Patrón epidemiológico, incidencia y resultados de la infección COVID-19 en pacientes con trasplante de hígado en España

Patrón epidemiológico, incidencia y resultados de la infección COVID-19 en pacientes con trasplante de hígado en España

La incidencia y los resultados de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en pacientes inmunocomprometidos son temas de debate.

Métodos

Estudio prospectivo a nivel español que incluye una cohorte consecutiva de pacientes trasplantados de hígado en España y que presentaron COVID-19. Dichos pacientes fueron reclutados durante el brote español, del 28 de febrero al 7 de abril de 2020. El resultado primario fue COVID-19 grave, definido como la necesidad de ventilación mecánica, cuidados intensivos y/o muerte. Los índices de incidencia y mortalidad estandarizados por edad y sexo se calcularon utilizando datos del Ministerio de Salud y del registro español de trasplante de hígado. Los predictores independientes de COVID-19 grave entre los pacientes hospitalizados se analizaron mediante regresión de Cox multivariada.

Resultados

Un total de 111 pacientes con trasplante de hígado fueron diagnosticados con COVID-19. La curva epidemiológica y la distribución geográfica se superponen ampliamente entre el trasplante de hígado y la población general. Después de una media de seguimiento de 23 días, 96 pacientes (86,5%) ingresaron en el hospital y 22 pacientes (19,8%) necesitaron asistencia respiratoria. Doce pacientes fueron ingresados en la UCI (10,8%). La tasa de mortalidad fue del 18%, siendo menor en comparación con la población general correspondiente, comparando por edad y sexo. Treinta y cinco pacientes (31,5%) cumplieron los criterios de COVID-19 grave. La inmunosupresión basal que contenía micofenolato fue un predictor independiente de COVID-19 grave, particularmente a dosis superiores a 1.000 mg/día. Este efecto nocivo no se observó con los inhibidores de calcineurina o con everolimus y la retirada completa de la inmunosupresión no mostró beneficio.

Conclusiones

Al estar crónicamente inmunodeprimidos, los pacientes con trasplante de hígado tienen un mayor riesgo de adquirir COVID-19, pero sus tasas de mortalidad son más bajas que las de la población general. Al ingreso en el hospital, la reducción de la dosis de micofenolato o su suspensión podrían ayudar a prevenir COVID-19 grave. Sin embargo, se debe desaconsejar la retirada completa de la inmunosupresión.

Resumen principal

En pacientes con trasplante de hígado, la inmunosupresión crónica aumenta el riesgo de adquirir COVID-19, pero podría disminuir la gravedad de la enfermedad. La retirada completa de la inmunosupresión puede no estar justificada. Sin embargo, se recomienda la retirada de micofenolato o la conversión temporal a inhibidores de calcineurina o a everolimus hasta que la resolución de la enfermedad pueda ser beneficiosa en pacientes hospitalizados.

Introducción

España ha registrado la propagación más rápida de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en Europa con 210.773 casos detectados el 28 de abril de 2020 y una tasa de letalidad del 11,3%, siendo mucho más alta que las observadas en China, el origen de la pandemia. La red de trasplante de hígado (TH) en España está compuesta por 25 instituciones en las que se encuestó a más de 13.000 pacientes con TH vivos. Algunos autores consideran que los receptores de trasplantes son una subpoblación de alto riesgo para COVID-19, ya que reciben terapia inmunosupresora de por vida.

Según los datos sobre infecciones por coronavirus (MERS-CoV y SARS-CoV), anteriores, se ha planteado la hipótesis de que la COVID-19 tiene una fase anterior de replicación viral y una fase posterior caracterizada por la eliminación viral debido a la respuesta inmune. Esta segunda fase puede desencadenar una desregulación de las células T CD4 +, la activación de las células T CD8 + y los macrófagos, y una tormenta de citoquinas, que finalmente produce las formas más graves de COVID-19. Los agentes inmunomoduladores podrían mejorar esta respuesta inmune dañina, pero esto podría conducir a un aumento de la carga viral y retrasar la recuperación de la enfermedad. Curiosamente, los agentes inmunosupresores más frecuentemente utilizados en los receptores de trasplantes de hígado, a saber, los inhibidores de la calcineurina, han demostrado cierta capacidad para inhibir la replicación de los coronavirus. Por lo tanto, la inmunomodulación basal podría proteger a los pacientes con trasplantes de hígado contra las formas clínicas más graves de COVID-19.

En este estudio prospectivo a nivel español, el objetivo fue analizar el patrón epidemiológico, las características clínicas y los resultados de los pacientes con TH diagnosticados con COVID-19 en comparación con los observados en la población general española.

Debate

Este es el primer estudio a nivel español que evalúa la incidencia y los resultados de COVID-19 en pacientes inmunosuprimidos en comparación con sus homólogos de la población general de la misma edad y sexo. A pesar de un patrón epidemiológico similar, los pacientes con trasplantes de hígado casi duplicaron las tasas de incidencia estandarizadas de COVID-19. La exposición crónica a los agentes inmunosupresores no aumentó las tasas de mortalidad estandarizadas, pero los hallazgos sugieren que el micofenolato, particularmente a dosis superiores a 1.000 mg/día, podría aumentar el riesgo de COVID-19 grave entre los pacientes hospitalizados con TH. Dado que otros inmunosupresores como los inhibidores de calcineurina (tacrolimus y ciclosporina) y los inhibidores de mTOR (everolimus) no mostraron esta asociación, el presente estudio proporciona evidencia clave para modular la inmunosupresión y mejorar así los resultados en pacientes con TH con COVID-19.

Se observó una curva epidemiológica similar y una distribución geográfica de COVID-19 entre los receptores de trasplantes de hígado y la población en general. A pesar de las recomendaciones de rutina dadas a los pacientes con TH en relación con el distanciamiento social, casi duplicaron el riesgo de desarrollar COVID-19 en comparación con la población general de edad y sexo. Las explicaciones más plausibles son la inmunosupresión crónica y el aumento de las comorbilidades, lo que los haría más vulnerables. Se deben intensificar las precauciones en un contexto de epidemia para evitar la transmisión.

Con respecto a los resultados, los pacientes tuvieron un mínimo de 2 semanas de vigilancia para asegurar que la necesidad de cuidados intensivos y mortalidad fueran capturados adecuadamente, ya que en estudios previos se informó que estos resultados pueden ocurrir antes. La evidencia actual de COVID-19 en receptores de trasplante de órganos sólidos se basa en series cortas y no controladas de casos y con conclusiones contradictorias. Mientras que algunos estudios informan COVID-19 agresivo con resultados fatales, otros autores sugieren que la enfermedad respiratoria severa puede ser anecdótica. Dado que los pacientes trasplantados tienen más comorbilidades que la población general, la gravedad esperada de COVID-19 aumentaría. Aunque no se pudieron calcular las tasas estandarizadas de COVID-19 grave (debido a datos poco confiables de la población general), se demostró en este estudio que las tasas de mortalidad estandarizadas fueron en realidad más bajas en pacientes con trasplante hepático en comparación con la población general.

Las características clínicas asociadas con COVID-19 grave fueron similares a las reportadas previamente: edad avanzada, sexo masculino, aumento de las comorbilidades, aumento del dímero D, de la ferritina sérica y disminución del recuento absoluto de linfocitos. La PaFiO2 y la disnea al ingreso también se asociaron con un mayor riesgo de COVID-19 grave, pero sólo la última variable se incluyó en el modelo multivariado final debido a la falta de información de PaFiO2 en 22 pacientes. Cabe destacar que el intervalo desde el trasplante hepático hasta la infección por SARS-CoV-2 no tuvo impacto en el riesgo de evolucionar a COVID-19 grave. Sin embargo, el número de pacientes diagnosticados de COVID-19 dentro del primer año después de TH fue limitado (n = 15) y se requieren más estudios para confirmar este hallazgo.

La relación entre inmunosupresión y resultados de COVID-19, se ha reconocido con frecuencia como una espada de doble filo. Demasiada inmunosupresión podría aumentar la carga viral y retrasar la recuperación, mientras que un sistema inmunitario competente podría ser responsable de las formas más graves de la enfermedad. En el contexto del trasplante, muchos autores abogan por el beneficio potencial de la inmunosupresión en COVID-19 basado en experiencias personales o en observaciones clínicas no controladas. En el presente estudio, la gran mayoría de los pacientes recibían inhibidores de calcineurina (tacrolimus o ciclosporina), inhibidores de mTOR (everolimus) y/o micofenolato.

Mientras que la calcineurina y los inhibidores de mTOR no se asociaron con peores resultados, al menos no con sus concentraciones mínimas habituales, la terapia con micofenolato al inicio del estudio fue un predictor independiente de COVID-19 grave de una manera dependiente de la dosis. Esta observación interesante puede explicarse por los diferentes mecanismos de acción. El micofenolato produce un efecto citostático en los linfocitos activados. En COVID-19, el virus SARS-CoV-2 tiene un efecto citotóxico directo sobre los linfocitos, particularmente CD8 +, lo que explica la asociación entre la linfopenia y los peores resultados.

Por lo tanto, el micofenolato y el SARS-CoV-2 pueden ejercer un efecto sinérgico y nocivo sobre el agotamiento de los linfocitos periféricos, lo que sería responsable de una reconstitución inmune aberrante como se demuestra con otros virus. Por el contrario, los inhibidores de mTOR aumentan la calidad y la funcionalidad de las células T de memoria y reducen la replicación de numerosos virus, como son: citomegalovirus, herpes virus-8, Epstein-Barr y virus de inmunodeficiencia humana.

Con respecto a los inhibidores de la calcineurina, algunos estudios han demostrado efectos antivirales in vitro contra los coronavirus y también podrían mejorar la tormenta de citoquinas. Un ensayo controlado aleatorio con inhibidores de calcineurina y/o inhibidores de mTOR en individuos inmunocompetentes podría ser de gran interés así como una propuesta de algoritmo para modificar la inmunosupresión basal en pacientes con trasplante de hígado diagnosticados con COVID-19 de acuerdo con los hallazgos del estudio.

