

La llegada de la terapia con los AAD por vía oral ha transformado el manejo del VHC, con una alta eficacia y tolerabilidad que incluye pacientes considerados en la era de tratamiento basado en interferón (IFN) ‘difícil de tratar’ por problemas de marginación o por comorbilidades. Entre las poblaciones con “comorbilidad” se encontraban los pacientes con HCC, y éstos están recibiendo cada vez más terapia con AADs.

Existen varios problemas relevantes para la terapia con AADs entre los pacientes con HCC. Primero, los datos iniciales sugirieron un posible aumento del riesgo de recurrencia del HCC, aunque estudios posteriores no respaldaron estos hallazgos. Segundo, en respuesta a la controversia sobre el riesgo de recurrencia del HCC, el momento de la terapia con AADs en relación con el manejo del HCC se convirtió en un punto de debate. Por ejemplo, algunos recomendaron el aplazamiento del tratamiento con AADs (es decir, al menos de 4 a 6 meses) después del manejo potencialmente curativo del HCC. En tercer lugar, la respuesta del tratamiento con AADs entre pacientes con HCC es relevante, particularmente en relación al momento óptimo de iniciación.

En dos estudios de cohorte realizados en Estados Unidos, la respuesta virológica a la terapia con AADs se vio afectada en pacientes con HCC en relación con el VHC, en comparación con la población sin HCC. Además, si la respuesta a los AAD en pacientes con HCC está en relación con la etapa del tumor y/o el momento en relación con el manejo del HCC es relevante.

El objetivo principal de esta revisión sistemática y metanálisis fue evaluar la efectividad de la terapia con AADs entre pacientes con VHC y un diagnóstico de HCC. Los objetivos secundarios fueron comparar la respuesta virológica sostenida con los AAD entre las subpoblaciones clasificadas según el manejo del HCC, el régimen de AADs y el genotipo del VHC.

Resumen

Contexto

La terapia con antivirales de acción directa (AADs) para la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es altamente curativa y tolerable. Entre los pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC), el momento óptimo de la terapia con AADs sigue sin estar claro. Los datos sobre la eficacia de la terapia con AADs en pacientes con HCC pueden ayudar en la toma de decisiones.

Objetivo

Evaluar la respuesta a la terapia con AADs entre pacientes diagnosticados con infección por VHC y HCC.

Métodos

Se realizaron búsquedas en bases de datos bibliográficas y resúmenes de congresos. El metanálisis se realizó para agrupar las estimaciones de respuesta virológica sostenida (RVS).

Resultados

Se incluyeron 56 estudios con 5.522 pacientes con VHC y HCC. La RVS general fue del 88,3% (IC del 95%: 86,1-90,4). Veintisiete estudios incluyeron pacientes con HCC anterior o presente (n = 3.126) y pacientes sin HCC (n = 49.138), en los que la RVS fue del 88,2% (IC del 95%: 85,0-91,4) y del 92,4% (IC del 95%: 91,1- 93.7) entre pacientes con y sin HCC, respectivamente (cociente de probabilidades: 0,54, IC del 95%: 0,43-0,68, P <0,001). En los análisis de subgrupos, se observó una RVS más alta en pacientes que recibieron tratamiento curativo del HCC (RVS 90,4%, IC del 95%: 88,3-92,4), o tratados con AADs con sofosbuvir (RVS 96,9%, IC del 95%: 94,3-99,4), o en pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC (RVS 92,0%, IC del 95%: 88,1-95,6).

Conclusión

La respuesta a la terapia con AADs fue menor en pacientes con HCC en comparación con aquellos sin HCC, independientemente del estado de la cirrosis. Entre los pacientes con HCC, hubo un impacto en la proporción de los casos de HCC que recibieron un tratamiento curativo del mismo, en su respuesta a la terapia con AADs.

 

Fuente: Alimentary Pharmacology & Therapeutics

Referencia: He S, Lockart I, Alavi M, Danta M, Hajarizadeh B, Dore GJ. Systematic review with meta- analysis: effectiveness of direct-acting antiviral treatment for hepatitis C in patients with hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:34–52. https://doi.org/10.1111/ apt.15598

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El Proyecto de Enfermería LiverHope: Cuidados de enfermería de pacientes con cirrosis

El Proyecto de Enfermería LiverHope: Cuidados de enfermería de pacientes con cirrosis

La cirrosis es una enfermedad compleja que se asocia con trastornos en diferentes órganos además del hígado, incluidos los riñones, el corazón, la circulación arterial, los pulmones, el intestino y el cerebro. Como consecuencia, los pacientes desarrollan una serie de complicaciones que resultan en ingresos hospitalarios frecuentes y alta morbilidad y mortalidad.

Los pacientes con cirrosis requieren un control constante y riguroso tanto dentro como fuera del hospital. En este contexto, el papel de las enfermeras en la atención de pacientes con cirrosis no se ha enfatizado lo suficiente y hay información muy limitada sobre la atención de enfermería de pacientes con cirrosis en comparación con otras enfermedades crónicas. El artículo actual proporciona una revisión de los cuidados de enfermería para las diferentes complicaciones de los pacientes con cirrosis. Las enfermeras con conocimientos específicos sobre enfermedades hepáticas deben incorporarse en equipos multidisciplinarios que manejan pacientes con cirrosis, tanto pacientes internos como externos.

En conclusión, las enfermeras juegan un papel importante en el manejo y la prevención de complicaciones de la enfermedad y la mejora en la calidad de vida de los pacientes y cierran la brecha entre los médicos y las familias, entre la atención primaria y la atención hospitalaria y también brindan educación médica a los pacientes y cuidadores.

Introducción

La cirrosis es común y es la duodécima causa de muerte en todo el mundo. En la mayoría de los casos, la cirrosis se debe a uno de los siguientes factores etiológicos o una combinación de infección por hepatitis C o B, consumo excesivo de alcohol y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés), esta última generalmente asociada con obesidad y diabetes mellitus. Estos factores pueden conducir a una fibrosis implacable con la formación de cicatrices que interrumpen progresivamente la arquitectura y función hepáticas normales, y eventualmente conducen a cirrosis a menos que se elimine la causa de la lesión (por ejemplo, eliminación del virus de la hepatitis C por medicamentos antivirales). Una vez establecida, si no se elimina la causa, la cirrosis puede progresar a complicaciones graves que afectan negativamente la calidad de vida relacionada con la salud del paciente.

La cirrosis es una causa importante de años de vida perdidos y reingresos hospitalarios, y finalmente conduce a la muerte a menos que se realice un trasplante de hígado. En Europa y Estados Unidos, la cirrosis es responsable de alrededor de 170.000 y 50.000 muertes por año, respectivamente. Dado que la prevalencia de enfermedades hepáticas crónicas, particularmente la EHGNA, está aumentando notablemente en todo el mundo, es probable que la carga relacionada con la cirrosis aumente en las próximas décadas, a pesar de que el control de las hepatitis B y C tendrá un impacto favorable en la epidemiología de la enfermedad hepática.

