Reducción mundial de la mortalidad relacionada con enfermedades hepáticas en zonas con mayor consumo de café

Reducción mundial de la mortalidad relacionada con enfermedades hepáticas en zonas con mayor consumo de café

Los datos epidemiológicos sobre la mortalidad relacionada con el hígado sugieren que el café tiene un efecto protector dependiente de la cantidad de café que se tome.

Objetivo

Estimar el impacto potencial global del aumento del consumo de café per cápita en la mortalidad mundial relacionada con el hígado.

Hipótesis

Aumentar el consumo de café per cápita a más de 2 tazas por día a nivel de población general tiene el potencial de evitar cientos de miles de muertes relacionadas con el hígado anualmente si el impacto del café en la mortalidad relacionada con el hígado se confirma en ensayos clínicos.

Métodos

Utilizando el conjunto de datos del estudio Global Burden of Disease 2016. Problemas de salud, en adultos (los mayores de 15 años), los autores modelaron el impacto del aumento del consumo de café per cápita en la mortalidad relacionada con el hígado en 2016 en 94 países utilizando los cocientes de riesgo publicados para si se ingerían más de 2 tazas de café / día y 4 tazas / día o más. Ajustando por factores estadísticos de confusión y supuestos en un modelo probado usando análisis de sensibilidad.

Resultados

Se estimó que en todo el mundo, hubo 1,240.201 muertes relacionadas con el hígado en adultos en 2016. La tasa de mortalidad hepática global promedio en 2016 fue de 15 muertes / 100.000 habitantes / año. Si todos los países con una ingesta per cápita de café de menos de 2 tazas/día aumentaran a más de 2 tazas/día, el número total previsto de muertes relacionadas con el hígado habría sido 630.947 en 2016 con 452.861 de muertes evitadas. Si el consumo per cápita fuera de más de 4 tazas/día, el número previsto de muertes relacionadas con el hígado en 2016 hubiese sido 360.523 con 723.287 de muertes evitadas.

Introducción

La enfermedad hepática es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. En todo el mundo, se estima que la cirrosis es la causa de más de un millón de muertes al año, lo que equivale a más del 2% de todas las muertes. Además, el carcinoma hepatocelular (HCC) teniendo una enfermedad hepática de base, es la tercera causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo, con 745.000 muertes al año. Existen numerosos esfuerzos para prevenir las complicaciones por enfermedad hepática, tanto a nivel nacional como internacional, como son las estrategias de vacunación y tratamiento para la hepatitis B y C. Sin embargo, se requieren intervenciones adicionales fáciles para reducir la carga de la mortalidad relacionada con la enfermedad hepática. El café es una de esas intervenciones que podría tener un papel potencial.

Durante décadas, se ha venido reconociendo que la ingesta de café ofrece cierto grado de protección contra las enfermedades hepáticas. Los informes iniciales describieron una asociación entre la ingesta de café y las mejora en las pruebas de función hepática. En los últimos años, ha habido un número creciente de publicaciones que informan que la ingesta de café no sólo mejora la bioquímica del hígado, sino que también ralentiza la progresión a la cirrosis y se asocia con un riesgo reducido de muerte por enfermedad hepática. La magnitud de la protección que ofrece el café en los estudios de cohortes es importante.

En uno de los estudios de cohortes prospectivos de alta calidad más grandes hasta la fecha, Setiawan et al. demostraron una reducción del 46% en la muerte por cirrosis hepática para las personas evaluadas al ingresar al estudio como beber 2-3 tazas/día; y una reducción del 71% en la muerte por cirrosis en aquellos que consumen 4 tazas o más al día, después de ajustar por factores de confusión clave como son edad, IMC, diabetes, sexo, raza, nivel educativo y consumo de alcohol.

Los datos se extrajeron del Estudio de Cohorte Multiétnico de los EEUU, una cohorte de diferentes etnias, de 162.022 hombres y mujeres de Hawai y California, (25% caucásicos, 16% afroamericanos, 30% asiáticos, 7% nativos isleños y 22% hispanos) con enfermedad hepática crónica de diversas etiologías o sin enfermedad, en quienes de inicio se había excluido el HCC.

De manera similar, la cohorte prospectiva del Estudio de Salud Chino de Singapur también reveló una reducción similar del 66% en la mortalidad relacionada con el hígado con un aumento en la ingesta de café a dos o más tazas por día; sin embargo, no se observó un impacto en la mortalidad relacionada con el hígado en las personas con hepatitis B crónica. Es importante destacar que los datos publicados han demostrado reducciones en la mortalidad relacionada con el hígado, la cirrosis hepática y el cáncer de hígado en las poblaciones orientales y occidentales que respaldan la idoneidad del café como una posible intervención mundial. Si bien los estudios preliminares en modelos animales apoyan el mecanismo protector del café sobre la fibrogénesis hepática y el daño hepático, el mecanismo exacto por el cual el café atenúa la progresión de la fibrosis en las personas sigue sin estar claro.

El café cumple muchos de los requisitos cuando se trata de posibles intervenciones que pueden desempeñar un papel en la reducción de la mortalidad por enfermedades hepáticas a nivel mundial. Está ampliamente disponible, generalmente es asequible y está asociado con efectos secundarios mínimos. El impacto potencial en la salud global por la ingesta de café, que se defiende como una terapia para la salud del hígado no se ha explorado previamente y el modelado matemático es una forma de explorar el impacto potencial de nuevas intervenciones a nivel de población. El objetivo de este estudio fue estimar la posible reducción de la mortalidad asociada a enfermedades hepáticas con el aumento del consumo de café en todo el mundo, utilizando modelos matemáticos y estimaciones publicadas de reducción del riesgo relativo en la mortalidad relacionada con el hígado.

Figura 1. Mapa mundial de la ingesta diaria estimada de café per cápita en tazas/día. Se demuestra la ingesta diaria estimada de café per cápita (tazas/día) para América del Sur, América Central y América del Norte, Australia y Nueva Zelanda, Europa y Escandinavia. Todas las demás regiones del mundo habían estimado la ingesta diaria de café per cápita en menos de una taza por día.