Dada la falta de evidencia científica sólida, el enfoque terapéutico contra la COVID-19 varió entre las instituciones participantes y en general se administró una combinación de hidroxicloroquina, azitromicina, antivirales, corticosteroides y/o anticuerpos monoclonales en un proceso gradual. En el único ensayo aleatorizado publicado hasta ahora, la terapia antiviral con lopinavir / ritonavir no logró reducir la mortalidad en pacientes con COVID-19 grave. En la presente cohorte, la hidroxicloroquina y/o azitromicina se iniciaron temprano después del diagnóstico, pero no se observó un beneficio claro. Los antivirales (lopinavir / ritonavir, remdesivir e interferón), bolos de corticosteroides y anticuerpos monoclonales (tocilizumab) se prescribieron principalmente en los casos que no respondieron y es difícil extraer conclusiones válidas. Se debe tener precaución en ausencia de ensayos aleatorios bien diseñados.

Deben destacarse algunas limitaciones del presente estudio. El diagnóstico insuficiente de COVID-19 podría ser un problema dada la sensibilidad subóptima de la PCR de muestras de hisopos nasales y faríngeos y el acceso limitado a pruebas de diagnóstico en algunos momentos durante la epidemia de COVID-19 en España. La verdadera incidencia acumulada de COVID-19 puede haberse subestimado, aunque en una proporción similar en pacientes con trasplante de hígado y en la población general, lo que hace que la razón de incidencia estandarizada sea igualmente confiable.

La falta de informes es otra limitación potencial en los registros prospectivos, pero creemos que tuvo un impacto limitado en el presente estudio porque los pacientes de trasplante hepático y sus familiares están estrechamente conectados por teléfono con la enfermera coordinadora de trasplantes en cada centro para informar sobre cualquier problema de salud intercurrente. El tamaño limitado de la muestra puede haber debilitado algunos análisis y los resultados marginalmente no significativos deben interpretarse cuidadosamente, ya que algunos podrían ser clínicamente significativos. Finalmente, el presente estudio no fue diseñado ni potenciado para evaluar el efecto de terapias específicas contra COVID-19 y no se puede derivar una conclusión sólida a este respecto.

En conclusión, al estar crónicamente inmunodeprimidos y con un aumento de las comorbilidades, los pacientes con trasplante de hígado tienen más probabilidades de desarrollar COVID-19 dentro de un escenario de brote y, por lo tanto, el distanciamiento social y otras medidas preventivas deberían mejorarse en estos pacientes. Las tasas de mortalidad fueron más bajas que las observadas en la población general de edad y sexo, lo que sugiere que la inmunosupresión crónica podría ejercer un cierto efecto protector contra las formas más graves de COVID-19.

Una retirada completa de la inmunosupresión después del diagnóstico de la COVID-19 puede no estar justificada. Sin embargo, en pacientes que reciben micofenolato, se puede considerar la reducción de la dosis o la conversión temporal a inhibidores de calcineurina o a everolimus hasta la recuperación completa de COVID-19.

 

Fuente: Journal of Hepatology

Referencia: Colmenero J, Rodríguez-Perálvarez M, Salcedo M, Arias-Milla A, Muñoz- Serrano A, Graus J, Nuño J, Gastaca M, Bustamante-Schneider J, Cachero A, Lladó L, Caballero A, Fernández-Yunquera A, Loinaz C, Fernández I, Fondevilla C, Navasa M, Iñarrairaegui M, Castells L, Pascual S, Ramírez P, Vinaixa C, González-Dieguez ML, González-Grande R, Hierro L, Nogueras F, Otero A, Álamo JM, Blanco-Fernández G, Fábrega E, García-Pajares F, Montero JL, Tomé S, De la Rosa G, Pons JA, Epidemiological pattern, incidence and outcomes of COVID-19 in liver transplant patients., Journal of Hepatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.040

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

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Detección precoz no invasiva de cáncer cuatro años antes del diagnóstico mediante un análisis de sangre convencional (biopsia líquida)

Detección precoz no invasiva de cáncer cuatro años antes del diagnóstico mediante un análisis de sangre convencional (biopsia líquida)

La detección temprana de un cáncer tiene el potencial de reducir su mortalidad, pero una prueba de detección precoz eficaz debe demostrar la detección del cáncer asintomático, años antes del diagnóstico convencional en un estudio longitudinal.

Resumen

En este Estudio Longitudinal de Taizhou (TZL), 123.115 sujetos sanos proporcionaron muestras de plasma para su almacenamiento a largo plazo y luego fueron controlados para detectar la eventual aparición de cáncer. Aquí se presentan los resultados preliminares de PanSeer, mediante un análisis de sangre convencional se realiza una prueba basada en la metilación del ADN del tumor circulante, en muestras de plasma del estudio TZL de 605 individuos asintomáticos, de los cuales 191 fueron diagnosticados de cáncer de estómago, esófago, colorrectal, pulmón o hígado cuatro años después de la extracción de sangre.

También se analizan muestras plasmáticas adicionales de 223 pacientes con cáncer, más 200 tumores primarios y tejidos normales. Se demuestra que PanSeer detecta cinco tipos de cáncer que son relativamente frecuentes en el 88% de pacientes posdiagnóstico, con una especificidad del 96%. También se demuestra que PanSeer detecta el cáncer en el 95% de individuos asintomáticos y que luego fueron diagnosticados, aunque se requieren más estudios longitudinales para confirmar este resultado. Estos resultados muestran que el cáncer puede detectarse de manera no invasiva hasta cuatro años antes del estándar de atención actual.

Introducción

Los cánceres en etapa tardía a menudo carecen de una opción de tratamiento eficaz. Las tasas de supervivencia aumentan significativamente cuando el cáncer se identifica en las primeras etapas, ya que el tumor se puede extirpar quirúrgicamente o tratar con regímenes farmacológicos más leves; la supervivencia promedio de 5 años en la etapa inicial es del 91%, mientras que la supervivencia promedio de 5 años en la etapa tardía es del 26%. Por lo tanto, la detección de tumores en la etapa más temprana posible es de suma importancia para el tratamiento del cáncer. Actualmente, existe un número limitado de pruebas de detección para algunos tipos de cáncer, incluida la colonoscopia, el antígeno prostático específico, la mamografía y la citología del cuello uterino. Sin embargo, la eficacia de algunas pruebas ha sido cuestionada, y muchos pacientes no siguen las pautas médicas para la detección.

Actualmente, la mayoría de los tipos de cáncer carecen de una opción efectiva de detección temprana no invasiva. Es importante destacar que una demostración formal de detección temprana requiere recolectar muestras años antes del diagnóstico convencional de cáncer, lo cual sólo es factible con el seguimiento longitudinal de un gran número de individuos sanos e identificar la fracción pequeña que desarrolla cáncer con el tiempo (tasa de incidencia de cáncer en la población en general).

Recientemente, el ADN tumoral circulante (ADNc) en el plasma sanguíneo se ha convertido en un prometedor biomarcador de cáncer. Se ha demostrado que el ADNc tiene utilidad para la detección no invasiva del cáncer, el tratamiento personalizado del cáncer en etapa tardía y el control del cáncer residual durante y después del tratamiento. Sin embargo, los estudios de detección actuales se han centrado principalmente en detectar el cáncer en pacientes que ya tienen lesiones, aunque algunos estudios han demostrado la detección del cáncer antes de su diagnóstico convencional en algunos tipos de cáncer.

Si bien el ADNc tiene el potencial para un diagnóstico temprano, existen limitaciones que dificultan esta tarea. La cantidad de ADN del cáncer en plasma es limitada, especialmente en las primeras etapas. Esto podría limitar la sensibilidad. Los métodos de detección de las mutaciones del ADNc típicos, pueden ser propensos a errores, lo que lleva a una especificidad reducida. La naturaleza evolutiva del cáncer también se traduce en un enorme número de posibles mutaciones que se deben evaluar para lograr un biomarcador consistente.

Si bien el uso de 5-metilcitosina como biomarcador puede abordar algunas de estas demandas debido a su mayor consistencia en muestras de cáncer, el proceso de conversión del bisulfito utilizado para observar la metilación del ADN daña el ADN. Sería esencial disponer de un método de análisis con una alta tasa de conversión molecular y un conjunto consistente de biomarcadores de cáncer.

Aquí, se describe PanSeer, una prueba de detección de cáncer en un análisis de sangre, y se demuestra la detección temprana del cáncer utilizando un conjunto único de muestras recolectadas como parte del Estudio Longitudinal Taizhou (TZL). PanSeer estudia firmas de metilación específicas del cáncer y muestra la detección temprana de múltiples tipos de cáncer hasta cuatro años antes del diagnóstico convencional en un estudio longitudinal retrospectivo a gran escala.

Debate

En resumen, se demuestra que se pueden detectar cinco tipos de cáncer mediante un análisis de sangre basado en la metilación del ADN hasta cuatro años antes del diagnóstico convencional. El ensayo PanSeer utiliza biomarcadores de metilación en toda su extensión al enfocarse de manera sensible en 10.613 sitios CpG en 477 regiones genómicas y utilizando una puntuación conjunta y simultánea en cientos de regiones genómicas.

El ensayo PanSeer pudo detectar con éxito cinco tipos de cáncer utilizando un conjunto común de marcadores de metilación, independientemente del tejido de origen. Como tal, los genes incluidos en el clasificador LR representan una firma epigenética central común a múltiples tipos de cáncer. Estos genes precisarán más investigaciones en un contexto terapéutico, ya que un cambio en la regulación epigenética de estos genes parece ser un fenómeno común en el desarrollo del cáncer.

Si bien se ha demostrado la detección temprana del cáncer cuatro años antes del diagnóstico convencional, mediante el uso de una cohorte longitudinal, el ensayo PanSeer probablemente no predice pacientes que luego desarrollarán cáncer. En cambio, lo más probable es que con este ensayo se identifique a pacientes que ya tienen crecimientos cancerosos pero que permanecen asintomáticos con los métodos de control y detección actuales; muchos cánceres no causan síntomas hasta fases más avanzadas en el desarrollo de la enfermedad.