A pesar de la carga global de la cirrosis, se ha puesto mucho menos el foco en la atención de enfermería de pacientes con cirrosis en comparación con otras enfermedades crónicas. Además, la formación de enfermería en enfermedades hepáticas ha sido notablemente limitado en comparación con la formación en otras especialidades. La incorporación de enfermeras en equipos multidisciplinarios para la atención hospitalaria de pacientes con cirrosis ha sido insuficiente en comparación con otras afecciones crónicas, particularmente diabetes, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurológicas.

Con estos antecedentes, LiverHope organizó una reunión con el objetivo de estandarizar la atención de enfermería para pacientes con cirrosis. LiverHope es un consorcio de 7 naciones compuesto por 9 hospitales europeos con amplia experiencia en hepatología que tiene como objetivo explorar nuevas terapias para la cirrosis. El Consorcio incluye hepatólogos y enfermeras con experiencia en el manejo de pacientes con enfermedades hepáticas y un consejo asesor externo.

El Consorcio está financiado por la Comisión Europea en el marco del programa Horizon 2020. Dentro del Consorcio, los pacientes están representados por la Asociación Europea de Pacientes del Hígado (ELPA, en sus siglas en inglés). Los grupos de trabajo para desarrollar las pautas consensuadas de enfermería se dividieron en las siguientes áreas de atención: atención general, ascitis/edema, sangrado gastrointestinal, encefalopatía hepática, infecciones bacterianas, lesión renal aguda y calidad de vida y estigmatización. El equipo de enfermeras de los diferentes hospitales trabajó en grupos de 2 y a cada grupo se le asignaron una o dos áreas diferentes.

Se realizó una extensa revisión de la literatura en diferentes bases de datos, incluidos Pubmed y Cinahl. Después de la revisión de la literatura, se redactaron documentos de las diferentes partes y posteriormente se reunieron y los discutieron ampliamente. También se obtuvo información de ELPA y expertos de EEUU. El documento final está organizado en secciones relacionadas con las principales complicaciones de la cirrosis. Cada sección tiene una parte introductoria que analiza brevemente, como antecedentes, la patogenia de cada complicación y la base racional de la atención de enfermería, seguida de las recomendaciones propuestas para la atención hospitalaria y la atención ambulatoria.

Conclusiones y direcciones futuras

La cirrosis es una enfermedad muy frecuente y devastadora porque los pacientes tienen una gran cantidad de complicaciones, un marcado deterioro en la calidad de vida, hospitalizaciones frecuentes y alta mortalidad. En este contexto, la atención de enfermería a pacientes hospitalizados y no hospitalizados es de suma importancia para ayudar a controlar y prevenir complicaciones de la enfermedad y mejorar la calidad de vida. Las enfermeras desempeñan un papel fundamental en la atención de pacientes con cirrosis no sólo al cerrar las brechas entre los médicos y las familias y entre la atención primaria y hospitalaria, sino también al brindar educación médica a los pacientes y cuidadores. A pesar de la extrema importancia de la cirrosis como enfermedad global, las autoridades sanitarias y hospitalarias, los colegios nacionales e internacionales de enfermeras y las sociedades nacionales e internacionales de enfermería o hepatología han prestado muy poca atención al papel de las enfermeras.

En los últimos años ha habido algunos pequeños movimientos para mejorar esta situación, particularmente después del primer informe de la UK Liver Lancet Commission, pero queda mucho por hacer. Las autoridades sanitarias y hospitalarias deberían estimular la creación de puestos de trabajo de enfermeras especialistas en hígado dedicadas al cuidado de pacientes con cirrosis. En el pasado, la mayoría de las enfermeras especialistas en hígado se dedicaban a la atención de pacientes con infección por hepatitis C o B o trasplante de hígado, pero no a pacientes con complicaciones de cirrosis. Esta situación debería cambiarse y los equipos multidisciplinarios en todos los hospitales que atienden a pacientes con cirrosis deberían incluir enfermeras especialistas en hígado con educación especial en cirrosis. En este sentido, tanto las sociedades nacionales como las internacionales deberían desarrollar planes de educación a nivel de enfermeras practicantes o docentes para llenar este vacío en la educación.

Para descargar el artículo en PDF, clicad aquí.

 

Fuente: Hepatology

Referencia: doi: 10.1002/HEP.31117

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La secuenciación profunda revela amplias mutaciones específicas de subtipo de resistencia al VHC asociadas con el fracaso del tratamiento

La secuenciación profunda revela amplias mutaciones específicas de subtipo de resistencia al VHC asociadas con el fracaso del tratamiento

Resumen

Un porcentaje de pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (VHC) fracasan en los regímenes de tratamiento basados ​​en antivirales de acción directa (AADs), a menudo debido a las sustituciones asociadas a la resistencia a los medicamentos (RAS). El objetivo de este estudio fue caracterizar el perfil de resistencia de una gran cohorte de pacientes que fracasaron en los tratamientos basados ​​en AADs e investigar la relación entre el subtipo de VHC y el fracaso, como una ayuda para optimizar el manejo de estos pacientes.

Se diseñó y aplicó un nuevo protocolo de prueba estandarizado de VHC-RAS basado en secuenciación profunda a 220 muestras previamente subtipadas de pacientes que no recibían tratamiento con AADs, recolectadas en 39 hospitales españoles. La mayoría había recibido regímenes libres de α de interferón (IFN) basados ​​en AADs. El 79% había fallado la terapia que contenía sofosbuvir. Las regiones genómicas que codifican la proteína no estructural (NS) 3, NS5A y NS5B (regiones objetivo AADs) se analizaron usando cebadores específicos de subtipo.

La distribución del subtipo viral fue la siguiente: genotipo (G) 1, 62,7%; G3a, 21,4%; G4d, 12,3%; G2, 1,8%; e infecciones mixtas 1,8%. En general, el 88,6% de los pacientes portaban al menos 1 RAS, y el 19% portaban RAS a frecuencias inferiores al 20% en el espectro mutante. No hubo diferencias en la selección de RAS entre tratamientos con y sin ribavirina. Independientemente del tratamiento recibido, cada subtipo de VHC mostró tipos específicos de RAS. Es de destacar que no se detectaron RAS en las proteínas objetivo del 18,6% de los pacientes que fallaron el tratamiento, y el 30,4% de los pacientes tenían RAS en proteínas que no eran objetivos de los inhibidores que recibieron.