Comentarios

La enfermedad hepática es responsable de más de un millón de muertes en todo el mundo cada año, con una carga mayor en los países de ingresos medianos bajos debido a una elevada prevalencia de la hepatitis viral. Por lo tanto, se necesitan con urgencia iniciativas rentables, asequibles y accesibles para implementar a nivel de población internacional poder reducir esta cifra. Las últimas dos décadas han visto una cantidad significativa de publicaciones importantes que han consolidado la evidencia de que el consumo de café juega un papel importante protector frente al riesgo de muerte por cirrosis y/o HCC. En este se estima que casi medio millón de vidas podrían salvarse anualmente si se adoptara a nivel mundial el consumo moderado de café como una iniciativa de salud para reducir el riesgo de muerte prematura por enfermedad hepática.

El número de vidas potenciales salvadas si se pudiera implementar una ingesta de café de dos tazas/día varían notablemente según la ubicación geográfica. Las proyecciones teóricas estiman que se salvarían pocas o ninguna vida en Europa con esta política, ya que en esta región la ingesta media de café actual ya es de dos o más tazas diarias. Sin embargo, fuera de Europa, las tasas de consumo de café son relativamente bajas. Sólo en el sudeste asiático, estimamos que se podrían salvar más de 150.000 vidas anualmente con la implementación de una política de dos tazas/día y también en otras regiones del mundo donde el consumo de café es bajo y las tasas de enfermedad hepática subyacente son relativamente altas. En particular, estos países con más probabilidades de obtener beneficios en disminuir la mortalidad de causa hepática, son productores de café (Sudeste de Asia, África Subsahariana, América Latina).

Estos datos también estiman que se podrían salvar más de 720.000 vidas anualmente si la ingesta mundial de café aumentara a cuatro o más tazas diarias. Algunas series publicadas ya han demostrado un efecto dosis-respuesta para la ingesta de café y protección contra la mortalidad tanto por cirrosis como por HCC. La magnitud de la reducción varía, entre las series de casos. En el artículo actual, decidimos utilizar las estimaciones de reducción de riesgos generadas a partir del artículo de Setiawan y sus colegas. Su estudio de cohorte fue prospectivo e incluyó el conjunto de datos más grande con información para más de 162.000 individuos y fue étnicamente mixto.

Aunque sus datos se obtuvieron en una población exclusivamente estadounidense con una edad media de 60 años que puede no ser generalizable a la población mundial, el estudio incluyó pacientes con diversas etiologías de enfermedad hepática. Los riesgos relativos derivados del estudio también se ajustaron apropiadamente para la confusión por sexo, edad, alcohol, tabaquismo, IMC, etnia, nivel de educación y diabetes. Además, hasta la fecha, no ha habido una revisión sistemática ni un metanálisis sobre el impacto del consumo de café en la mortalidad relacionada con el hígado, a partir de los cuales podríamos derivar un RR combinado para utilizarlo en este estudio.

Los datos de Setiawan y sus colegas revelaron que, en comparación con los no bebedores de café, aquellos que bebían 2-3 tazas al día tienen una reducción del 38% en el riesgo de HCC y una reducción del 46% en el riesgo de muerte por enfermedad hepática crónica (cirrosis). Si las personas bebían cuatro o más tazas al día, la reducción del riesgo de HCC era del 41% y de muerte por cirrosis era del 71%. Otros estudios de cohortes han informado reducciones de riesgo de magnitud similar.

Lai et al. también informaron una reducción de la mortalidad en pacientes con enfermedad hepática por el aumento del consumo de café en una cohorte de población adulta noruega, sin embargo esta cohorte estaba compuesta exclusivamente por hombres fumadores de Finlandia, por lo que no está clara la posibilidad de generalizar los resultados más allá de esta población. Klatsky et al. también informaron un efecto dosis-respuesta entre la ingesta de café y la mortalidad relacionada con la cirrosis en una cohorte poblacional de los EEUU. También ha habido varios estudios de casos y controles que apoyan la asociación entre el consumo de café y la mejora de la supervivencia relacionada con el hígado, aunque no se puede establecer la causalidad a partir de estos estudios.

En general, los datos se han considerado lo suficientemente convincentes como para que, por primera vez, las directrices de práctica clínica de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés) para el carcinoma hepatocelular (2018) y la enfermedad del hígado graso no alcohólico (2015) recomienden un mayor consumo de café en personas con enfermedad hepática crónica, para reducir la progresión de la enfermedad hepática, la incidencia de HCC y la mortalidad relacionada con el hígado. Además, el café parece una intervención segura para las personas con enfermedad hepática crónica tal como se destaca en las guías clínicas de la EASL para el HCC.

Sin embargo, el artículo de Goh y colegas plantea un punto importante, puesto que no está claro si los beneficios del café en la reducción del riesgo de mortalidad hepática se distribuyen uniformemente entre todas las etiologías de la enfermedad hepática, otros artículos no han apoyado este hallazgo.

En el artículo de Setiawan, el efecto protector del café sobre la reducción del riesgo de HCC y la mortalidad por cirrosis no se examinó específicamente en pacientes con hepatitis viral subyacente como análisis de subgrupos. Sin embargo, no encontraron pruebas que respalden la interacción entre el consumo de café y la etiología de la hepatitis viral de la enfermedad hepática. La única publicación que explora específicamente los beneficios del consumo de café en personas con hepatitis B encontró que el café protege contra el desarrollo de HCC, pero no examinó la mortalidad por cirrosis como criterio de valoración.

Aunque los datos que respaldan los beneficios potenciales del café para reducir el riesgo de HCC son convincentes, los datos de los registros de cáncer son estimativos en muchas partes del mundo, particularmente en países de ingresos medianos bajos con alta prevalencia de HCC y baja ingesta de café, como África y Asia y no se exploró el impacto potencial de un mayor consumo de café sobre el riesgo de HCC.

El mecanismo por el cual el café ofrece protección contra la enfermedad hepática no se ha demostrado claramente, pero parece que la cafeína no es el químico protector. De los muchos compuestos del café, los diterpenos y los ácidos clorogénicos son los más estudiados en la enfermedad hepática. El alto consumo de café se ha correlacionado con una mejor sensibilidad a la insulina, lo que sugiere que el café puede ejercer efectos protectores al atenuar la fibrosis hepática inducida por insulina y/o NAFLD como cofactor en la progresión de la enfermedad hepática. La ingesta de café también se ha asociado con tasas más bajas de inflamación bioquímica en estudios transversales en humanos y en estudios con animales, y se relaciona con los niveles de enzimas hepáticas y de citocinas proinflamatorias IFN-γ y TNF-α que fueron menores con la ingesta de café.