La posibilidad de una prueba de detección temprana del cáncer basada en una analítica de sangre se ha investigado recientemente a través de múltiples enfoques, con un consenso reciente en torno a la alta utilidad de la metilación del ADN libre como marcador de cáncer. Cuando se desarrolla una prueba de detección dirigida a una población de alto riesgo o de riesgo promedio, el coste es un factor crítico para garantizar la disponibilidad y adopción de la prueba.

Si bien algunos estudios anteriores han demostrado que la metilación del ADN se puede utilizar para detectar y determinar de forma no invasiva el tejido de origen de un cáncer, estos estudios requirieron el uso de una gran cantidad de marcadores específicos de tejido y una gran cantidad de ADN de manera tal que se requería un gran volumen de sangre, lo cual elevaba el coste de la prueba.

El ensayo PanSeer se desarrolló únicamente para detectar el cáncer, independientemente del tejido de origen, apuntando a un número limitado de regiones genómicas que comúnmente se metilan de manera aberrante en diferentes tipos de cáncer, lo que permite su uso como una posible detección precoz de cáncer, barata y de primera línea. También requiere una cantidad relativamente pequeña de ADN de entrada (un solo tubo de sangre). Por lo tanto, se prevé un contexto clínico en el que PanSeer podría usarse como una prueba de primera línea; cualquier paciente que dé positivo en PanSeer se sometería a un examen de sangre reflejo más costoso y/o con pruebas de imagen de seguimiento para detectar el tejido de origen.

Se deben reconocer varias limitaciones al presente estudio. Primero, aunque el estudio fue longitudinal, el análisis fue retrospectivo e incluyó una proporción equivalente de cáncer y muestras sanas para permitir el desarrollo de un modelo de detección de cáncer preciso; aún no se ha establecido si el ensayo PanSeer mejoraría los resultados de los pacientes y requeriría un estudio prospectivo longitudinal. En segundo lugar, debido al marco temporal de TZL27, las técnicas modernas de preservación del plasma no se utilizaron durante la recolección de muestras, lo cual podría haber originado diversos grados de contaminación del ADN genómico y, en algunos casos, una alta tasa de fracaso de la muestra. Además, sólo 1 ml de plasma estaba disponible para cada muestra.

Es probable que con las extracciones de sangre de 10 ml que se usan típicamente en los protocolos actuales y con mejores técnicas de preservación del plasma, haya más moléculas de ADN de mayor calidad, disponibles para el ensayo y la sensibilidad de detección pueda aumentar aún más. En tercer lugar, el espectro de cánceres observado en la cohorte TZL no coincidía exactamente con los observados en la población general china. Estas diferencias podrían deberse a factores locales (como el estilo de vida, la contaminación o la composición genética). Cuarto, el número total de muestras de cáncer prediagnóstico en este estudio es limitado. Esta limitación es inevitable, ya que la tasa de incidencia de cáncer en una población sana es baja.

Quinto, como se mencionó anteriormente, el ensayo PanSeer fue desarrollado únicamente para detectar cáncer independientemente del tejido de origen, por lo que sería necesario utilizar un panel más amplio que incorpore una gran cantidad de marcadores específicos de tejido para permitir el mapeo de tejido de origen. Sexto, debido a la naturaleza longitudinal de la TZL y al consentimiento otorgado por los pacientes, no se pudieron obtener muestras de tejido de los pacientes prediagnósticos cuando posteriormente fueron diagnosticados; por lo tanto, para garantizar que las señales identificadas se derivan del tejido canceroso, se utilizaron 200 muestras de tejido primario tumoral y normal de muestras biológicas comerciales.

Séptimo, debido a la naturaleza longitudinal y el diseño de la TZL, no se pudo obtener la información completa del estadio del cáncer en todos los pacientes pre-diagnosticados, ya que la base de datos de la TZL sólo rastrea internamente si un paciente fue diagnosticado temprano (I / II) o en etapa tardía (III / IV). Se intentó obtener información sobre el estadio en tantos pacientes como fue posible, y se mencionó por qué la información sobre el estadio no estaba disponible para cada paciente en el que faltaban estos datos. La razón más común para la falta de información sobre la etapa fue que el paciente murió de cáncer poco después del diagnóstico y sin cirugía.

Finalmente, como se discutió anteriormente, algunas regiones genómicas no mostraron patrones consistentes de metilación entre el tejido canceroso y el plasma canceroso. Si bien esto puede deberse a diferencias intrínsecas entre los tipos de muestra, es posible que exista algún factor de confusión no conocido. Se llevaron a cabo análisis adicionales para eliminar la mayor incertidumbre posible pero será necesaria una validación adicional en la detección del cáncer prediagnóstico en un estudio longitudinal grande para confirmar completamente estos resultados.

El ensayo PanSeer proporciona una demostración preliminar de la detección temprana de múltiples tipos de cáncer cuatro años antes del diagnóstico convencional de manera sólida, y sienta las bases para que un análisis de sangre convencional permita la detección temprana del cáncer en personas con un riesgo alto (o con un riesgo promedio en el futuro). Si bien gran parte de la investigación actual sobre el cáncer se centra en el desarrollo de nuevas terapias, los estudios han demostrado que la detección temprana tiene el potencial de reducir tanto el coste del tratamiento como las tasas de mortalidad por cáncer de un modo significativo.

Los cinco tipos de cáncer estudiados aquí representan 261.530 muertes anuales por cáncer en los EEUU y entre 4 y 2,1 millones de muertes anuales por cáncer en China. La detección temprana podría reducir en gran medida las muertes por estas enfermedades. Estudios recientes también han identificado que la detección temprana del cáncer podría reducir los costes de tratamiento del cáncer en 26 mil millones de dólares anuales (y también reducir la pérdida de productividad causada por el cáncer). En el futuro, para establecer completamente la utilidad clínica de PanSeer y validar completamente los resultados de la detección pre-diagnóstica de cáncer, se espera realizar un gran estudio prospectivo de individuos sanos para determinar si la detección de cáncer de manera no invasiva puede reducir eficazmente las muertes por cáncer.

 

Fuente: nature.com

Referencia: Chen, X., Gole, J., Gore, A. et al. Non-invasive early detection of cancer four years before conventional diagnosis using a blood test. Nature Communications 11, 3475 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17316-z

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

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Terapia de segunda y tercera línea para la hepatitis autoinmune

Terapia de segunda y tercera línea para la hepatitis autoinmune

La hepatitis autoinmune en la mayoría de los pacientes responde bien a la terapia inmunosupresora estándar con esteroides y azatioprina, y aunque la enfermedad no tratada podría ser mortal, los pacientes que responden bien a la terapia tienen un pronóstico excelente.

Sin embargo, alrededor del 10-20% de los pacientes presentan desafíos terapéuticos debido a una respuesta insuficiente o a efectos secundarios intolerables durante la terapia estándar, que requieren adaptación de las dosis o cambio de terapia.

Si bien existen acuerdos sobre otras opciones de tratamiento de segunda línea, existe una variación muy amplia en la indicación y el uso de posibles terapias de tercera línea. La Red Europea de Referencia sobre las Enfermedades Hepáticas (ERN RARE-LIVER) y el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG) aquí ofrecen un algoritmo de tratamiento para niños y adultos que deberían ayudar a estandarizar los enfoques de tratamiento, a fin de mejorar la atención al paciente y permitir la comparación de los resultados del tratamiento en publicaciones científicas.

Resumen principal

La hepatitis autoinmune es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado. La mayoría de los pacientes requieren tratamiento inmunosupresor de por vida, pero debido al control insuficiente de la inflamación del hígado o debido a los efectos secundarios, algunos pacientes necesitan alternativas a la medicación inmunosupresora estándar. Aquí se presenta una descripción general de la inmunosupresión de segunda y tercera línea para pacientes con hepatitis autoinmune.

Puntos clave

  • Los pacientes con hepatitis autoinmune (HAI) requieren alternativas por si falla el tratamiento inmunosupresor estándar en especial en dos escenarios clínicos: respuesta insuficiente, es decir, no lograr la remisión o bien si sufren intolerancia debido a los efectos secundarios.
  • La remisión bioquímica de la HAI se define como tener las transaminasas normales, y también niveles normales de IgG y la remisión histológica se define como una mejora del índice de la actividad histológica de la hepatitis (puntuación específica de la HAI) de hasta 3 de 18.
  • La Red Europea de Referencia para las Enfermedades Hepatológicas (ERN RARE-LIVER) y el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG) presentan aquí un documento de posicionamiento sobre el tratamiento de segunda y tercera línea de la HAI.
  • La 6-mercaptopurina y el micofenolato mofetilo son el tratamiento de elección para los pacientes con HAI que son intolerantes al tratamiento estándar.
  • Para los pacientes con HAI que no logran la remisión con la administración del tratamiento estándar, la optimización de la dosis de azatioprina, antes de comenzar con inmunosupresores alternativos, se han de optimizar los niveles de 6-TGN.
  • En niños y adolescentes, preservar su desarrollo, si hay problemas con la adherencia y la falta de disponibilidad de formulaciones líquidas de medicamentos inmunosupresores para niños pequeños pueden ser razones adicionales para adaptar la estrategia de tratamiento.
  • No se puede dar una preferencia clara por los inmunosupresores a nivel individual sobre el tratamiento de tercera línea, ya que faltan estudios comparativos y ninguna de las terapias utilizadas está aprobada. Sin embargo, se necesitan enfoques estandarizados para que los estudios sean comparables y para permitir un balance de la eficacia en el futuro.