Los pacientes con VHC que fallaron en la terapia con AADs mostraron una gran diversidad de RAS. El uso de ribavirina no influyó en el tipo o número de RAS en el fracaso. El patrón específico de subtipo de emergencia de RAS subraya la importancia de un subtipo de VHC preciso. La frecuencia de RAS “extra-objetivo” sugiere la necesidad de una detección de RAS en las tres regiones objetivo de AADs.

Introducción

La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado en todo el mundo. En España, se estima que el 0,5% de la población tiene infección activa por el VHC (ARN del VHC en plasma), y el 1,1% tiene anticuerpos contra el VHC. La Asamblea General de las Naciones Unidas ha adoptado una resolución para combatir las 5 hepatitis virales, con un enfoque particular en el VHB y el VHC (Polaris Observatory HCV Collaborators, 2017; Asamblea General de las Naciones Unidas, 2017). De acuerdo con este esfuerzo, el Sistema Nacional de Salud español aprobó el Plan Estratégico para Combatir la Hepatitis C (PEAHC, Plan Estratégico Nacional Contra la Hepatitis C) en marzo de 2015, “para mejorar la prevención, el diagnóstico, el tratamiento y seguimiento de pacientes infectados por el VHC” (Ministerio de Salud, Servicios Sociales e Igualdad, 2018). Según datos actualizados del Ministerio de Salud español, alrededor de 130.000 pacientes con VHC crónicos han sido tratados con regímenes basados ​​en antivirales de acción directa (AADs) dentro del Plan. Entre ellos, el 95,5% ha logrado la cura virológica, mientras que el 4,5% ha fallado en el tratamiento con AADs y está bajo consideración para el retratamiento (Ministerio de Salud, Servicios Sociales e Igualdad, 2019).

El fracaso del tratamiento se ha asociado con la selección de sustituciones asociadas a la resistencia (RAS) en el genoma viral que confieren susceptibilidad disminuida a los AAD, generan resistencia cruzada con otros inhibidores de la misma clase y hacen que los tratamientos de rescate sean más costosos y difusos (Buti et al., 2015; Dietz et al., 2018; EASL, 2018; Lontok et al., 2015; Sarrazin, 2016; Vermehren y Sarrazin, 2012; Kanda et al., 2017; Sorbo et al., 2018). Las estrategias de retratamiento se ven particularmente obstaculizadas en casos de resistencia a múltiples fármacos, lo que desafía la posibilidad de cambiar la clase de AADs.

Después del fracaso del tratamiento, el RAS en la proteína no estructural (NS) 3 a menudo se vuelve indetectable en los meses posteriores a la interrupción del tratamiento, mientras que el NS5A RAS puede persistir durante años (Sarrazin, 2016). El NS5A RAS tiene un impacto negativo en el resultado del retratamiento en pacientes con experiencia en inhibidores de NS5A (Lawitz et al., 2015; Sarrazin et al., 2016) y otros RAS emergentes en la población viral también pueden tener un efecto nocivo. Por lo tanto, las pautas actuales establecen que las pruebas de resistencia pueden ser útiles para guiar el retratamiento en fallos con AADs de acuerdo con el perfil de resistencia observado (EASL, 2018; AASLD, 2017). El RAS se puede detectar en muestras clínicas usando secuenciación de población (Sanger) o secuenciación profunda con técnicas de próxima generación.

En un estudio reciente que incluyó a 626 pacientes europeos con experiencia en AADs, los RAS más importantes asociados con el fracaso del tratamiento se detectaron en los subtipos de genotipo (G) 1, G1a y G1b, y en G2, G3 y G4 (Dietz et al., 2018). En otro estudio, Di Maio et al. investigó a 200 pacientes que no respondieron con infección por G1a, G1b, G1g, G2c, G3a y G4, e identificó RAS extra-objetivo en el 9% de las muestras. Un notable 57,1% de los que no respondieron tenían un genotipo mal clasificado (Di Maio et al., 2017). Si bien estos estudios proporcionan información valiosa, se realizaron mediante la secuenciación de Sanger, que tiene una sensibilidad relativamente baja: RAS (observado como picos mixtos) debe estar presente en frecuencias de al menos 15%-20% en la población viral. Esto puede ser una limitación para planificar las opciones de retratamiento, ya que se ha demostrado que incluso los RAS presentes en frecuencias inferiores al 15% pueden seleccionarse y emerger como variantes mayoritarias después del tratamiento (Perales et al., 2018).

El trabajo previo ha demostrado que se debe alcanzar una cobertura mínima de 10.000 lecturas (secuencias) por amplicón para identificar mutantes minoritarios presentes como al menos el 1% de la población viral (Gregori et al., 2013). La secuenciación de próxima generación (NGS) tiene la capacidad de determinar si ciertos RAS son indetectables a este nivel extremadamente bajo, lo que sería importante confirmar al decidir sobre los regímenes de retratamiento. Sin embargo, los datos del perfil de resistencia de la vida real basados ​​en NGS y las descripciones clínicas exhaustivas de los pacientes que fracasan en el tratamiento son muy escasos (Vermehren et al., 2016).

La adquisición de datos sobre RAS emergente en pacientes que fallaron la terapia de primera línea se consideró un componente esencial de la estrategia PEAHC para comprender las variables relacionadas con el virus asociadas con el fracaso del tratamiento y optimizar el manejo del VHC en nuestro entorno. Por lo tanto, el objetivo de este estudio fue caracterizar el perfil de resistencia de una gran cohorte de pacientes que fracasan en los tratamientos basados en AAD e investigar la relación entre el subtipo de VHC y el fracaso. Con este fin, se desarrolló en nuestro laboratorio un protocolo analítico específico utilizando tecnología NGS.

Conclusiones

En resumen, el análisis de NGS en una cohorte de pacientes infectados con VHC que fallaron en el tratamiento con AADs documentó una serie compleja de sustituciones de aminoácidos en proteínas dirigidas al tratamiento. El análisis mostró sustituciones específicas de subtipo y múltiples secuencias minoritarias alternativas en virus que sobrevivieron al tratamiento. Estos hallazgos en muestras clínicas de la vida real indican que las pruebas de resistencia a los medicamentos contra el VHC basadas en la secuenciación profunda antes del retratamiento podrían ser útiles para diseñar terapias de rescate, particularmente en casos difíciles de tratar. Las descripciones crecientes de RAS natural en pacientes sin tratamiento previo, así como RAS en regiones extra-objetivo, pide más estudios para comprender su significado clínico en relación con la terapia con AADs, y las pruebas NGS RAS también podrían ser útiles en este escenario. Finalmente, la inclusión de RAS puede ser un componente valioso en el esfuerzo mundial para eliminar la infección por el VHC como una amenaza para la salud pública, según lo recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS)

Para descargar el artículo completo en PDF, clicad aquí.