Este artículo y las proyecciones de vidas salvadas tienen muchos sesgos potenciales. En primer lugar, se trata de un estudio de un modelo, considerando las vidas potenciales salvadas en función de las tasas de reducción de riesgo teórico, no se dispone de tasas de reducción de riesgo publicadas y derivadas de una revisión sistemática y un metanálisis. Además, una limitación de los estudios de cohortes es que, si bien la evaluación del consumo de café (exposición) ocurrió antes del resultado de interés, el impacto de la enfermedad hepática crónica grave en la ingesta de café no se ha tenido en cuenta, por lo tanto, no se puede excluir la causalidad inversa. En el artículo de Setiawan y colegas se pudo excluir la historia previa o actual de HCC al inicio del estudio; sin embargo, las características de la enfermedad hepática subyacente y la gravedad al ingresar al estudio fue limitado.

Los datos de Setiawan se desarrollaron a partir de una población de personas que viven en los EEUU, donde es elevada la prevalencia de obesidad, enfermedad del hígado graso no alcohólico y consumo de alcohol, si estas estimaciones se pueden ampliar a comunidades en otros lugares con diferentes factores de riesgo de enfermedad hepática siguen sin respuesta.

Si bien no se dispone de datos sobre la duración del consumo necesario para obtener los beneficios del café en la supervivencia, realizamos un análisis de sensibilidad adicional para estimar el número de vidas potencialmente salvadas en 2016 con un mayor consumo de café, restringido a las personas mayores, y que mostró que todavía hay cientos de miles de muertes relacionadas con el hígado que podrían evitarse con un mayor consumo de café. Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que incluso con ajustes por factores de confusión y supuestos, un aumento en la ingesta de café tiene el potencial de salvar cientos de miles de vidas a escala mundial.

Como los datos de mortalidad relacionada con el hígado son sólo estimaciones, es probable que los datos de este estudio no informen totalmente sobre los beneficios del café.

Pero los resultados sugieren que un mayor consumo de café podría reducir la mortalidad relacionada con la enfermedad hepática en todo el mundo. Sin embargo, hasta la fecha, los estudios clave reportados han sido cohortes observacionales y hasta que se observe un beneficio en la mortalidad en los ensayos controlados aleatorios, se debe moderar el entusiasmo por adoptar la política de consumo de café. Los hallazgos de este estudio sugieren que se realizarán más investigaciones sobre los mecanismos protectores del café en la enfermedad hepática, los datos de un ensayo controlado aleatorio serían beneficiosos, en particular debido a su bajo coste, amplia accesibilidad y buen perfil de seguridad. Los estudios de intervención de salud pública también estarían justificados para explorar la mejor manera de generar el impacto potencial que el café podría tener en términos de reducción global de la carga de enfermedad hepática.

Conclusión

Según los datos disponibles, el café representa una intervención de salud pública simple, relativamente segura y accesible que puede reducir la mortalidad relacionada con el hígado a nivel mundial. Si el impacto del café en la mortalidad relacionada con el hígado que se muestra en los estudios de cohorte se confirma en ensayos clínicos, aumentar el consumo de café per cápita a más de dos tazas per cápita por día a nivel de población tendría el potencial de evitar cientos de miles de muertes por enfermedad hepática. Se necesitan con urgencia más investigaciones para confirmar los beneficios del café sobre la mortalidad relacionada con el hígado.

 

Fuente: Alimentary Pharmacology & Therapeutics

Referencia: Gow P, Spelman T, Gardner S, Hellard M, Howell J. Estimates of the global reduction in liver disease-related mortality with increased coffee consumption: an analysis of the Global Burden of Disease Dataset. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52:1195–1203. https://doi.org/10.1111/apt.16020

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

Los objetivos marcados en 2016 en la 69ª Asamblea Mundial de la Salud para alcanzar la eliminación de la hepatitis viral en 2030, se deberían simplificar y adaptar a la realidad actual

Los objetivos marcados en 2016 en la 69ª Asamblea Mundial de la Salud para alcanzar la eliminación de la hepatitis viral en 2030, se deberían simplificar y adaptar a la realidad actual

La 69ª Asamblea Mundial de la Salud aprobó la Estrategia Mundial del Sector de la Salud para la Hepatitis Viral, en 2016, adoptando el objetivo de eliminar la infección por hepatitis como una amenaza para la salud pública para 2030.

A esto le siguieron los objetivos mundiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para la atención y el tratamiento de la hepatitis por virus B (VHB) y por virus C (VHC). Estos anuncios y objetivos fueron importantes para crear conciencia y llamar a la acción, sin embargo, el seguimiento del avance en los diferentes países hacia estos objetivos de eliminación ha proporcionado información sobre las limitaciones de estos objetivos. Las metas existentes comparan el progreso de un país en relación con sus valores de 2015, penalizando a los países que iniciaron sus programas antes de 2015, así como a los países con una población joven o aquellos países con una baja prevalencia.

Los autores de este artículo recomiendan que la OMS simplifique los objetivos de eliminación de la hepatitis, los cambie a objetivos absolutos y permita que los países alcancen los objetivos con sus propias iniciativas, con la cobertura de servicios de máximo impacto. Los objetivos recomendados en 2016: reducir los nuevos casos crónicos de VHC a ≤5 por 100.000, reducir la prevalencia del VHB entre los niños de 1 año a ≤0,1%, reducir la mortalidad por VHB y VHC a ≤5 por 100.000, y demostrar una disminución anual del VHB y el VHC en nuevos casos de hepatitis crónica relacionados con el VHC y el VHB.

El objetivo de estas recomendaciones no es reducir las expectativas ni disminuir los estándares de eliminación de la hepatitis; sino proporcionar objetivos más claros que reconozcan los esfuerzos de eliminación ya realizados y actuales en los países, ayudar a medir el progreso hacia la verdadera eliminación y motivar a otros países a seguir su ejemplo.