Introducción

La respuesta al tratamiento inicial con corticosteroides es tan universal en la hepatitis autoinmune (HAI) que se considera un criterio de diagnóstico. Estudiar el efecto de la prednisona o prednisolona en la HAI fue el tema de varios ensayos aleatorios en los años 1960 y 1970, algunos de los primeros ensayos aleatorizados en la historia clínica, con un resultado claro en todos los ensayos: la terapia con esteroides mejoraba la supervivencia de manera impresionante. Los ensayos posteriores han establecido que la adición de azatioprina permite ahorrar esteroides y tiene mejores tasas de éxito en el mantenimiento de la remisión que la monoterapia con esteroides. Por lo tanto, los esteroides siguen siendo el fármaco de elección para la inducción de la remisión, y la azatioprina es el fármaco de elección para el mantenimiento de la remisión. Todavía existe un debate sobre la dosis óptima de estos fármacos y en qué medida la dosis de azatioprina se debería aumentar para poder retirar los esteroides versus una terapia combinada con dosis más bajas.

Un estudio reciente ha sugerido que la dosis inicial de esteroides no es decisiva, y que 0,5 mg/kg de peso corporal de prednisolona es probablemente suficiente en la mayoría de los pacientes. Existe consenso en que la azatioprina debe agregarse dentro de las 2 semanas después de comenzar los esteroides, dado que los niveles totales de bilirrubina son aproximadamente <5 mg/dl, y esa azatioprina debería ser la columna vertebral de cualquier terapia de mantenimiento. La titulación exacta de las dosis durante la terapia de mantenimiento y la preferencia relativa de dosis más altas de azatioprina como posible monoterapia versus prednisona en dosis bajas (por ejemplo, 5 mg/día) combinados con dosis bajas de azatioprina (alrededor de 1 mg/kg de peso corporal) dependen de factores de riesgo y preferencias individuales, y deben decidirse junto con el paciente.

También hay consenso en que las tasas de recaída de la HAI si se retira la medicación al alcanzar la remisión son extremadamente altas, y la retirada sólo debe intentarse en pacientes que han estado en remisión estable con la terapia de dosis bajas durante al menos dos años. La biopsia hepática antes de la retirada del tratamiento ha sido recomendada por muchas pautas sobre HAI, pero se considera opcional en la Guía de Práctica Clínica de la EASL. Debido a las limitaciones de la biopsia hepática con los errores de muestreo, y debido a la creciente evidencia de remisión bioquímica como un marcador predictivo confiable, el papel de la biopsia hepática en la evaluación de la remisión es en la actualidad, menos importante.

Los pacientes con niveles de ALT por debajo de la mitad del límite superior de la normalidad en combinación con niveles de IgG por debajo de 12 g/L tienen muchas probabilidades de una retirada exitosa del tratamiento. El papel principal de la biopsia hepática en el seguimiento es la evaluación de la actividad necro-inflamatoria no asociada a la HAI y provocada por otras causas de enzimas hepáticas elevadas (toxicidad por fármacos, NASH asociada, etc.), por lo que se adaptará el manejo en consecuencia. Además, siempre que haya dudas en los parámetros bioquímicos en la evaluación de la remisión, por ejemplo, si los niveles de IgG no se elevaron al comienzo del tratamiento, o si los niveles de transaminasas están cerca del límite superior de lo normal, la biopsia hepática puede proporcionar información valiosa para el manejo del paciente.

La retirada del tratamiento debe evitarse durante la pubertad, independientemente de la duración de la remisión, así como en todos los pacientes en los que la enfermedad se manifestó por primera vez en la infancia.

Existe un amplio consenso de que la remisión se puede definir tanto bioquímica como histológicamente. La remisión bioquímica se define como transaminasas normales, así como niveles normales de IgG. En la literatura pediátrica, la disminución o incluso la desaparición de autoanticuerpos también se considera un marcador importante de remisión. Sin embargo, esto puede estar muy relacionado con los niveles de IgG, y hasta ahora no se ha confirmado como un indicador independiente de remisión.

La remisión histológica se define como un índice de actividad de la hepatitis (puntuación específica para HAI) de hasta 3 de 18, ya que este grado de actividad de la enfermedad es ampliamente considerado como no progresivo. Una serie de casos recientes ha demostrado que los pacientes que alcanzan una remisión completa con bioquímica normal, la HAI no sólo no progresa, sino que en general muestra incluso una regresión de la fibrosis hepática medida por la evaluación repetida de la elastografía transitoria, por ejemplo, por FibroScan®. Por otro lado, este y otros estudios han confirmado que la actividad continuada de la enfermedad se asocia con fibrosis progresiva y desarrollo de cirrosis, lo que subraya la necesidad de lograr una remisión bioquímica completa si es posible.

Si bien existe un consenso cada vez mayor sobre el tratamiento estándar de la HAI, existe un considerable grado de incertidumbre con respecto a cómo tratar a los pacientes que responden de manera insuficiente a la terapia estándar o que no toleran la terapia estándar. La Guía de Práctica Clínica de la EASL y la declaración de posición de ESPGHAN recomiendan micofenolato mofetilo (MMF) para aquellos pacientes que no toleran la azatioprina, y esto también parece ser un consenso generalizado más allá de Europa. Mientras que los datos para MMF en pacientes intolerantes a la azatioprina es alentadora, el MMF parece de poco beneficio en aquellos pacientes que no responden lo suficiente a la terapia de primera línea, pero sólo hay datos limitados sobre este tema.

El ensayo controlado más grande en la HAI estudió el papel de la budesonida como un esteroide alternativo a la prednisona en la terapia de inducción. Además de su resultado final primario que establece la budesonida como un medicamento alternativo y de elección en la inducción de la remisión, con menos efectos secundarios específicos que los esteroides, este ensayo demostró la tasa muy alta de pacientes que no logran la remisión bioquímica final, con ALT normal a los seis meses. Si bien algunos autores han criticado este ensayo por aplicar una dosis bastante baja de prednisona y por disminuir la prednisona de manera demasiado estricta y rápida en algunos pacientes, en general el tratamiento reflejó estándares ampliamente utilizados y, sin embargo, en ambos brazos de tratamiento, más del 30% de los pacientes no estaban en remisión bioquímica al sexto mes.

Junto con estudios epidemiológicos que muestran un aumento de la mortalidad relacionada con el hígado en los pacientes diagnosticados de HAI a pesar de la terapia, este ensayo demostró la necesidad insatisfecha de opciones terapéuticas más eficaces y mejor toleradas en la HAI. Por lo tanto, además de la necesidad de nuevos medicamentos y nuevos enfoques terapéuticos, se necesitan recomendaciones y, a su debido tiempo, mejores datos sobre cómo tratar a los pacientes que no responden suficientemente a la terapia estándar de la HAI, así como a los pacientes intolerantes a la terapia estándar.

La escasez de datos, con sólo estudios pequeños y series de casos publicados hasta el momento, y la amplia variación de los criterios de inclusión y el uso de diferentes fármacos, no permiten ninguna recomendación en la actualidad sobre qué terapia de tercera línea en particular debe usarse en un paciente individual.

Se necesitan estudios multicéntricos para acumular datos con potencia suficiente para sacar conclusiones sólidas. Para lograr esto de manera más eficiente, se precisa estructurar, estandarizar e informar el nuevo enfoque a los pacientes con HAI que necesitan una terapia de tercera línea.

El siguiente documento de posicionamiento es el resultado de discusiones repetidas dentro de la comunidad científica coordinada por la Red Europea de Referencia sobre Enfermedades Hepatológicas (ERN RARE-LIVER) y el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG) para ayudar en el manejo de estos pacientes, y para acordar un proceso estándar para el uso de terapias de tercera línea en particular, para permitir la recopilación de datos comparables de los centros de tratamiento.

Se espera que, en base a este algoritmo de tratamiento, dichos datos se puedan recopilar en el futuro, lo que nos ayudará a mejorar el manejo de esta importante población de pacientes, con el objetivo final de establecer opciones de tratamiento de tercera línea basadas en datos de alta calidad en estudios adecuadamente potenciados. Este documento de posicionamiento cubrirá los datos de adultos y pediátricos y abordará los dos problemas clave, a veces entrelazados: respuesta insuficiente e intolerancia.

Terapia de tercera línea

Se ha informado que varios medicamentos ayudan en el tratamiento de pacientes con HAI que no responden suficientemente a la terapia de primera y segunda línea. Se han utilizado varios programas de medicamentos de tercera línea, a menudo dependiendo de la experiencia local. Para conocer el grado de efectividad de cada protocolo de tercera línea, se requiere un esfuerzo de colaboración de todos los centros expertos que manejan a dichos pacientes.

Los pacientes deben estratificarse según el motivo por el que reciben terapia de tercera línea: debido a una respuesta insuficiente a la terapia estándar (se espera en teoría que sea difícil de tratar) o debido a la intolerancia a la terapia estándar (se esperaría teóricamente que sea más fácil de tratar). Además, los protocolos de tercera línea deben ser lo más estandarizados posible. Los resultados de las series de casos de pacientes tratados de acuerdo con estos protocolos deben compartirse y sus resultados ser publicados. La recopilación de datos se puede realizar a través de ERN RARE-LIVER.

Este documento no brinda una guía firme sobre la elección de la terapia de tercera línea, ni sobre la cuestión de si los medicamentos de tercera línea deben combinarse con medicamentos estándar, o administrarse como alternativa, ya que no hay datos confiables disponibles para tal recomendación. Sin embargo, la experiencia sugiere que para los pacientes intolerantes al tratamiento de primera y segunda línea, un medicamento de tercera línea bien tolerado probablemente será suficiente para controlar la inflamación del hígado.

Sin embargo, para casos con respuesta insuficiente bajo la terapia de primera y segunda línea, con frecuencia se puede necesitar inmunosupresión doble o incluso triple para la inducción de la remisión, al menos durante el inicio del medicamento de tercera línea. Pero el objetivo de comenzar el tratamiento de tercera línea es siempre que el medicamento de tercera línea mantenga la remisión por sí solo. Sin embargo, para una evaluación futura de la efectividad de los medicamentos de tercera línea, es importante estratificar los resultados de acuerdo con la intolerancia o la respuesta insuficiente como razones para administrar medicamentos de tercera línea, y registrar, si se ha administrado una terapia combinada, y de qué forma sido aplicada.

Al iniciar la terapia de tercera línea, además de verificar y demostrar la necesidad de acuerdo con las recomendaciones anteriores, se requiere una reevaluación del estado de salud general del paciente, no sólo para evaluar la indicación de la terapia de tercera línea, sino también para determinar y limitar los riesgos.