 

Fuente: sciencedirect.com

Referencia: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.104694

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Características de la cirrosis hepática producida por esteatohepatitis no alcohólica (NASH)

Características de la cirrosis hepática producida por esteatohepatitis no alcohólica (NASH)

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés) engloba diversas manifestaciones hepáticas que van desde el hígado graso no alcohólico, o sea simplemente grasa hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés) cuando ya ha aparecido inflamación y fibrosis progresivas y que conducen a una cirrosis en un porcentaje de pacientes.

Según datos de la Encuesta Nacional del Examen de Salud y Nutrición de Estados Unidos, se sugiere que ha habido un aumento entre 2 y 2,5 veces en la prevalencia general de la fibrosis avanzada y de la cirrosis asociada a NAFLD, respectivamente, en la última década sólo en Estados Unidos.

La frecuencia de trasplante de hígado en casos de cirrosis por NASH también se ha multiplicado por 10 en el mismo período de tiempo2,3. Sin embargo, estos pacientes plantean nuevas demandas en hepatología en comparación con otras enfermedades hepáticas más conocidas. Estos retos serían que su patogénesis es multimodal, su historia natural es variable, precisan nuevas herramientas de diagnóstico, actualmente no se dispone de terapias farmacéuticas y además los pacientes tienen con frecuencia enfermedades metabólicas coexistentes, como diabetes y obesidad, las cuales, cuando son graves (es decir, retinopatía/nefropatía diabética; índice de masa corporal [IMC] >40 kg/m2), no sólo limita la precisión en la evaluación radiológica del hígado (es decir, elastografía transitoria [ET], vigilancia del cáncer por ultrasonidos), sino que además podría contraindicar para determinados pacientes ser intervenidos quirúrgicamente o incluso recibir un trasplante de hígado.

Esta revisión resume aspectos específicos de la cirrosis debida a NASH y en qué difiere de otras etiologías de la cirrosis, historia natural, evaluación no invasiva y posibles dificultades en el manejo de las complicaciones de la cirrosis, las comorbilidades extrahepáticas y el trasplante de hígado.

Farmacoterapia y ensayos clínicos para la cirrosis NASH

En la actualidad, no hay terapias aprobadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, en sus siglas en inglés) o la Administración Federal de Medicamentos en Estados Unidos (FDA, en sus siglas en inglés) para el tratamiento de la cirrosis NASH compensada, aunque varios agentes están en fase 2 y 3 de desarrollo. La elección de los objetivos a alcanzar en los ensayos clínicos ha sido objeto de mucho debate14. Los ensayos clínicos con objetivos a largo plazo como son: descompensación, trasplante de hígado u otros eventos relacionados con el hígado (es decir, hemorragia de varices, carcinoma hepatocelular [HCC]) requieren seguimiento durante muchos años; especialmente en ausencia de hipertensión portal significativa al inicio del estudio (criterios de exclusión de los casos en la mayoría de los ensayos). Como resultado, los marcos de aprobación reglamentarios han adoptado criterios de valoración sustitutivos (estadio de fibrosis hepática en la biopsia, elastografía de resonancia magnética) que se pueden lograr dentro de un marco de tiempo razonablemente corto (es decir, unos 2 años).

El ensayo Stellar-4 de fase 3 del selonsertib, en la cirrosis NASH compensada (confirmada por biopsia) utilizó un criterio de valoración primario de 48 semanas pre-especificado. Se debía obtener una mejora histológica de un estadio en la fibrosis sin empeoramiento de NASH. No hubo diferencias entre selonsertib y placebo en este ensayo.

Como se comentó anteriormente, la hipertensión portal es un predictor importante de resultados relacionados con el hígado en la cirrosis NASH. El emircasan no logró alcanzar su reducción primaria (punto final de 24 semanas) de la hipertensión portal, en pacientes con cirrosis NASH y con un gradiente de hipertensión portal basal de 12 mm Hg16. Queda por ver si la duración del tratamiento fue demasiado corta para ver un efecto, ya que las mejoras en hipertensión portal, sólo se observaron en estudios con terapia antiviral de acción directa en la hepatitis C viral después de 12 a 24 meses de supresión viral17. Sin embargo, el estudio de fase 2b de simtuzumab no mostró ningún efecto significativo del simtuzumab en hipertensión portal, en pacientes con cirrosis compensada después de un período más largo de 96 semanas de seguimiento18. Otros ensayos terapéuticos dirigidos a la cirrosis NASH todavía están en curso con otros tipos de medicamentos.

Evaluación no invasiva de cirrosis y varices

La elastografía transitoria (FibroScan; Echosens) para la evaluación no invasiva de la fibrosis hepática ha reducido drásticamente la necesidad de una biopsia hepática19. Sin embargo, la obesidad mórbida (IMC >35 kg/m2) y el aumento de la circunferencia de la cintura son limitaciones para obtener resultados fiables al realizar la medición con ET20. La introducción de la sonda FibroScan XL en 2009 superó algunas de estas limitaciones con una tasa de fallos más baja en pacientes con IMC 30 kg/m2 en comparación con la sonda convencional (M)21. La ET es una herramienta precisa para descartar (buen valor predictivo negativo >90%) la cirrosis en pacientes con NASH, en la cirrosis por alcohol y en la cirrosis por hepatitis virales B y C. Sin embargo, a diferencia de la hepatitis viral22, la ET tiene un valor predictivo positivo pobre (<40%) para el diagnóstico de cirrosis en pacientes con NASH23. Por este motivo, la biopsia hepática todavía es necesaria en muchos casos para establecer el diagnóstico de cirrosis en pacientes con NAFLD y rigidez hepática de 8 kPa en ausencia de otros signos clínicos o radiológicos de cirrosis/hipertensión portal24.

Un avance reciente es que la ET también se puede utilizar en la estratificación del riesgo de hipertensión portal clínicamente significativa (gradiente de hipertensión portal >10 mm Hg) y, por lo tanto, orienta a la necesidad de realizar una endoscopia para la evaluación de las varices en pacientes con cirrosis. Las pautas de Baveno VI propusieron que los pacientes con cirrosis compensada con rigidez hepática <20 kPa y un recuento de plaquetas >150.000/μL pueden evitar la endoscopia inicial25. El criterio de cirrosis NAFLD utiliza diferentes cortes para la sonda M (medición de rigidez hepática [LSM] <30kPa y recuento de plaquetas >110.000/μL) y sonda XL (LSM <25 kPa y plaquetas >110.000/μL) para seleccionar pacientes que no requieren endoscopia de detección26. Si bien los criterios específicos de la enfermedad mejoran el valor predictivo negativo para las várices, sólo una pequeña proporción adicional de pacientes podría salvarse de la endoscopia con su uso27.