Reconocemos que la pandemia mundial de COVID-19 ha afectado las prioridades, pero recomendamos que estos objetivos se actualicen para reflejar mejor los objetivos originales: objetivos claros, que se puedan medir y que indiquen mejor el progreso hacia la verdadera eliminación de las hepatitis virales.

Exposición de los problemas detectados

En primer lugar, los objetivos de impacto actuales para la reducción de la mortalidad y la incidencia son relativos a una línea de base de 2015 cuando los datos epidemiológicos de la hepatitis no se recopilaban sistemáticamente en la mayoría de los países.

Las metas relativas de 2015 también penalizan a los países que tuvieron un punto de partida bajo en 2015. Los países con poblaciones jóvenes infectadas por el VHC (por ejemplo, Australia y el Reino Unido) tendrán dificultades para lograr las metas de mortalidad actuales, incluso con programas sólidos para una eliminación nacional, ya que su mortalidad en 2015 ya era baja. De manera similar, los países con una incidencia baja en 2015 (por ejemplo, los Países Bajos para el VHC; gran parte de Europa Occidental y las Américas para el VHB) tendrán dificultades para lograr una reducción adicional de la incidencia del 90% para el 2030.

En segundo lugar, las directrices actuales son ambiguas. Una reducción del 90% en la incidencia de infecciones crónicas por VHB (en comparación con la línea de base de 2015) esto es inconsistente con una prevalencia de 0,1% de la infección por VHB en niños de cinco años en 2030 como sugiere la OMS. La primera favorece a los países que comenzaron la vacunación universal entre 2015-2020 (por ejemplo, Japón y el Reino Unido), mientras que este último favorece a los países / regiones que han tenido programas de vacunación desde antes de 2015 (por ejemplo, China y Taiwán).

Por último, los objetivos de cobertura de servicios son confusos ya que no incluyen todas las opciones disponibles para los países (por ejemplo, tratamiento antivírico de mujeres embarazadas; uso de inmunoglobulina profiláctica contra la hepatitis B).

Recomendaciones de los autores

Los autores recomiendan que la OMS simplifique los objetivos de eliminación de la hepatitis, cambie los objetivos absolutos y permita a los países alcanzar estos objetivos con sus propias iniciativas de cobertura de servicios que tengan el máximo impacto. Los objetivos recomendados corresponden aproximadamente a los objetivos de la OMS, pero se traducen a números absolutos. También muestra los diferentes niveles en las medidas recomendadas para seguir el progreso hacia estos objetivos.

La reducción de la mortalidad debe ir acompañada de una disminución de los nuevos casos de carcinoma hepatocelular (HCC) en relación con el VHB / VHC que sería un sustituto medible de la mortalidad general relacionada con el hígado. Los países con una prevalencia baja de hepatitis viral pueden alcanzar el objetivo de mortalidad y aún tener un número creciente de casos de HCC relacionados con el VHB / VHC. Esta combinación garantizaría que se tomen medidas para reducir la mortalidad y la carga de morbilidad por VHB / VHC.

El Observatorio Polaris, presenta los modelos desarrollados en los países donde se prevé que se alcanzarán los objetivos de eliminación de la OMS para 2030, los existentes y los objetivos absolutos recomendados. Los análisis se basan en datos históricos de tratamiento y detección hasta 2019 con proyecciones para 2030, sin incluir el impacto de la pandemia COVID-19. Ha habido un impacto negativo en los servicios relacionados con la hepatitis; sin embargo, el impacto total de COVID-19 es difícil de incorporar en el momento de este análisis.

Utilizando los criterios existentes, se espera que sólo tres países logren la reducción del 90% en la incidencia del VHB. Ninguno logrará una reducción del 65% en la mortalidad en relación con 2015, y ningún país logrará todos los objetivos actuales de eliminación del VHB. De manera similar, se espera que sólo cuatro países logren todos los objetivos actuales de eliminación del VHC.

La prevalencia del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) entre los niños de 5 años refleja el impacto de los programas de profilaxis instituidos 5 años antes. Cambiar la meta de prevalencia entre los niños de 5 años a 1 año permitiría a otros 20 países alcanzar la meta absoluta de 0,1% para 2030. Ello reflejaría los beneficios de sus programas de vacunación en 4 años adicionales. Esta medida también se correlaciona bien con una baja incidencia (≤5 por 100.000) entre la población total. Por lo tanto, no se necesita un objetivo (relativo) separado.

Se estima que 76 países alcanzarán una tasa de mortalidad por VHB de 5 por 100.000, pero sólo dos también tendrán una reducción anual de los casos de HCC (Finlandia y Japón). Esto destaca la necesidad de un mayor debate; más allá del alcance de este artículo, con respecto a las pautas de tratamiento internacionales y nacionales actuales contra el VHB demasiado estrechas y restrictivas para obtener una disminución significativa año tras año en los casos de HCC relacionados con el VHB.

Pasar de una reducción relativa en la incidencia del VHC, a un límite absoluto de 5 por 100.000 permite que 25 países adicionales, con una prevalencia baja del VHC alcancen los nuevos objetivos. Tiene poco sentido esperar que un país con baja prevalencia e incidencia del VHC gaste recursos para reducir aún más la incidencia, si el VHC no se considera un gran problema de salud pública. De manera similar, pasar a un objetivo absoluto de 5 por 100.000 para la mortalidad por VHC, permitiría que todos los países que comenzaron con una tasa de mortalidad baja en 2015 alcancen los nuevos objetivos (15 países). En general, se espera que otros 11 países, logren todos los nuevos objetivos en relación con los objetivos de eliminación existentes de la OMS.

El objetivo de estas recomendaciones no es reducir las expectativas ni disminuir los estándares de eliminación de la hepatitis; sino proporcionar objetivos más claros que reconozcan los esfuerzos de eliminación pasados y actuales de los países, ayudar a medir el progreso hacia la verdadera eliminación y motivar a otros países a seguir su ejemplo. También creemos que los países están en la mejor posición para seleccionar la combinación de coberturas de servicios que les permitiría cumplir con los objetivos globales revisados. Esto es particularmente importante durante la pandemia de COVID-19 que puede haber llevado a la desviación de recursos de los programas de hepatitis. Después de cinco años de progreso y evaluación, recomendamos encarecidamente que la OMS reconsidere y perfeccione los objetivos de eliminación existentes en 2020.