En primer lugar, en pacientes de edad avanzada y pacientes con comorbilidades, debe evaluarse la esperanza de vida y la calidad de vida en general: ¿es realmente la HAI la enfermedad más importante de este paciente y una HAI progresiva limitaría la esperanza de vida y la calidad de vida más que los efectos secundarios de la terapia estándar con dosis más altas?

En segundo lugar, particularmente en los niños, la evaluación del crecimiento y el desarrollo cognitivo debe realizarse regularmente para determinar los riesgos de la enfermedad, los efectos secundarios de la terapia previa y los riesgos potenciales de las terapias alternativas de tercera línea. Se debe evaluar el sobrepeso en todas las poblaciones de pacientes, y se pueden requerir medidas adicionales para el control del peso, particularmente en pacientes que aún requieren esteroides. Además, se deben verificar los factores de riesgo cardiovascular y renal, ya que muchos de los medicamentos de tercera línea tienen efectos secundarios cardiovasculares y renales relevantes. Las infecciones crónicas deben ser excluidas; en caso de terapia anti-TNF en particular tuberculosis y hepatitis vírica.

Finalmente, se debe realizar una evaluación del estado de vacunación y realizar (re)vacunaciones según sea necesario, preferiblemente antes de la institución de la terapia de tercera línea.

Verificar la necesidad de una terapia de tercera línea mediante una reevaluación cuidadosa del historial de la enfermedad, la adherencia del paciente, las preferencias del paciente y las comorbilidades, que beneficiará a los pacientes con HAI difíciles de tratar. La aplicación de las recomendaciones anteriores no solo debe conducir a una mejor atención de los pacientes, sino que también redundará en el progreso científico, en la evaluación de la utilidad y los riesgos de las terapias de tercera línea en HAI.

Recomendaciones especiales para pacientes pediátricos y adolescentes con hepatitis autoinmune

Si bien la HAI es, en general, la misma enfermedad en todos los grupos de edad, es necesario enfatizar una serie de consideraciones especiales para los pacientes pediátricos. Los niños y adolescentes con HAI pueden diferir de los pacientes adultos de varias maneras: a menudo se presentan con una variante colestásica de HAI, ciertos autoanticuerpos se encuentran con mayor frecuencia en niños, como los anticuerpos microsoma anti-hígado-riñón (anti-LKM). El citosol hepático tipo 1 (anti-LC1) y las cuestiones relativas al crecimiento, y al desarrollo cognitivo, pero también tiene gran interés considerar los aspectos psicosociales y las cuestiones de adherencia, que pueden presentar retos especiales en la atención pediátrica de la HAI.

Más tarde, aproximadamente el 50% de los niños que presentan características de HAI pueden tener enfermedad hepática colestásica subyacente, denominada colangitis esclerosante autoinmune (CEA) o síndrome de superposición HAI / CEA. Por lo tanto, la colangitis esclerosante debe excluirse mediante colangiografía (MRCP) / ColangioMR y posiblemente mediante biopsia hepática repetida. Como los hallazgos típicos de la colangitis esclerosante pueden ser sutiles y pueden pasar por alto, pueden ser necesarias la colangiografía de seguimiento y, a veces, también la biopsia hepática de seguimiento, ambos métodos se recomiendan a todos los niños y adolescentes que no logran alcanzar la remisión. Estos niños también deben ser examinados para detectar enfermedad inflamatoria intestinal subyacente (EII) midiendo la calprotectina fecal seguida por una colonoscopia si se halla elevada.

También se deben considerar otros diagnósticos diferenciales relacionados con la edad: en los niños pequeños, se debe realizar una evaluación cuidadosa de los trastornos metabólicos. Tanto en niños como en adultos jóvenes, la enfermedad de Wilson debe excluirse midiendo ferroxidasa y excreción de cobre en orina de 24 horas, y el anillo de Kayser-Fleischer mediante examen con lámpara de hendidura, mediante análisis genético y, en caso de duda, midiendo cuantitativamente el contenido de cobre en el tejido hepático en una muestra de biopsia hepática.

Los estudios previos sobre el tratamiento de la HAI pediátrica incluyen sólo un ensayo aleatorizado. Es por eso que el tratamiento de este grupo de pacientes se basa principalmente en informes de casos, estudios observacionales y retrospectivos y estudios de adultos, así como la experiencia clínica. A pesar de estas dificultades, la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) ha sugerido un sistema de puntuación pediátrica para la enfermedad hepática autoinmune (AILD) y un algoritmo de tratamiento, que puede ayudar en el manejo de la HAI pediátrica.

Los pacientes pediátricos tienen una tasa de remisión comparable a la de los adultos con la terapia de primera línea, con aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzando niveles normales de ALT 2-3 meses después de comenzar el tratamiento. Si no se logra la remisión, la monitorización de los metabolitos de azatioprina debería basarse en optimizar la dosis, en base del estudio de la relación 6-MMP / 6-TG es inferior a 4 que en los únicos niveles de 6-TGN. Los niveles de 6-TGN por sí solos parecen correlacionarse poco con la remisión bioquímica en pediatría. Aunque no se han publicado estudios sobre la combinación de alopurinol y azatioprina en dosis bajas en niños con HAI, parece razonable utilizar el mismo enfoque en niños como en adultos, con especial atención a la relación 6-MMP / 6- TGN.

La recaída durante la terapia de mantenimiento en la niñez y la adolescencia requiere un enfoque diagnóstico y terapéutico especial: una razón puede ser el subtratamiento accidental, porque a medida que los niños crecen, se necesita una reevaluación continua y una adaptación de la dosis según su peso corporal. La no adherencia es un reto en cualquier grupo de edad, pero se ve con mucha más frecuencia y, al mismo tiempo, es más compleja en la adolescencia. Es probablemente la causa más común de recaída durante esta fase de la vida. Gestionar bien la adherencia debe considerarse una tarea multidisciplinaria.

En niños más pequeños, también puede ocurrir la falta de adherencia, por ejemplo, si al niño no le gusta el medicamento o no puede tragar la tableta. Además, los problemas psicosociales de la paternidad también podrían estar implicados en la no adherencia. En la HAI tipo 2, que representa aproximadamente el 10% de los pacientes pediátricos con HAI, la recaída no es infrecuente, y con frecuencia se necesita tratamiento de segunda o tercera línea.

Como consecuencia de la más larga en un niño con HAI, los efectos a largo plazo del tratamiento inmunosupresor deben tenerse muy en cuenta en un paciente con HAI pediátrico, y la terapia puede necesitar adaptarse en diferentes fases de la vida. La intolerancia y los efectos secundarios de la terapia pueden tener un impacto más grave en la adherencia y en la calidad de vida de los pacientes pediátricos. Sin embargo, faltan estudios sobre 6-MP en la HAI pediátrica; pero los datos del tratamiento de la leucemia linfoide aguda y de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en la infancia respaldan la seguridad de 6-MP en este grupo de edad.

Por lo tanto, 6-MP puede ser una opción también en niños, si no se tolera la azatioprina. El MMF está disponible como una formulación líquida, su uso es bien conocido por su administración en el trasplante en niños y su dosificación se puede regular fácilmente en un niño pequeño. En general, si la monoterapia con prednisolona en una dosis más alta parece ser necesaria para alcanzar y mantener la remisión, se deben discutir otras alternativas con los padres y el niño, en particular, si ya es un adolescente.

El crecimiento y la mineralización ósea deben controlarse de cerca, y se puede considerar el tratamiento de tercera línea, si los efectos secundarios de la terapia estándar se vuelven preocupantes, incluso si el niño está en remisión. La falta de adherencia debido a los efectos secundarios cosméticos de la prednisolona puede ser un problema importante durante la adolescencia, y también puede considerarse una forma de intolerancia a los medicamentos que conduce a la terapia de segunda y tercera línea. La participación del paciente en el proceso de decisión es importante. Además, a medida que se produce la transición a la vida adulta, probablemente debería intentarse el retorno a la terapia estándar.

El número de estudios pediátricos sobre terapia de tercera línea es muy bajo y el número de pacientes incluidos es pequeño. Esto destaca la necesidad de estudios multicéntricos y colaboraciones cercanas junto con hepatólogos adultos. Dos estudios pediátricos observacionales sobre inhibidores de la calcineurina indican que se puede lograr la remisión en aproximadamente el 75% de los casos dentro de los 6 meses y que el uso bien controlado de tacrolimus es seguro en los niños. Sin embargo, carecemos de datos a largo plazo, en especial sobre posibles efectos tóxicos. Otros medicamentos de tercera línea en pediatría sólo pueden ser respaldados por informes de casos o datos de adultos. La falta de datos en esta área subraya la necesidad de bases de datos prospectivas y estudios pediátricos multicéntricos.

 

Fuente: Journal of Hepatology

Referencia: Lohse AW, Sebode M, Jørgensen MH, Ytting H, Karlsen TH, Kelly D, Manns MP, Vesterhus M, on behalf of the European Reference Network on Hepatological Diseases (ERN RARE-LIVER) and of the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG), Second-line and Third- line therapy for Autoimmune Hepatitis A position statement from the European Reference Network on Hepatological Diseases and the International Autoimmune Hepatitis Group Journal of Hepatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.023.

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El dimetilfumarato (DMF) mejora la inflamación hepática en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol

El dimetilfumarato (DMF) mejora la inflamación hepática en la enfermedad hepática relacionada con el alcohol

En un modelo preclínico de enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ALD), la administración oral de dimetilfumarato (DMF), un medicamento ya utilizado y aprobado para el tratamiento de la esclerosis múltiple y la psoriasis, demostró ser altamente eficaz para prevenir la inflamación hepática, la esteatosis y el daño hepático.

En particular, DMF suprime directamente la activación de células de Kupffer y contrarresta la interrupción de la barrera intestinal inducida por el alcohol, evitando la translocación de lipopolisacárido (LPS).