Los estudios prospectivos también han examinado el papel de la rigidez del bazo usando la elastografía para el diagnóstico de cirrosis, pero ninguno de estos estudios ha sido específico para pacientes con cirrosis NASH28. Los datos prospectivos recientes también han resaltado la utilidad de las mediciones de rigidez del hígado al bazo usando la ET, para el cribado de varices en la cirrosis compensada en comparación con la endoscopia convencional 29.

Nutrición y ejercicio

La importancia de la nutrición y el ejercicio en la enfermedad hepática y la cirrosis se reconoce cada vez más. La desnutrición proteica energética, la obesidad y, en particular, la obesidad sarcopénica tienen un impacto en el pronóstico de la cirrosis y su presencia se asocia con una supervivencia reducida en pacientes con enfermedad descompensada30,31.

La sarcopenia y la obesidad se han considerado previamente como entidades separadas y en los extremos opuestos del espectro. Sin embargo, la obesidad sarcopénica, definida como la combinación de pérdida de masa/función del músculo esquelético y ganancia en tejido adiposo, se observa con frecuencia creciente en pacientes con cirrosis32. Los pacientes con cirrosis NASH tienen un alto riesgo de obesidad sarcopénica, por la naturaleza del síndrome metabólico coexistente. Presenta ciertas dificultades para el paciente al asegurar una nutrición adecuada para reponer la masa muscular, sin aumentar el exceso de depósitos de tejido adiposo. Paradójicamente, con frecuencia se aconseja a los pacientes con cirrosis NASH compensada que bajen de peso para reducir el riesgo de progresión de la enfermedad, pero al hacerlo pueden exacerbar la sarcopenia si se realizan dietas sin control sin un aumento calculado en la ingesta de proteínas. Independientemente de la etiología de la enfermedad, la obesidad es un factor de riesgo independiente para la progresión y descompensación de la enfermedad en pacientes con cirrosis33. Además, los pacientes con obesidad y cirrosis corren un alto riesgo de agotamiento de varias vitaminas y oligoelementos, tanto hidrosolubles como liposolubles y deben complementarse adecuadamente.

Debe reconocerse que el acceso a nutricionistas clínicos o fisioterapeutas del ejercicio con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática crónica no es universal. No existe una prestación de servicios estructurados y con reembolso en la mayoría de los sistemas de atención médica para estos servicios. En las áreas donde no existen, corresponde al hepatólogo/gastroenterólogo asesorar a los pacientes en base en las mejores pautas disponibles34, y también abogar por los servicios de atención médica necesarios que deben recibir dado su impacto real en los resultados del paciente.

Complicaciones de la cirrosis en pacientes con NAFLD

El desarrollo de ascitis o encefalopatía en un paciente con cirrosis NASH tiene importantes implicaciones pronósticas como con otras formas de enfermedad hepática. La media de supervivencia sin trasplante en la cirrosis NASH descompensada es de aproximadamente 2 años2. Los médicos deben conocer las dificultades en el tratamiento de pacientes con complicaciones de cirrosis debido a NASH.

Carcinoma hepatocelular (HCC)

La incidencia de HCC ha aumentado en el mundo occidental durante las últimas dos décadas42. La creciente prevalencia de obesidad y diabetes tipo 2 ha contribuido a este aumento en pacientes con NAFLD43, y hay una creciente evidencia del riesgo de CHC en la cirrosis NASH. A pesar de que la incidencia de HCC en pacientes con cirrosis NASH sigue siendo menor que en pacientes con cirrosis por VHC (2,6 vs. 4% en un estudio prospectivo de seguimiento de 4 años)44, en países donde la prevalencia de hepatitis viral es menor, casi el 60% de los diagnósticos de HCC se presentan en pacientes con un diagnóstico de NAFLD45. De hecho, hubo un aumento mayor a 10 veces el observado en los diagnósticos de HCC en pacientes con NAFLD en un estudio basado en la población en Inglaterra entre 2000 y 201042. Por lo tanto, no sorprende que los datos recientes del Registro Europeo de Trasplantes de Hígado resalten que el HCC fue más común en pacientes trasplantados por NASH que en cualquier otro tipo de enfermedad3. Una vez que se establece el HCC en la cirrosis NASH, la supervivencia parece ser más corta que en los pacientes con hepatitis viral46. Esto puede deberse a que los pacientes con cirrosis NASH son más mayores, tienen tumores más grandes y tienen menos probabilidades de ser diagnosticados en los programas de screening establecidos en comparación con pacientes más delgados y con hepatitis viral47.

La ecografía es la modalidad más rentable y recomendada para la detección de HCC en pacientes con cirrosis de todas las etiologías48,49. Sin embargo, la ecografía tiene claras limitaciones para la detección de HCC en pacientes con un IMC elevado y en particular si presenta adiposidad central (grasa acumulada en la cintura). El aumento de la ecogenicidad del hígado en la ecografía en pacientes con NAFLD aumenta la probabilidad de que no se detecten lesiones pequeñas. La sensibilidad de la ecografía para detectar tumores <3 cm se reduce sustancialmente en pacientes con IMC >35 kg/m2 50. Por el contrario, la sensibilidad de la resonancia magnética (MRI) para detectar lesiones curables de HCC (es decir, susceptibles de tratamientos locorregionales, como son resección, ablación por radiofrecuencia, ablación por microondas y crioterapia) es significativamente mayor que el de la ecografía. A pesar de estas limitaciones en una gran proporción de pacientes con NASH, las guías internacionales todavía recomiendan la ecografía hepática cada 6 meses como parte de la detección de HCC por parte de un ecografista experimentado48,49. Si se van a recomendar resonancias magnéticas anuales o cada 6 meses (vs. el estándar de ultrasonido actual) en pacientes con obesidad mórbida con cirrosis NASH, y que podrían acceder a tratamientos curativos locorregionales (es decir, en estadio Child-Pugh A, y con buen estado general), requiere más estudios y análisis rentables.

Trombosis de la vena porta

La trombosis de la vena porta (TVP) es una complicación común e importante en pacientes con cirrosis. La NASH es una afección protrombótica, al igual que la obesidad y la diabetes, y el riesgo de desarrollo de TVP es mayor en la cirrosis NASH (10%) en comparación con otras causas de cirrosis (vs. 6%) en pacientes incluidos en la lista de trasplante de hígado en Estados Unidos51. El factor de riesgo más fuerte asociado independientemente con un diagnóstico de TVP en más de 2.000 pacientes en espera de trasplante de hígado fue la cirrosis NASH. Aunque los datos para respaldar el uso profiláctico de la heparina de bajo peso molecular (HBPM) en pacientes con cirrosis compensada siguen siendo controvertidos, los pacientes con cirrosis NASH (y sin varices) podrían ser un grupo de alto riesgo para estudios clínicos adicionales sobre anticoagulación y TVP. La TVP debe excluirse en pacientes con cirrosis NASH previamente compensada que tienen hemorragia varicosa o con una descompensación reciente. El hallazgo de TVP en este contexto puede aumentar el riesgo quirúrgico en un futuro trasplante de hígado en casos de cirrosis NASH, que ya tiene un mayor riesgo cardiovascular y perioperatorio.