 

Fuente: H Razavi y colaboradores. Journal of Viral Hepatitis

Referencia: https://doi.org/10.1111/jvh.13412

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

Las pruebas masivas para el diagnóstico de la COVID-19 deberían ser una oportunidad para detectar personas portadoras del Virus C y que no lo saben

Las pruebas masivas para el diagnóstico de la COVID-19 deberían ser una oportunidad para detectar personas portadoras del Virus C y que no lo saben

Carta al editor del Journal of Hepatology:

La 69a Asamblea de la Organización Mundial de la Salud aprobó en 2016 una estrategia global para eliminar la hepatitis viral (HV), como amenaza para la salud pública, para 2030. Desde entonces, se han logrado grandes avances en la reducción del impacto de la HV, en particular con el tratamiento curativo del virus de la hepatitis C (VHC).

Los efectos tras lograr la curación viral son innumerables, tanto a nivel individual como poblacional. En este sentido, J Crespo y colaboradores, comentan el trabajo publicado por Calvaruso & Craxi, publicado en el Journal of Hepatology. Exponen los beneficios a corto y a largo plazo esperados e inducidos por los antivirales de acción directa (AADs). Añaden que como consecuencia del tratamiento masivo con AADs, el grupo de Forns prevé un escenario muy optimista: la cirrosis relacionada con el VHC será en un futuro próximo, una causa marginal de ingresos hospitalarios. Desafortunadamente, la pandemia pone en peligro estos notables avances.

De hecho, la primera ola de la pandemia de COVID-19 produjo un inesperado desbordamiento de los sistemas de salud, cuyas consecuencias no fueron sólo las relacionadas con el virus, sino también la caída en el diagnóstico de otras enfermedades. En esta línea, Blach et al. publicó las graves consecuencias de retrasar los programas de eliminación del VHC. Este retraso se reflejará en un aumento de la mortalidad relacionada con el VHC, tanto como consecuencia de las complicaciones de la cirrosis como del desarrollo del carcinoma hepatocelular (HCC). Un retraso de un año puede resultar en un aumento de 70.000 muertes relacionadas con el hígado y más de 44.000 diagnósticos de HCC, no esperados.

Pero, la crisis de la COVID ha obligado a desviar recursos sanitarios hacia la atención de los pacientes infectados, impactando en el manejo de aquellos con otros diagnósticos. Un claro ejemplo son los pacientes infectados por el VHC. Desafortunadamente, el cierre de los centros de reducción de daños, la cancelación de los programas de eliminación y las consultas médicas, así como la lucha por acceder a los centros de salud en este momento de la pandemia, está disminuyendo la tasa de diagnósticos de VHC.

De hecho, una encuesta reciente que evaluó los daños colaterales de la COVID-19 en los servicios que atienden hepatitis virales mostró que hasta el 64% de los participantes comunicaron que no era posible acceder a las pruebas virales, siendo el cierre de las instalaciones de pruebas la causa principal en los Estados Unidos. En consecuencia, el aplazamiento del diagnóstico se traducirá en una demora en el inicio de los tratamientos AADs, cuyas consecuencias futuras acaban de predecir Blach et al., y que ya conocemos.

Hoy en día, somos testigos de que los portadores asintomáticos son los propagadores más probables de la COVID-19. Por tanto, ello debe traducirse en la necesidad de realizar pruebas poblacionales masivas, ya que el confinamiento domiciliario (y el reconfinamiento) no podrá ser una medida duradera por las consecuencias colaterales. Por lo tanto, la gran mayoría de las personas probablemente se someterán a la prueba de la COVID. En este sentido, y aprovechando las pruebas masivas, tenemos una oportunidad de oro para ponernos al día con el control del VHB y la eliminación del VHC. Dado que estas personas deben acudir a las instalaciones sanitarias, se les podría realizar un cribado de VHC y VHB utilizando sólo gotas de sangre seca o con una extracción de sangre, lo cual ofrece un cribado oportunista en una sola visita.

En tiempos de crisis, la integración de programas de detección del VHC en la COVID-19, puede tener un impacto económico mínimo, pero con la máxima rentabilidad, como se demostró anteriormente. Finalmente, dado que la enfermedad COVID-19 en sí misma puede inducir, aunque es poco común, daño hepático y el arsenal viral actual incluye múltiples fármacos potencialmente hepatotóxicos, se debería considerar el cribado del VHB y del VHC en pacientes con sospecha de infección por COVID-19. Además, las pruebas COVID-19 y las pruebas de hepatitis podrían realizarse fácilmente al mismo tiempo por medio de técnicas en el punto de atención, utilizando análisis de saliva o gotas de sangre seca, evitando más análisis redundantes. Por tanto, el establecimiento de circuitos de diagnóstico integrados puede evitar un muestreo repetido innecesario.

Somos conscientes de la enorme cantidad de recursos que requiere la pandemia, no sólo con fines terapéuticos, sino también para lograr el control de la transmisión. Sin embargo, es nuestro deber brindar una atención adecuada a los pacientes no COVID-19. De hecho, si sus dolencias permanecen sin diagnosticar como consecuencia de la reintroducción de políticas restrictivas, es posible que no las superen y tengan un mal pronóstico. Por ello, y de acuerdo con la adaptación de la cascada asistencial a la nueva situación del coronavirus recomendada por la EASL-ESCMID en su último documento de posición, creemos que la detección masiva y combinada de la COVID-19, el VHB y el VHC nos permitiría responder simultáneamente a varios problemas de salud pública con un coste mínimo. De hecho, esta política permitiría mantener el seguimiento de la eliminación viral para 2030.

En resumen y de acuerdo con Wingrove et al., consideramos que:

1) El estado serológico del VHC y del VHB debe evaluarse en todo paciente que se someta a la prueba de la COVID-19.

2) Los programas de eliminación del VHC deben reiniciarse lo antes posible, especialmente en poblaciones vulnerables, donde el impacto de la interrupción de los programas de eliminación del VHC tendrá un gran impacto. De esta manera evitaremos las consecuencias directas de la parada de los programas de eliminación del VHC y, simultáneamente, enviamos un mensaje optimista a las personas: los programas de salud pública se mantienen, incluso en estos tiempos inciertos.