Resumen

Contexto y objetivos

La enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ALD) comprende diferentes trastornos hepáticos que pueden tener muy mal pronóstico y requieren la atención médica. La ALD y, en particular, la esteatohepatitis alcohólica, es una enfermedad inflamatoria aguda, que es causa de una morbilidad y mortalidad notables, ya que las opciones de tratamiento efectivas no son buenas.

La inflamación observada en la ALD se basa en las células denominadas macrófagos (células de Kupffer [KCs]) que se activan por patrones moleculares asociados a patógenos intestinales, por ejemplo, lipopolisacárido (LPS), debido al aumento de la permeabilidad de la barrera intestinal. Los investigadores presentan un ensayo experimental con la hipótesis de que el inmunomodulador dimetilfumarato (DMF), que está aprobado para el tratamiento de afecciones inflamatorias humanas como la esclerosis múltiple o la psoriasis, podría mejorar el curso de la ALD experimental.

Métodos

El dimetilfumarato (DMF) o el vehículo se administraron por vía oral a ratones de tipo salvaje que recibieron una dieta que contenía etanol al 5% durante 15 días. La lesión hepática, la esteatosis y la inflamación se evaluaron mediante histología, bioquímica e inmunoensayo. Además, investigaron un efecto inmunosupresor directo del DMF en las KC y exploraron un impacto potencial en la ruptura de la barrera intestinal inducida por el etanol.

Resultados

El dimetilfumarato (DMF) protegió contra lesiones hepáticas inducidas por etanol, esteatosis e inflamación en ratones. Específicamente, observaron una reducción en la acumulación de triglicéridos hepáticos y en los niveles de ALT, una reducción en la expresión hepática de citoquinas inflamatorias (Tnf-α, Il-1β, Cxcl1) y una reducción en la abundancia de neutrófilos y macrófagos en ratones alimentados con etanol y tratados con DMF en comparación con los alimentados con el vehículo. El DMF protegió contra la interrupción de la barrera intestinal inducida por el etanol y la concentración de LPS sistémicos se anuló. Además, el DMF abolió las respuestas de citoquinas inducidas por los LPS de las KC.

Conclusiones

El dimetilfumarato contrarresta la disfunción observada en la barrera intestinal e inducida por etanol, suprime las respuestas inflamatorias de las KC y mejora la inflamación hepática y la esteatosis, características distintivas de la ALD experimental. Estos datos indican que el tratamiento con DMF podría ser beneficioso en la ALD humana y se espera poder realizar ensayos clínicos.

Puntos clave

El consumo excesivo de alcohol es la principal causa de enfermedad hepática en los países occidentales con un coste personal y social importante, porque las opciones terapéuticas son escasas. El dimetilfumarato es un fármaco inmunomodulador utilizado con éxito en trastornos inflamatorios como la esclerosis múltiple y la psoriasis. En este estudio experimental, el dimetilfumarato fue particularmente efectivo para reducir la inflamación hepática en un modelo de ratas con enfermedad hepática relacionada con el alcohol.

Introducción

El consumo excesivo de alcohol y la enfermedad hepática relacionada con el alcohol (ALD) implican una carga social, económica e individual en todo el mundo. La ALD representa una causa importante de enfermedad hepática avanzada y esteatohepatitis alcohólica (ASH) con hepatitis alcohólica grave (AH) que tiene una tasa de mortalidad en adultos del 30% al 50% en 3 meses.

Según el informe de la OMS de 2018 (“Informe de estado global sobre el alcohol y la salud 2018”) 3 millones de muertes, es decir, el 5,3% de todas las muertes en todo el mundo, están relacionadas con el consumo de alcohol, que ocurre con más frecuencia que la muerte relacionada con la diabetes. En los países occidentales, el etanol sigue siendo una causa principal de enfermedad hepática, que se caracteriza por el desarrollo del hígado graso y la progresión a esteatohepatitis alcohólica (ASH) y/o cirrosis.

Los mecanismos de progresión de la ALD son multifactoriales, incluida la toxicidad directa del etanol en el tejido hepático, la inflamación hepática y las alteraciones en el eje intestino-hígado. A pesar del creciente interés en los estudios sobre la ALD, las opciones de tratamiento siguen siendo escasas (es decir, el tratamiento con corticosteroides en caso de AH grave) de modo que se necesitan desesperadamente nuevos tratamientos.

El dimetilfumarato (DMF) es un fármaco inmunomodulador aprobado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la psoriasis y la esclerosis múltiple. DMF es un derivado del fumarato, un sustrato intermedio del ciclo de Krebs que es un proceso metabólico fisiológico y central para la producción de energía.

Los mecanismos por los que actúa el DMF son conocidos [succiona la proteína 1 asociada a ECH tipo kelch (KEAP1), que a su vez activa el factor 2 relacionado con el factor nuclear E2 (Nrf-2) para ejercer una respuesta antiinflamatoria y antioxidante, mientras que varios estudios también mostraron Nrf-2 acciones independientes]. Recientemente, se han descrito nuevos mecanismos de acción del DMF.

Estas observaciones son notables porque la activación de las células inflamatorias (por ejemplo, macrófagos y linfocitos efectores como las células Th1 y Th17) requiere glucólisis para la diferenciación y la producción de citoquinas. Además, el metabolismo oxidativo facilita la diferenciación hacia un patrón “antiinflamatorio” subconjuntos como los macrófagos M2 y las células T reguladoras (Tregs).

En consecuencia, DMF inhibió la producción de IL-1β de macrófagos y redujo la viabilidad de los linfocitos Th1 y Th17. Las células de Kupffer (KC) son macrófagos hepáticos especializados que están involucrados de manera crítica en el desarrollo de ALD.

Específicamente, los patrones moleculares asociados a patógenos derivados del intestino (PAMP) como el lipopolisacárido (LPS) se traslocan desde un intestino permeable y activan las KC a través del receptor tipo toll 4 (TLR4), un proceso que es alimentado por la sensibilización al etanol. La activación de las KC desencadena la producción de mediadores proinflamatorios (por ejemplo, TNF-α, IL-1ß, IL-6, IL-8) que incrementan el daño hepático y provocan infiltración neutrofílica, características clave de la hepatitis alcohólica, ASH. Siguiendo estas observaciones, los autores plantean la hipótesis de que el DMF mejoraría el curso de la ALD.

Debate

La enfermedad hepática relacionada con el alcohol y particularmente la hepatitis alcohólica, su condición altamente inflamatoria, se caracterizan por inflamación hepática neutrofílica. La inflamación, perpetúa la toxicidad hepática del etanol. Sin embargo, las opciones de tratamiento para la ALD siguen siendo escasas, lo que se refleja por una muy alta morbimortalidad en pacientes con hepatitis alcohólica grave. En este estudio, se demuestra que el DMF, un compuesto que está aprobado para el tratamiento de trastornos inflamatorios humanos, ejerce potentes efectos antiinflamatorios y protege contra los signos distintivos de la ALD experimental.

Aunque se observan concentraciones de etanol en suero comparables en ratones tratados con DMF o con vehículo, el DMF protegió contra lesiones hepáticas inducidas por etanol, inhibió la inflamación neutrofílica y, en menor medida, la esteatosis. Además, el tratamiento con DMF protegió contra la disfunción de la barrera intestinal inducida por el etanol y la translocación de LPS, los cuales representan factores críticos en la ALD.

El DMF también abolió la producción de citoquinas en las KC inducidas por LPS y suprimió la abundancia (y probablemente también la polarización) de las KC hepáticas. Estos hallazgos son notables ya que las KC son críticas para reclutar granulocitos neutrófilos que perpetúan la ALD al promover ROS, daño hepático e inflamación.

Estos hallazgos están en línea con informes previos, lo que demostraría que el DMF protegería contra la isquemia hepática / la lesión por reperfusión con una expresión reducida de TNF-α y de IL-644 y en un estudio reciente se indicó que el DMF suprime la producción de IL-1β en macrófagos peritoneales polarizados M1 debido a inhibición de la glucólisis aeróbica.

Además, el DMF disminuyó la viabilidad de los linfocitos, especialmente de las células Th1 y Th17 proinflamatorias, y puede ser que el DMF ejerza un efecto inhibidor directo sobre la función de los neutrófilos como se sugirió recientemente in vitro. Asimismo, el DMF mejoró la inflamación en un modelo experimental de colitis de ratón.

En resumen, estos estudios establecen un potente papel antiinflamatorio del DMF y el estudio que se presenta aquí demuestra un papel beneficioso en la ALD experimental. Los autores reconocen que no investigan los efectos del DMF en un hígado ya dañado porque, considerando la escasez de modelos animales con ALD, probablemente sería necesaria una dosis muy alta para obtener los respectivos efectos terapéuticos.

Por consiguiente, sería interesante explorar los efectos del DMF en otros modelos de enfermedad crónica por alcohol para confirmar aún más la eficacia terapéutica potencial. Además, el DMF también podría modular la composición o función microbiana intestinal, que no se investigó en este trabajo.

Como faltan alternativas terapéuticas para tratar la ALD humana, y dado que el DMF ejerce una tolerabilidad favorable con apenas cualquier evento adverso (y metabolización renal), se justifican estudios clínicos para explorar la eficacia en la ALD humana, y particularmente la hepatitis alcohólica aguda grave.

 

Fuente: Liver International

Referencia: Sangineto M, Grabherr F, Adolph TE, et al. Dimethyl fumarate ameliorates hepatic inflammation in alcohol related liver disease. Liver Int. 2020;40:1610–1619. https://doi.org/10.1111/liv.14483

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Detección del VHC cómo pasar de la teoría a la práctica. ¿Qué tipo de screening se precisa hoy en día?

Detección del VHC cómo pasar de la teoría a la práctica. ¿Qué tipo de screening se precisa hoy en día?

Para lograr la eliminación del virus de la hepatitis C (VHC) para 2030, la OMS requiere a los países políticas sanitarias que aumenten el número de casos diagnosticados, que se vinculen con la atención y que reciban un tratamiento efectivo.