La heparina de bajo peso molecular y la warfarina son los anticoagulantes estándar con mayor cantidad de datos para respaldar su uso en el tratamiento de la TVP en pacientes con cirrosis compensada. Los nuevos anticoagulantes de acción directa no se han estudiado ampliamente en pacientes con cirrosis, pero han surgido numerosos estudios de casos que destacan su uso seguro en pacientes con cirrosis y TVP52.

Ascitis y paracentesis

La paracentesis evacuadora puede ser más difícil en pacientes con cirrosis NASH e IMC elevado, especialmente por el aumento del panículo adiposos. En la actualidad, no hay datos que sugieran que los pacientes con cirrosis NASH tengan más complicaciones después de la paracentesis diagnóstica o terapéutica que en otros tipos de enfermedades53.

Fármacos vasoactivos para la hemorragia varicosa y el síndrome hepatorrenal

La terlipresina tiene licencia en Asia, Australasia y Europa para el tratamiento de la hemorragia por varices y el síndrome hepatorrenal (HRS). Actúa como un potente vasoconstrictor para contrarrestar la vasodilatación arterial esplácnica y, por lo tanto, reducir la presión portal y redirigir el flujo sanguíneo (es decir, a los riñones) en pacientes con complicaciones de hipertensión portal. Existen numerosos informes de casos de complicaciones isquémicas de la terlipresina en la literatura, incluida la isquemia intestinal y periférica con necrosis de la piel54,55. Además, dos grandes ensayos de terlipresina en bolo (dosis 8-12 mg por día) en pacientes con HRS tipo 1 informaron eventos adversos graves en el 9 al 43% de los pacientes, siendo la mayoría eventos cardiovasculares56,57. Se apreció más complicaciones en casos de patología de la arteria coronaria preexistente y en la enfermedad vascular periférica lo que implica que los pacientes con cirrosis NASH tienen un mayor riesgo cardiovascular. Curiosamente, un ensayo controlado aleatorizado reciente de Italia de 78 pacientes con HRS tipo 1 y cirrosis descompensada destacó que la terlipresina administrada por infusión continua es mejor tolerada e igualmente eficaz (a dosis más bajas, promedio de 2 mg/día) que como bolos intravenosos58. Además, en un entorno ambulatorio bastante único en Australia, los investigadores han demostrado que las infusiones continuas de terlipresina para HRS en la comunidad dieron como resultado mejoras significativas en la función muscular y el estado nutricional, en pacientes que de otro modo se hubiera esperado que disminuyeran59. Aunque este estudio fue de un solo centro, pequeño y no tenía grupo control, se suma a la creciente evidencia de los beneficios de la terlipresina por infusión continua. Estos estudios cuestionan si los pacientes con cirrosis, HRS y mayor riesgo cardiovascular, es decir, aquellos con NASH, deben considerarse para la terlipresina a través de una infusión continua en lugar del estándar actual con la administración en bolos.

Encefalopatía hepática

Los pacientes con cirrosis NASH son más susceptibles a la encefalopatía hepática (EH) debido a que son típicamente más mayores que en otras enfermedades hepáticas60 y por la naturaleza lenta y progresiva de la enfermedad, lo que permite la revascularización y el desarrollo de grandes derivaciones portosistémicas. Los primeros estudios de la década de 1990 sugirieron que la EH puede ser más común en pacientes con cirrosis NASH (frente a no NASH) que se someten a derivaciones portosistémicas intrahepáticas transyugulares (TIPS) por sangrado varicoso o ascitis refractaria61. Sin embargo, esto no se ha replicado en los últimos 20 años, entre los principales predictores de EH post-TIPS preexistentes de riesgo de EH, edad, gravedad de la enfermedad (es decir, MELD) y más recientemente sarcopenia62. La presencia de EH en pacientes con cirrosis NASH a menudo precipita un ciclo vicioso de fragilidad física (debido a un estado funcional deficiente, patrones de sueño deficientes), fallo en el cumplimiento no intencional de los consejos nutricionales/dietéticos (debido a la falta de memoria) y un mayor riesgo de ingresos hospitalarios recurrentes. No es sorprendente que estudios previos hayan informado que la desnutrición, el bajo contenido de sodio y la cirrosis criptogénica están asociados con una mayor mortalidad en la lista de espera de trasplante63. Detección activa de una EH mínima y su manejo rápido (lactulosa, rifaximina, nutrición) en pacientes con cirrosis NASH es fundamental para mantener su estado funcional y prevenir una mayor fragilidad.

Comorbilidades extrahepáticas

Las comorbilidades metabólicas son comunes en pacientes con NAFLD y tienden a correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. La gama de estas manifestaciones que impulsan la resistencia a la insulina y la gravedad de la enfermedad de NAFLD incluyen obesidad y adiposidad visceral, diabetes mellitus (DM2), apnea del sueño, síndrome de ovario poliquístico y otros trastornos endocrinos (como hipogonadismo, hipopituitarismo)64-66.

Diabetes tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 es común en pacientes con cirrosis, independientemente de su etiología, y es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de HCC67,68. Todos los pacientes con cirrosis NASH deben someterse a pruebas de detección de DM2 mediante glucemia en ayunas o al azar o bien a la prueba de tolerancia oral a la glucosa69. La hemoglobina glicosilada A1c (HBA1c) es una prueba confiable para evaluar la glucemia crónica en pacientes con DM2, pero tiene un rendimiento subóptimo en pacientes con cirrosis70. Con la excepción de la metformina, la mayoría de los medicamentos antiglicémicos más antiguos establecidos promueven aumento de peso (es decir, glicazidas, tiazolidinedionas, insulina), lo que a su vez puede empeorar la adiposidad y potencialmente la hipertensión portal en la cirrosis NASH. Los agonistas de GLP-1, los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 y los inhibidores de cotransportador-sodio-glucosa-2 representan grupos prometedores de agentes para manejar la DM2 en NASH ya que pueden promover pérdida de peso. Sin embargo, sigue habiendo una falta de datos de seguridad y eficacia a largo plazo de estos medicamentos en pacientes con cirrosis, están en curso ensayos controlados aleatorios. Sin embargo, para los pacientes con DM2 mal controlada y cirrosis descompensada secundaria a NASH, la insulina sigue siendo el pilar de la terapia.