Finalmente, queremos recordar que todavía nos enfrentamos a la ola relacionada con el virus COVID. Sin embargo, las próximas oleadas serán consecuencia del retraso en el diagnóstico de otras afecciones como consecuencia de la suspensión temporal de muchos programas de salud. En el contexto de las enfermedades hepáticas, podríamos prevenirlas mediante pruebas masivas de VHC y de VHB en cada paciente que se someta a la prueba de la COVID-19.

 

Fuente: Journal of Hepatology

Referencia: Crespo J, Díaz-González Á, Iruzubieta P, Llerena S, Cabezas J, SARS- CoV-2 massive testing: a window of opportunity to catch up with HCV elimination, Journal of Hepatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.10.001

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

Factores asociados con la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en los pacientes con cirrosis hepática

Factores asociados con la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en los pacientes con cirrosis hepática

La cirrosis hepática, es una enfermedad relativamente frecuente en todo el mundo y es una causa de discapacidad. Se estima que está relacionada con un millón de muertes, o el 2% de todas las muertes en todo el mundo.

Aunque el trasplante de hígado ofrece una supervivencia significativa y una mejora de la calidad de vida en pacientes con cirrosis descompensada sólo es alcanzable para una minoría de pacientes. Una gran proporción de pacientes fallecen en lista de espera o ni siquiera son elegibles para el trasplante. Tradicionalmente, la mayoría de las investigaciones y las intervenciones médicas en los pacientes con cirrosis se han centrado en mejorar los resultados clínicos, como retrasar la progresión de la enfermedad y mejorar la supervivencia. Sin embargo, la relación entre estas medidas clínicas y los resultados percibidos por el propio paciente (PRO, patient reported outcome) no siempre coinciden. Los PRO son medidas de la percepción de la salud del paciente y las experiencias informadas por la propia persona, como son los resultados de los estudios sobre la Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS), que incluye múltiples dominios como la función física, la carga de síntomas, la salud mental y la interacción social. Los PRO y la CVRS son cada vez más reconocidos como resultados de salud importantes y significativos en los ensayos clínicos en pacientes con cirrosis.

Los pacientes con cirrosis tienen síntomas y cargas emocionales importantes. En la etapa compensada, los pacientes pueden tener algunos síntomas asociados a una encefalopatía hepática mínima (EHM), que puede producir un deterioro en el rendimiento laboral o problemas en la conducción, alteraciones cognitivas subjetivas, trastornos del sueño y fatiga. A medida que la enfermedad progresa y los pacientes se descompensan, pueden desarrollar ascitis, hemorragia por varices o encefalopatía hepática manifiesta (EH) que provocan malestar físico y emocional. Por tanto, la CVRS puede verse afectada negativamente en pacientes con cirrosis tanto compensada como descompensada.

Recientemente se han incorporado las medidas de la CVRS en la investigación y en la práctica clínica con el fin de evaluar la organización de las estrategias de gestión y brindar una atención médica de calidad y que sea significativa para los pacientes. Una comprensión integral de los factores que influyen en el deterioro de la CVRS en los pacientes con cirrosis es importante, ya que puede ayudar a los médicos a priorizar los objetivos de la terapia (tanto en la práctica clínica como en la investigación) y, por lo tanto, mejorar la atención centrada en el paciente.

El objetivo de este estudio fue identificar los factores (incluyendo los eventos de descompensación) que tienen un mayor impacto en la CVRS de los pacientes con cirrosis mediante una revisión sistemática de la literatura.

Puntos clave que se han encontrado

  • Entre los eventos de descompensación en la cirrosis, la encefalopatía hepática es el único factor que muestra una asociación consistente con la disminución de la CVRS (Calidad de Vida Relacionada con la Salud).
  • La clasificación de Child-Pugh se asoció con el deterioro en CVRS en comparación con MELD.
  • Algunos de los factores modificables como son las comorbilidades psiquiátricas (depresión y ansiedad), fragilidad, caídas, desnutrición, síntomas físicos (calambres musculares, alteraciones del sueño) y anemia se asocian a una mala CVRS.

Contexto

Los pacientes con cirrosis tienen una mala calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). Reconocer los factores que afectan la CVRS es clave para brindar una atención centrada en el paciente 

Objetivo

Identificar los factores más comúnmente asociados a una mala CVRS en adultos con cirrosis en una revisión sistemática de la literatura.

Métodos

Se realizaron búsquedas de los trabajos publicados hasta marzo de 2020, utilizando términos relacionados con los resultados informados por los pacientes y cirrosis hepática. Se incluyeron estudios que analizaron una asociación entre al menos un factor y la CVRS en pacientes adultos con cirrosis. Se recogieron datos sobre los factores evaluados en cada estudio y la importancia de su asociación con la CVRS.

Resultados

Se revisaron un total de 10.647 citas bibliográficas, de las cuales 109 cumplieron con los criterios de elegibilidad. El 76% de los estudios utilizó un instrumento genérico, mientras que sólo el 45% utilizó instrumentos específicos validados para los pacientes hepáticos. Entre los factores identificados, los factores demográficos (edad y sexo) y la etiología de la cirrosis generalmente no se asociaron con una mala CVRS, excepto si la persona contaba con un escaso apoyo social. La depresión, la falta de sueño y los calambres musculares afectaron la CVRS en todos los estudios que los evaluaron. Entre las comorbilidades, la fragilidad, las caídas, la desnutrición y el deterioro cognitivo también se asociaron con una mala CVRS en la mayoría de los estudios. Entre los eventos de descompensación específicos de la cirrosis, sólo la encefalopatía hepática (EH) se asoció sistemáticamente con el deterioro de la CVRS (en 75% de los estudios).

Conclusión

Son muchos los factores que influyen en la mala CVRS percibida por los pacientes con cirrosis, como depresión, calambres musculares, falta de sueño, caídas, fragilidad y desnutrición. Entre los eventos de descompensación de cirrosis, la EH fue la complicación más comúnmente asociada con una mala CVRS.

Comentarios

Esta revisión sistemática de 109 estudios proporciona un resumen de los factores asociados con una mala CVRS en los pacientes con cirrosis.