En la actualidad, a pesar de los grandes avances en las tasas de respuesta al tratamiento del VHC, el proceso del mandato de la OMS está limitado por el hecho de que sólo una minoría de la población VHC+ está identificada y vinculada a la atención. Por estas razones, es importante identificar nuevas estrategias de detección óptimas y realistas.

Desde una perspectiva sanitaria, el VHC representa una condición ideal para diseñar protocolos de detección basados en la población. De hecho, un gran número de pacientes desconocen su condición, pueden hallarse asintomáticos, el diagnóstico está codificado y se puede establecer fácilmente mediante análisis de sangre, el VHC impacta negativamente en la morbilidad y la mortalidad, y lo más importante es que el VHC es curable con medicamentos seguros y bien tolerados.

Con los años se han propuesto diferentes estrategias de detección del VHC. El primero que se implantó se basó en factores de riesgo, lo que significa que las personas con mayor riesgo de infección por VHC debido a antecedentes de uso de drogas por vía intravenosa, transfusión de sangre antes de 1990 o familiares con VHC positivo fueron identificadas como candidatos ideales para la detección. Sin embargo, este enfoque, actualmente en práctica en muchos países occidentales, parece ser insuficiente como lo demuestra la proporción relativamente estable de población no diagnosticada.

La evaluación universal, independientemente del riesgo o la edad previa a la prueba, como lo avalan las pautas de la AASLD y la ISDA, es intuitivamente la medida más completa, aunque su aplicabilidad se ve obstaculizada por varias limitaciones prácticas, que incluyen los costes más importantes. Una evaluación universal requiere un mayor número de pruebas prácticamente a toda la población.

En segundo lugar, si se implementa activamente, el cribado universal podría generar un cuello de botella en el acceso a la atención y sobrecargar el sistema de salud, lo que llevaría a una peor vinculación con la atención. Finalmente, el desafío de testar a toda la población podría ser imposible para cualquier sistema de salud.

Cabe destacar que se realizó un ejemplo exitoso de detección universal del VHC en Egipto entre octubre de 2018 y abril de 2019. En un esfuerzo nacional excepcional, se evaluó el 79,4% de 62,5 millones de adultos egipcios; de éstos, el 4,61% tenían serología positiva de VHC, aunque más de la mitad (2,59%) habían sido tratados previamente con AADs. En general, 1,5 millones de personas fueron analizadas para detectar el RNA-VHC, el 76,5% fueron positivas y el 91,8% de ellas comenzaron el tratamiento. El coste total de la campaña fue de 207,1 millones de dólares correspondiente a 85,41 dólares por paciente virémico con VHC+ identificado y 130,62 dólares por paciente curado.

Por las razones antes mencionadas, la detección de cohortes de nacimiento se ha propuesto como alternativa. Estas políticas se basan en el concepto de que si la epidemiología de la infección por el VHC es bien conocida y relativamente estable en el tiempo, la detección de cohortes de nacimiento con el mayor riesgo a priori de infección podría resultar rentable combinando los beneficios de las pruebas universales y también las basadas en el riesgo.

Los antecedentes epidemiológicos muestran que la mayoría de los casos de VHC se agrupan de acuerdo con una ruta común de adquisición. Por ejemplo, en países como Italia, Francia o España, la mayoría de las infecciones se adquirieron en las décadas de 1950 y 1960 a través de procedimientos médicos, incluida la transfusión de sangre. Por otro lado, en otros países, como los Estados Unidos, el VHC se propagó a través del uso de drogas intravenosas durante los años sesenta y setenta.

Con estos supuestos, es posible predecir la prevalencia (o la probabilidad previa a la prueba) de la infección por el VHC en una cohorte de edad determinada y concentrar los esfuerzos de detección en ella. Kondili et al. demuestran que en un país de alta prevalencia, como Italia, diferentes programas de detección, incluida una evaluación universal, serían rentables.

Los autores concluyen que la estrategia más rentable en el entorno italiano es un cribado de cohorte graduado con el objetivo de identificar a los pacientes más jóvenes con mayor riesgo de transmitir el VHC, aunque con una menor prevalencia de enfermedad avanzada, antes de ampliar el cribado a la población de mayor edad. En el presente estudio no se argumenta si este enfoque es ético y podría implantarse en el marco de un sistema universal de salud pública como el italiano.

Dirigirse a pacientes más jóvenes podría resultar beneficioso para disminuir la incidencia de nuevas infecciones por VHC e identificar pacientes asintomáticos con enfermedad leve, pero también podría conducir a un retraso en el diagnóstico y tratamiento en pacientes con infección por VHC de larga duración, comorbilidades significativas y enfermedad hepática más avanzada. Lo más importante es que no está claro cómo se debe realizar el cribado basado en cohortes.

Este último punto no es trivial, ya que todas las campañas de detección de la población en masa, a pesar de los beneficios para la salud comprobados, están cargadas por las bajas tasas de adhesión, especialmente entre las personas con un nivel socioeconómico más bajo o con un acceso reducido a la atención primaria. Los exámenes de detección de cáncer de cuello uterino, de mama o colorrectal, que se han practicado durante años, alcanzan aproximadamente al 80%, el 70% y el 50%, respectivamente, de la población deseada a pesar de atacar enfermedades graves y percibidas como más letales que la hepatitis C.

Las intervenciones que se sabe que mejoran la participación del paciente en los protocolos de detección incluyen contactar a los pacientes para recordarles sus citas, incentivos monetarios para los médicos de atención primaria que examinan a sus pacientes y enviar los kits de pruebas de envío de sangre oculta en heces directamente a la casa del paciente, en los estudios de prevención del cáncer colorrectal.

No está claro si estos modelos de atención podrían implantarse en un hipotético programa de detección del VHC. Vale la pena recordar que la infección crónica por el VHC es una enfermedad ampliamente descuidada relacionada con el estigma social debido a su asociación con el uso de sustancias, con una mayor prevalencia entre los grupos socioeconómicos más bajos y generalmente considerada una condición benigna.

Con tales premisas, si la adherencia a la detección no se aborda adecuadamente, es poco probable que se alcance el objetivo de eliminación de la OMS simplemente identificando la estrategia de detección ideal en cada país. De hecho, las diferencias sociales y culturales en las personas que acudan a la detección podría determinar el acceso desigual a la atención y el aumento de las tasas de mortalidad entre los más frágiles y desfavorecidos.

En conclusión, Kondili et al. se suman a la literatura actualmente disponible sobre el diseño de un programa de detección ideal para la infección por VHC. Sin embargo, en opinión de los autores del artículo, actualmente se deberían realizar diseños específicos en cada país, enfocándose en otros ejemplos disponibles para comprender los errores y posibles fallos que deben evitarse.

 

Fuente: Liver International

Referencia: Liver International. 2020;40:1538–1540. https://doi.org/10.1111/liv.14515

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Cumplimiento del objetivo de eliminación del virus de la hepatitis C de la OMS: revisión del tratamiento en pediatría

Cumplimiento del objetivo de eliminación del virus de la hepatitis C de la OMS: revisión del tratamiento en pediatría

Se estima que más de 3 millones de pacientes pediátricos en todo el mundo y ~50.000 en los Estados Unidos están infectados con el VHC.

Circunstancias a tener en cuenta

Erradicar el VHC en niños ayuda a prevenir la fibrosis hepática, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular; reduce las manifestaciones extrahepáticas del VHC; mejora la calidad de vida; y aumenta la supervivencia.

Las directrices de 2019 de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado-Enfermedades Infecciosas de América (AASLD-IDSA) recomiendan el tratamiento antiviral de acción directa (AAD) con un régimen aprobado para todos los niños y adolescentes con infección por el VHC a partir de los 3 años.

En este artículo se realiza una revisión descriptiva de los nuevos tratamientos con AADs para la infección por VHC aprobados en la población pediátrica. Ledipasvir / sofosbuvir (LDV / SOF) y sofosbuvir con ribavirina (SOF / RBV) ahora están aprobados para aquellos mayores de 3 años bajo escenarios clínicos específicos. El sofosbuvir / velpatasvir (SOF / VEL) es el único agente pangenotípico aprobado para mayores de 6 años o que pesen más de 17 kg, y el glecaprevir / pibrentasvir (GLE / PIB) está aprobado para los adolescentes más de 12 años o más de 45 kg. Estos regímenes de AADs son bien tolerados y tienen tasas de RVS comparables con los resultados reportados en adultos (cerca del 100%).

La introducción de los AAD ha cambiado significativamente el panorama del tratamiento del VHC en adultos y niños con infección por el VHC y ha aumentado la confianza en que el objetivo de eliminación de la Organización Mundial de la Salud 2030 puede ser alcanzable. Se requieren más estudios para determinar el tratamiento óptimo para los niños con infección por VHC, incluidos el momento, el régimen y la duración. Además, con las aprobaciones pediátricas recientes, se necesitan datos de seguridad a largo plazo.

Introducción

El virus de la hepatitis C (VHC) es un problema mundial de salud pública, con más de 70 millones de personas infectadas con el VHC en 2015 y 400.000 muertes por año en todo el mundo. El VHC es una de las principales causas de carcinoma hepatocelular y no se dispone de una vacuna preventiva. Con la implantación generalizada de los nuevos regímenes de tratamiento oral y bien tolerado para los pacientes con VHC crónico en forma de agentes antivirales de acción directa (AADs) a partir de 2014, la Organización Mundial de la Salud (OMS), ha establecido el ambicioso objetivo de eliminar la hepatitis B y la hepatitis C como amenazas a la salud pública para 2030.

Sin embargo, la incidencia del VHC casi se ha cuadruplicado entre 2010 y 2017, principalmente debido al aumento en el uso de drogas inyectables asociadas con la epidemia de opioides. En consecuencia, ha habido un cambio en la epidemiología de las infecciones por VHC ya que está afectando a la generación del baby boom, la mayoría de las nuevas infecciones por el VHC, se producen ahora en personas nacidas después de 1965, de 20 a 39 años.