Enfermedad renal

La presencia y la gravedad de NASH se asocian con un mayor riesgo y gravedad de la enfermedad renal crónica (ERC), y la fibrosis/cirrosis avanzada se asocia con una mayor prevalencia72. Esto se debe en gran medida a la coexistencia de hipertensión arterial y DMT2. Esto enfatiza la importancia de la necesidad de intervenciones en el estilo de vida, abandono del hábito de fumar, el uso de estatinas y los posibles bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) (especialmente en presencia de proteinuria) en pacientes con cirrosis NASH. Sin embargo, es importante resaltar que el uso de estatinas y BRA en pacientes que progresan a enfermedad descompensada puede causar más daño (versus beneficio) y debe suspenderse de inmediato.

Enfermedad cardiovascular

Los pacientes con cirrosis NASH tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y eventos cardíacos. Un metanálisis reciente sugirió que la NAFLD se asoció con un 65% más de riesgo de desarrollar eventos cardíacos fatales y no fatales durante un período de seguimiento medio de 7 años, y este riesgo fue mayor con una mayor gravedad de la enfermedad hepática73. Existen datos conflictivos sobre si la NASH es un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular, o si el mayor riesgo está relacionado con las comorbilidades metabólicas sólo en estos pacientes. El espectro de la enfermedad cardiovascular asociada con NAFLD incluye enfermedad de las arterias coronarias, disfunción/hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y prolongación del QTc74. Las implicaciones de esto en el trasplante se analizan a continuación.

Malignidad extrahepática

Los pacientes con NAFLD tienen un mayor riesgo de malignidades extrahepáticas; cáncer uterino, gástrico, pancreático y de colon son más comunes en pacientes con NAFLD en comparación con una población similar en edad y sexo, con una mediana de seguimiento de 8 años75. Debido a que la mayoría de las pruebas se han recopilado en estudios retrospectivos, no se puede determinar el efecto causante de la cirrosis NASH y la neoplasia maligna extrahepática. Esto resulta en heterogeneidad en el manejo. Un ejemplo de esto es la alta captación no selectiva y la ausencia de pruebas de colonoscopia en la evaluación del trasplante en Estados Unidos y Europa, respectivamente. La combinación de cirrosis NASH (más los riesgos metabólicos que la acompañan) y un nuevo diagnóstico de malignidad intra-abdominal a menudo da como resultado opciones terapéuticas limitadas. Las calculadoras, como el modelo de predicción de riesgo de mortalidad postoperatoria de la Clínica Mayo, se han desarrollado para ayudar a los médicos con la evaluación del riesgo de cirugía de cáncer. Sin embargo, en general, solo aquellos pacientes con cirrosis compensada en estadio Child-Pugh A, con ausencia de hipertensión portal y con factores de riesgo metabólico controlados pueden sobrevivir a la anestesia general y a la cirugía posterior.

Trasplante de hígado para NASH

La cirrosis por NASH es ahora la segunda indicación más común para la inclusión en lista de espera de trasplante de hígado en Estados Unidos, y es probable que la proporción de trasplantes de hígado para la cirrosis NASH aumente aún más2.

Evaluación de trasplante de hígado

Los pacientes con NASH remitidos para trasplante tienden a ser mayores que los pacientes con cirrosis por VHC con más comorbilidades a pesar de las puntuaciones MELD similares11,76. El análisis de la base de datos United Network for Organ Sharing (UNOS, en sus siglas en inglés) sugiere que los pacientes con NASH no están en desventaja por una mayor mortalidad en la lista de espera o tasas de trasplante más bajas para el trasplante de hígado. Sin embargo, hay un sesgo hacia los pacientes con cirrosis NASH cuando se trata de ser aceptados en la lista para trasplante. Los pacientes con cirrosis NASH son casi tres veces más propensos a ser rechazados para la lista de trasplantes debido a condiciones comórbidas que los pacientes con hepatitis viral77. Otro estudio informó que los pacientes con cirrosis NASH tenían más probabilidades de ser rechazados para el trasplante incluso cuando se controla por comorbilidades. Los pacientes con cirrosis NASH tienen más probabilidades de morir por su enfermedad hepática y no por sus condiciones comórbidas11.

La enfermedad cardiovascular sigue siendo una causa principal de muerte postransplante en pacientes con cirrosis NASH. La toma de decisiones con respecto a ser candidatos a trasplante en pacientes con cirrosis por NASH se complica por la falta de consenso con respecto a la evaluación cardiovascular óptima previa al trasplante para pacientes con cirrosis por NASH. Las pautas de consenso no recomiendan una evaluación específica del riesgo de enfermedad cardiovascular para los pacientes con NASH que generalmente está determinada por la experiencia local78. Es una práctica estándar que todos los pacientes evaluados para trasplante se sometan a una evaluación no invasiva con electrocardiografía y ecocardiografía. Si estos son anormales, se recomiendan más investigaciones y una revisión de cardiología.

Estas investigaciones adicionales son específicas del paciente y del centro, y pueden incluir pruebas de esfuerzo cardiopulmonar, ecocardiograma de estrés, imágenes de perfusión miocárdica por tomografía o tomografía computarizada cardíaca. Las investigaciones invasivas, como la angiografía coronaria, pueden justificarse caso por caso en pacientes con evaluaciones no invasivas anormales. Varios centros realizan angiografía coronaria como investigación primaria en la evaluación del trasplante79, pero los estudios que usan esta estrategia son generalmente de naturaleza retrospectiva y pueden estar sujetos a sesgos de selección. El objetivo de la evaluación cardíaca es diagnosticar pacientes con enfermedad coronaria grave que claramente impida el trasplante. Los pacientes con enfermedad coronaria establecida que requieren revascularización con stent coronario o derivación deben ser discutidos caso por caso con la participación de cardiólogos y anestesistas con experiencia en pacientes de alto riesgo.

La obesidad significativa se ha considerado previamente como una contraindicación para el trasplante, con estudios del pre-MELD que sugieren resultados de trasplante más pobres en este grupo de pacientes80. El IMC >40 kg/m2 solo, no es una contraindicación, pero los datos de la UNOS demuestran resultados postransplante no inferiores en pacientes altamente seleccionados con un IMC >40 kg/m2 que se someten a un trasplante, pero este grupo tuvo una mayor mortalidad en la lista de espera81. Por lo tanto, los pacientes con un IMC >40 kg/m2 con comorbilidades, particularmente diabetes concurrente, deben someterse a una cuidada evaluación por un equipo de trasplante multidisciplinario con experiencia en trasplantes de pacientes con obesidad mórbida79. El momento óptimo para la cirugía bariátrica (en el momento del trasplante o diferido) aún se desconoce, pero no debe considerarse en pacientes con cirrosis NASH que tienen hipertensión portal clínicamente significativa previa al trasplante.