Entre los principales factores que se identificaron, muchos son factores potencialmente modificables como las comorbilidades psiquiátricas (depresión y ansiedad), fragilidad, caídas, desnutrición, síntomas físicos (calambres musculares y alteraciones del sueño) y anemia.

Entre los índices de gravedad de la enfermedad, una peor puntuación en la clasificación de Child-Pugh se asoció más comúnmente con un deterioro en la CVRS en comparación con la puntuación MELD. Esto podría explicarse potencialmente por la inclusión de variables como EH y ascitis en la puntuación de Child-Pugh que no se capturan en la puntuación MELD. Actualmente, el MELD ha reemplazado al Child-Pugh en la priorización de candidatos a trasplante de hígado; por tanto, es importante señalar que el MELD podría no captar el deterioro de la calidad de vida de los candidatos.

Entre los eventos de descompensación, la EH fue el único factor que mostró resultados consistentes en todos los estudios en términos de disminución de la CVRS. La EH se relacionó con una peor CVRS incluso al controlar la gravedad de la enfermedad hepática con el Child-Pugh o con el MELD. Esto es aún más significativo si se considera que muchos estudios excluyeron a pacientes que tenían EH en el momento del estudio. Es de destacar que en la mayoría de los estudios que informaron sobre la EH no se tuvo en cuenta el uso de lactulosa (terapia de primera línea) como factor de confusión. Sólo 12 (43%) de 28 estudios que evaluaron la ascitis mostraron que estaba asociada con una mala CVRS, pero la mayoría de estos estudios no calificaron la gravedad de la ascitis. Por el contrario, la ascitis se asoció con una peor CVRS en 7/9 (78%) de los estudios que evaluaron la gravedad de la ascitis o que incluyeron sólo pacientes con ascitis al menos moderada.

La encefalopatía hepática mínima (EHM) y el bajo rendimiento en las pruebas psicométricas (según la definición de cada estudio) también se asociaron significativamente con una mala CVRS en la mayoría de los estudios. Esta asociación podría deberse en parte a la inclusión de pacientes con antecedentes de EH clínicamente manifiesta. Los episodios previos de EH manifiesta se asocian con un deterioro acumulativo de la función cognitiva y estos pacientes tienen más probabilidades de tener un mal desempeño en las pruebas psicométricas; además, como se muestra en este estudio, los antecedentes de EH se asocian con una mala CVRS (en 18 de 24 estudios). Sólo un estudio evaluó los factores, incluida la EHM, por separado en pacientes con cirrosis compensada y en casos de cirrosis descompensada. Se pudo demostrar que la EHM afecta la CVRS en pacientes con cirrosis compensada mientras que la EH manifiesta, pero no la EHM, se asocia con una mala CVRS en los pacientes descompensados. Aunque algunos estudios intentaron ajustar los antecedentes de EH previa, se recomiendan estudios futuros centrados en pacientes compensados ​​y con EHM antes de poder sacar una conclusión sobre esta asociación.

Las complicaciones psiquiátricas como la depresión y la ansiedad se asociaron con una mala CVRS en casi todos los estudios que evaluaron estos factores. Esta asociación uniforme se ha demostrado en múltiples entidades patológicas y no es exclusiva de la cirrosis. Destacan la importancia del control de los pacientes con cirrosis para detectar comorbilidades psiquiátricas.

Y por último entre las comorbilidades, la fragilidad, las caídas y la desnutrición se asocian significativamente con una mala CVRS en la mayoría de los estudios. También se ha demostrado que se correlacionan con la mortalidad, por lo que es importante considerar la evaluación de estos factores en pacientes con cirrosis y considerar tratamientos como programas de ejercicio, fisioterapia y suplementos nutricionales que podrían mejorar la CVRS en base a estudios previos.

La heterogeneidad en los resultados de los estudios para algunos factores podría tener muchas explicaciones diferentes. Primero, el método estadístico, el tamaño de la muestra y la calidad del estudio fueron muy heterogéneos en esta revisión. Esto puede explicar potencialmente por qué algunos estudios no tenían suficiente poder para identificar una asociación entre un factor y la CVRS. En segundo lugar, el tipo de instrumentos de CVRS utilizados varió entre los estudios incluidos, con estudios que utilizaron diferentes instrumentos genéricos o específicos para la enfermedad hepática pero con diferentes características de rendimiento. En tercer lugar, la CVRS es un objetivo subjetivo y dinámico. Los cambios en el estado de salud de una persona pueden generar estrategias conductuales, cognitivas y de afrontamiento necesarias para adaptarse a la enfermedad. Por ejemplo, si bien el desarrollo de cáncer en una persona sana puede afectar significativamente la CVRS de esa persona, la nueva detección de HCC en un paciente con cirrosis descompensada podría no tener el mismo efecto, ya que las expectativas del paciente y los estándares son diferentes, ya que ya se han enfrentado a descompensaciones y eventos como EH y ascitis que producen una discapacidad.

Limitaciones

Este estudio tiene algunas limitaciones importantes que dependen de la calidad de los estudios analizados:

  1. En primer lugar, la mayoría de los estudios incluidos en la revisión sistemática evaluaron una amplia gama de factores asociados con la CVRS sin una hipótesis a priori. Por lo tanto, los hallazgos podrían ser incidentales y una serie de asociaciones estadísticamente significativas con la CVRS pueden haber sido propensas a error. Dada la naturaleza extensa de esta revisión, este tipo de error se minimizaría con resultados repetidos en múltiples estudios, aumentando la confianza en la validez externa de la asociación observada.
  2. En segundo lugar, la mayoría de los estudios fueron de diseño transversal, por lo que no se pueden extraer inferencias causales de los resultados.
  3. En tercer lugar, hubo una gran heterogeneidad entre los estudios en cuanto al diseño, los métodos estadísticos, los instrumentos de CVRS y el informe de los resultados, por lo que no se pudo realizar un metanálisis para cuantificar el tamaño del efecto de los factores.
  4. Cuarto, la mayoría de los estudios incluidos combinaron pacientes con cirrosis compensada y descompensada. Estas poblaciones tienen alteraciones de la CVRS potencialmente diferentes, ya que la mayoría de los pacientes con cirrosis compensada son asintomáticos. Por tanto, la inclusión de pacientes compensados ​​en la población podría haber provocado una confusión significativa.
  5. Y por último, los factores que se examinaron en relación con la CVRS se limitaron a los que se investigaron en más de 2 estudios, no nos centramos en factores que sólo se evaluaron en 1 o 2 estudios para asegurar la reproducibilidad de los resultados.