Durante la última década, la tasa de infección por el VHC en mujeres en edad fértil y embarazadas ha aumentado, con ~29.000 mujeres en los Estados Unidos con infección por VHC y el número de los bebés que dan a luz cada año, de 2011 a 2014. Se estima que ~1.700 de estos bebés están infectados con VHC, por lo que ha aumentado la prevalencia en niños de 0 a 4 años.

Un reciente modelo de estudio para estimar la prevalencia del VHC entre los niños en 2018 reveló que la prevalencia del VHC en mujeres en edad fértil y embarazadas fue el predictor más fuerte de la prevalencia del VHC en niños de 0 a 4 años. Además, este estudio estimó la carga de infección por VHC en la población pediátrica que se estima en más de 3 millones a nivel mundial y de 50.000 niños en los Estados Unidos.

En un estudio de la base de datos de niños hospitalizados de 2006 a 2012, las tasas de hospitalización de niños con VHC aumentaron en un 37%, y la gran mayoría en edades entre adolescentes y adultos jóvenes de hasta 20 años. Los costes médicos proyectados según el rango de VHC, será de 199 a 336 millones de dólares para niños en la próxima década, con su impacto en la morbilidad, incluido un aumento de 26 veces en el riesgo de muerte relacionada con el hígado al adquirirse en la infancia.

La transmisión vertical representa la mayoría de las infecciones por el VHC en la población pediátrica, con un riesgo de aproximadamente el 5% de las madres con monoinfección por el VHC y aproximadamente el 10% de las madres con coinfección por VIH-VHC. Deben analizarse para detectar la infección por el VHC todos los niños nacidos de mujeres con enfermedades agudas o crónicas en relación con el VHC, así como los hermanos de estos niños con VHC crónico, adquirido verticalmente, si nacen de la misma madre. Para niños de más de 18 meses de edad, se recomienda la prueba anti-VHC; no se recomiendan realizar las pruebas de anticuerpos antes, ya que el anti-VHC materno puede persistir en el suero del lactante durante 18 meses.

Las pruebas con el análisis del RNA del VHC se pueden considerar en el primer año de vida a partir de los 2 meses, pero cuál ha de ser el momento óptimo de tales pruebas no se conoce. No se recomienda la prueba repetitiva del RNA-VHC antes de los 18 meses de edad, aunque los resultados positivos se han de repetir y comprobar después de al menos 12 meses para su confirmación.

Las pautas de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) recomiendan que los niños que presenten anti-VHC positivo después de los 18 meses de edad se han de someter a un análisis de RNA-VHC después de los 3 años de edad para confirmar la infección crónica por el VHC, ya que podría lograr el aclaramiento viral espontáneo sin tratamiento. El curso natural del VHC es diferente en niños que en adultos.

En los niños, es más probable que la infección por el VHC sea asintomática, el VHC desaparece espontáneamente en los primeros 4 años de vida, en el 25%-40% de los niños infectados. Además en una proporción menor, de niños con infección crónica por el VHC, lo aclaran antes de la edad adulta. El resto progresa a la edad adulta con VHC crónico, muchos de manera asintomática y desconocen su infección, hasta que comienzan a aparecer las manifestaciones del VHC crónico. El aclaramiento viral espontáneo es más probable con casos de genotipo 3, y la probabilidad de viremia persistente y desarrollo de enfermedad hepática en etapa terminal es mayor en niños infectados con genotipo 1a y también en aquellos que han adquirido el VHC verticalmente.

Aunque es poco frecuente, se ha informado que pueden progresar a cirrosis en la infancia. Un gran estudio multicéntrico evaluó a 504 pacientes con anti-VHC+ durante un período de 15 años, el 95% tenían RNA-VHC positivo y en una mayoría (56%) adquirieron el VHC verticalmente. Aunque el 8% lo eliminó espontáneamente, el 1,8% desarrolló cirrosis en 2-9 años.

La infección por el VHC también tiene consecuencias a largo plazo en los niños durante la infancia. Faddan et al. investigaron cómo el VHC impacta la función cognitiva en niños con función hepática normal. En comparación con los controles, los niños con VHC habían empeorado la memoria a corto plazo, el coeficiente intelectual, el vocabulario, la comprensión y el razonamiento visual abstracto. El VHC crónico también se ha asociado con un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes pediátricos, mientras que se ha demostrado que el tratamiento definitivo mejora la calidad de vida en adolescentes con VHC crónico.

Antes de los AAD, el único régimen de tratamiento aprobado para niños era la combinación de interferón o interferón pegilado y RBV durante 24 o 48 semanas, dependiendo del genotipo del VHC. Este régimen fue mal tolerado debido a efectos adversos, se asoció con tasas de cumplimiento bajas, prolongadas y tuvo tasas relativamente bajas de respuesta virológica sostenida (RVS).

Por lo tanto, los nuevos ensayos clínicos que examinan la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de los AAD en poblaciones pediátricas han cambiado el panorama del tratamiento del VHC en los niños. Las pautas de AASLD-IDSA de 2019 recomiendan el tratamiento con AADs con un régimen aprobado para todos los niños y adolescentes con infección por el VHC mayores de 3 años, ya que se beneficiarán de la terapia antiviral, independientemente de la gravedad de la enfermedad. Hay revisiones limitadas que presentan el tratamiento y el manejo del VHC en la población pediátrica. Por lo tanto, el objetivo de esta revisión fue sintetizar los avances recientes en el tratamiento de la infección por el VHC en esta cohorte de pacientes.

Debate

Existen varias opciones de tratamiento para pacientes adultos con infección por el VHC, con AADs orales seguros que se dirigen específicamente al VHC. Por lo tanto, casi todos los pacientes adultos que reciben terapia con AADs han podido lograr la erradicación del VHC. Sin embargo, los niños con infección por el VHC tienen menos opciones de tratamiento, y hasta hace poco, el estándar de atención para las infecciones pediátricas crónicas por el VHC era interferón o interferón pegilado y terapia con RBV durante 24 o 48 semanas, un régimen a base de inyecciones subcutáneas y asociado con efectos secundarios, poca tolerabilidad, así como una eficacia relativamente baja.

Ensayos clínicos recientes han llevado a la expansión aprobada por la FDA a indicaciones pediátricas para LDV / SOF (mayores de 3 años; genotipos 1, 4, 5 y 6), SOF / RBV (mayores de 3 años; genotipos 2 y 3), SOF / VEL (mayores de 6 años o con un peso de más de 17 kg; todos los genotipos) y GLE / PIB (mayores de 12 años o con un peso de más de 45 kg; todos los genotipos). De los siete estudios revisados aquí, sólo tres pacientes no alcanzaron la RVS12, entre todos los pacientes que completaron el tratamiento apropiado (otros no completaron la terapia por razones no virológicas).

En los niños, los AAD demostraron varios beneficios en comparación con las terapias basadas en el interferón: un mejor perfil de seguridad, una menor duración de la terapia (generalmente 8-12 semanas versus al menos 24 semanas) y una ruta de dosificación no invasiva (terapia oral versus visitas recurrentes al hospital e inyecciones subcutáneas).

El tratamiento de la infección pediátrica por el VHC puede tener impactos más inmediatos más allá de los beneficios a largo plazo del tratamiento de la infección crónica por el VHC. El coste de 10 años correlacionado con la infección pediátrica por el VHC se estima en 199-336 millones de dólares, ya que estos pacientes han aumentado su asociación con trastornos del aprendizaje, retrasos en el desarrollo y déficits cognitivos.

La infección crónica por el VHC se ha correlacionado con el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes pediátricos y en sus padres, con una mejora sostenida posterior después del tratamiento con los AADs. En función de estos beneficios, cuando es clínicamente apropiado, recomendamos AADs en terapia temprana para niños infectados con el VHC. Alternativamente, la terapia antiviral contra el VHC puede retrasarse hasta la edad de 4 años en la espera de que haya un aclaramiento espontáneo.

Es importante tener en cuenta que todos los antivirales, incluidos los AAD, tienen varias contraindicaciones que giran en torno a las interacciones farmacológicas. Las más relevantes para la población pediátrica pueden incluir medicamentos para tratar las convulsiones, en los que todos, excepto el levetiracetam, tienen interacciones farmacológicas con los AADs anti-VHC. Además, puede haber interacciones farmacológicas con productos seleccionados que contienen estrógenos con la combinación GLE / PIB. Existe en Internet la posibilidad de consultar las interacciones farmacológicas mediante una herramienta ideada por la Universidad de Liverpool para que los médicos comprueben fácilmente las interacciones en sus pacientes.

Es necesario hacer una distinción importante con respecto a la ruta de transmisión en la población pediátrica y su implicación en los resultados clínicos. La infección por el VHC de novo entre los lactantes se debe principalmente a la transmisión vertical en contraste con los adolescentes, en los que la infección puede haberse adquirido a través del uso de drogas inyectables. Por lo tanto, el asesoramiento de reducción de riesgos es crítico en los adolescentes para prevenir la transmisión del virus mientras esperan el tratamiento anti-VHC y prevenir el riesgo de reinfección después de lograr una RVS.

Existen pocos estudios publicados que examinen los AADs en la población pediátrica y ninguno con seguimiento a largo plazo. Se requieren estudios futuros sobre los resultados a largo plazo y la calidad de vida relacionada con la salud en niños tratados con AADs. Se necesitan datos adicionales en subpoblaciones pediátricas para protocolos de tratamiento de los pacientes pediátricos con tratamiento previo con AADs, en los pacientes con cirrosis descompensada y en los pacientes con recidiva del VHC después de un trasplante de hígado.

Quedan otros problemas que se deberían investigar como son: una mejor comprensión de la epidemiología y la prevalencia del VHC en los niños, el establecimiento de una campaña sobre el acceso a la detección y al tratamiento dirigida a niños y adolescentes, la evaluación rápida de los regímenes pangenotípicos y la aprobación acelerada de formulaciones pediátricas.

 

Fuente: Journal of Viral Hepatitis

Referencia: Kim NG, Kullar R, Khalil H, Saab S. Meeting the WHO hepatitis C virus elimination goal: Review of treatment in paediatrics. J Viral Hepat. 2020;27:762–769. https://doi.org/10.1111/jvh.13317

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

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