Cuidados en el postrasplante

Los pacientes trasplantados por cirrosis por NASH tienen una supervivencia similar al trasplante por otras etiologías de cirrosis79. Los datos del Registro de Trasplantes estimaron que la supervivencia postrasplante al año y a 3 años para la cirrosis NASH es del 84 y 78%, respectivamente82. La enfermedad cardiovascular contribuye a una mayor proporción de muertes posteriores al trasplante en pacientes trasplantados por cirrosis NASH en comparación con los pacientes no NASH que se someten a trasplante83. Sin embargo, los pacientes con cirrosis NASH tienen un menor riesgo de falla del injerto después del trasplante de hígado.

La inmunosupresión con inhibidores de la calcineurina y esteroides puede empeorar el control glucémico en el período posterior al trasplante en pacientes con NASH con o sin diabetes concomitante. Estos agentes también promueven el aumento de peso, lo que puede aumentar el riesgo de NASH recurrente en el aloinjerto hepático. Puede ser prudente racionalizar e individualizar la inmunosupresión en pacientes con cirrosis NASH para mitigar estos efectos, mientras se vigila el riesgo de rechazo celular agudo en el período posterior al trasplante. La estrategia inmunosupresora óptima en estos pacientes aún no se ha definido, y se requieren más estudios de investigación prospectivos.

El manejo proactivo de los factores de riesgo cardiovascular es importante en el entorno postrasplante (normalizar la glucemia, control de la presión arterial y terapia con estatinas para la hiperlipidemia) para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares después del trasplante.

Conclusión

Los pacientes con cirrosis por NASH requieren un enfoque multidisciplinario para el manejo con una estrecha participación de nutricionistas clínicos, fisioterapeutas del ejercicio, especialistas en metabolismo/endocrino y hepatólogos/gastroenterólogos. Esto se logra mejor en entornos especializados que abordan no sólo el manejo de la enfermedad hepática, sino también sus factores de riesgo metabólico más amplios dado el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y malignidad en estos grupos de pacientes. Ya no es la mejor práctica simplemente monitorear la progresión de la enfermedad hepática sola. Los pacientes con cirrosis por NASH deben considerarse para derivación temprana para la evaluación del trasplante de hígado, especialmente si presentan signos tempranos de hipertensión portal clínicamente significativa (varices o ascitis) o descompensación, ya que sus resultados después del trasplante de hígado están a la par con otras formas de enfermedad hepática si es apropiado y seleccionado para trasplante.

 

Referencia: O.El-Sherif, M.J. Armstrong, Peculiarities of Cirrhosis due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). Seminars in Liver Disease 2019. DOI https://doi.org/ 10.1055/s-0039-1697616. ISSN 0272-8087

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

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Las mujeres que sufren el síndrome de ovario poliquístico presentan con mayor frecuencia NASH (esteatohepatitis no alcohólica) con fibrosis hepática avanzada

Las mujeres que sufren el síndrome de ovario poliquístico presentan con mayor frecuencia NASH (esteatohepatitis no alcohólica) con fibrosis hepática avanzada

Introducción

El síndrome de ovario poliquístico es una enfermedad endocrina relativamente común que afecta aproximadamente al 10% de las mujeres en edad reproductiva. La mayoría de las mujeres con ovario poliquístico tienen resistencia a la insulina y niveles altos de testosterona. También son relativamente frecuentes en estas mujeres, la dislipemia y la obesidad.

Las alteraciones hormonales y metabólicas se presentan junto a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), que ocurre en el 40-50% de las mujeres con ovario poliquístico y actualmente se reconoce como un grupo de riesgo para NAFLD/NASH.

No está claro si el síndrome de ovario poliquístico también está asociado con manifestaciones clínicamente más avanzadas de NAFLD, como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y la fibrosis asociada a NASH. Por lo tanto, el objetivo del estudio fue evaluar si el síndrome de ovario poliquístico se asociaba a una lesión hepática asociada a la NAFLD más grave en comparación con las mujeres en edad reproductiva sin el síndrome de ovario poliquístico. Por lo que se aconseja que al diagnosticar síndrome de ovario poliquístico se realizara una ecografía abdominal y al revés, o sea se debería sospechar síndrome de ovario poliquístico en mujeres jóvenes que presentan NAFLD, así como evaluar la enfermedad hepática que podría ser más grave en esta población joven. Tales hallazgos también respaldarían los esfuerzos para evaluar los tratamientos de NASH en este grupo de riesgo distinto hormonal y metabólicamente.

Resumen

El síndrome de ovario poliquístico afecta al 10% de las mujeres en edad reproductiva y está marcado por menstruaciones irregulares y andrógenos altos. Es un factor de riesgo conocido para la esteatosis hepática confirmada por imagen, y el objetivo fue evaluar si el síndrome de ovario poliquístico influía en la gravedad histológica de la enfermedad del hígado graso no alcohólico.

Métodos

Estudio retrospectivo de mujeres de 18 a 45 años con NAFLD confirmado por biopsia hepática entre 2008-2019. Se recogió si tenían comorbilidades metabólicas. Las características histológicas de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés) fueron evaluadas independientemente por dos patólogos que desconocían el diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico.

Resultados

Entre 102 mujeres que cumplían los criterios del estudio, 36% (n = 37) tenían síndrome de ovario poliquístico; la media de edad fue de 35 años. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico tenían elevación de colesterol LDL (123 vs 101 mg/dL, p = 0,02), así como del IMC (38 vs 33 kg/cm2, p <0,01). NASH estuvo presente en el 76% de las mujeres con síndrome de ovario poliquístico vs 66% sin síndrome de ovario poliquístico (p = 0,3), y las pacientes con síndrome de ovario poliquístico tuvieron en mayor proporción balonización de los hepatocitos (32 vs 13%, p = 0,02), y presencia de fibrosis leve (84 vs 66%, p = 0,06) y fibrosis avanzada (16 vs 6%, p = 0,10). Ajustado por edad e IMC, el síndrome de ovario poliquístico se mantuvo asociado con balonización de los hepatocitos (OR 3,4, IC 95% 1,1-10,6, p = 0,03) y fibrosis avanzada (OR 7,1, IC 95% 1,3- 39, p = 0,02). Entre las mujeres con fibrosis avanzada, la media de edad fue 5 años menor en aquellas con síndrome de ovario poliquístico (40 frente a 45 años, p = 0,02).

Conclusión

El síndrome de ovario poliquístico se asocia independientemente con NASH más grave, incluida la fibrosis avanzada.

 

Referencia: Liver Int. 2019 Oct 18. doi: 10.1111/LIV.14279

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

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