En conclusión, este es el primer estudio que resume sistemáticamente los factores asociados con la CVRS en la cirrosis hepática que es un tema que aparece cada vez más en la literatura. Encontramos que descompensaciones específicas como EH se asocian con un deterioro significativo en la CVRS. Adicionalmente, este estudio encontró multitud de factores modificables como son las comorbilidades psiquiátricas (depresión y ansiedad), fragilidad, caídas, desnutrición, síntomas físicos (calambres musculares, alteraciones del sueño) y anemia que contribuyen a una mala CVRS en pacientes con cirrosis, factores que podrían ser objeto de estudios futuros para la adaptación de tratamientos enfocados a mejorar la CVRS en los pacientes con cirrosis.

 

Fuente: Liver International

Referencia: https://doi.org/10.1111/liv.14680

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

Incidencia y prevalencia de infección aguda por el virus de la hepatitis E en pacientes con sospecha de lesión hepática inducida por fármacos en el Registro DILI español

Incidencia y prevalencia de infección aguda por el virus de la hepatitis E en pacientes con sospecha de lesión hepática inducida por fármacos en el Registro DILI español

La lesión hepática inducida por fármacos o DILI, (siglas en inglés de Drug Induced Liver Disease) se presenta con un amplio espectro clínico que requiere un diagnóstico diferencial amplio.

El virus de la hepatitis E (VHE) hasta ahora no se descartaba sistemáticamente durante la evaluación de la hepatitis aguda en España. Los objetivos de este estudio fueron establecer el papel de la infección por VHE y su presentación clínica en pacientes con sospecha inicial de DILI y determinar la tasa real de seroprevalencia anti-VHE.

Métodos

Se realizó un análisis de 265 pacientes con sospecha de DILI y considerados para su inclusión en el Registro Español de DILI y 108 controles con perfil hepático normal. Los anticuerpos anti-inmunoglobulina (Ig) G anti-VHE se analizaron en el suero de todos los sujetos. En aquellos con muestras de suero extraídas dentro de los 6 meses desde el inicio del daño hepático (n = 144), el antígeno VHE (Ag) y los anticuerpos IgM anti-VHE se analizaron por duplicado y se realizó PCR de forma externa en 8 pacientes.

Resultados

De 144 pacientes, 12 (8%) fueron positivos para IgM anti-VHE, con una edad media de 61 años. Las enfermedades hepáticas subyacentes y un pico de AST >20 veces el límite superior de la normalidad se asociaron con el diagnóstico de hepatitis E aguda. La tasa de seroprevalencia de IgG anti-VHE global fue de 35%, distribuido uniformemente entre pacientes con sospecha de DILI (34%) y controles (39%).

Conclusión

Las tasas de seroprevalencia del VHE y hepatitis E aguda son relativamente altas en España. Por lo tanto, se recomienda la búsqueda de infección activa por VHE en pacientes evaluados por sospecha de DILI, particularmente en pacientes con enfermedades hepáticas asociadas y niveles elevados de transaminasas.

Resumen principal

  • Las tasas de seroprevalencia de VHE y hepatitis E aguda son relativamente altas en España.
  • Por lo tanto, se recomienda una búsqueda de infección activa por VHE en pacientes evaluados por sospecha de DILI.

Introducción

La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) puede imitar cualquier otra enfermedad hepática en su presentación clínica. La DILI requiere, por tanto, un diagnóstico diferencial extenso para descartar otras posibles causas de daño hepático como la hepatitis viral A (VHA), B (VHB) y C (VHC), obstrucción biliar, hepatitis autoinmune, entre otras, además de la presencia de una cronología compatible entre la ingesta de fármacos y la aparición de daño hepático.

El virus de la hepatitis E (VHE) no se descarta de forma rutinaria durante la evaluación de la hepatitis aguda, aunque los síntomas comunes suelen ser indistinguibles de otras formas de hepatitis viral. De hecho, hay muchos centros donde las pruebas serológicas para el VHE no están disponibles localmente y se ha demostrado que la infección por el VHE se ha diagnosticado de DILI en estudios anteriores.

La infección por VHE se ha considerado tradicionalmente como una epidemia en los países en desarrollo, mientras que en los países industrializados se considera esporádica y generalmente relacionada con los viajes a zonas endémicas (casos importados). Sin embargo, en los últimos años se ha descrito un número significativo de casos autóctonos en países desarrollados y la hepatitis E aguda ahora se considera una enfermedad emergente. En algunas áreas, por ejemplo Escocia, actualmente se considera una causa importante de hepatitis viral aguda. En los países industrializados, la hepatitis E aguda se considera una enfermedad zoonótica, y se cree que el consumo de productos porcinos crudos o poco cocidos es un factor de riesgo importante para la hepatitis E aguda en Europa. Otras vías de transmisión incluyen la transfusión de sangre y hemoderivados infectados y trasplantes de órganos.

La tasa de seroprevalencia comunicada de la inmunoglobulina (Ig) G anti-VHE, que indica una infección previa, varía entre el 0,03% y el 52,2% en los países europeos, según las áreas geográficas y las pruebas diagnósticas utilizadas. En España, se ha notificado una seroprevalencia del 20% en la población general (donantes de sangre).

En este estudio, el objetivo fue identificar la tasa de hepatitis E aguda en pacientes españoles con sospecha inicial de DILI y establecer la seroprevalencia anti-VHE entre estos pacientes y en controles. También se intenta caracterizar la presentación clínica de los pacientes con sospecha de DILI que tienen un diagnóstico final de infección por VHE.

Comentarios

La hepatitis E puede ser diagnosticada de DILI, y es una etiología cada vez más reconocida de lesión hepática en los países occidentales. Por tanto, es una posible causa alternativa a la hora de evaluar los casos de DILI. De hecho, es probable que muchos pacientes con infección por VHE estén tomando medicamentos en el momento de la infección viral debido al uso de tratamientos farmacológicos en la actualidad. Así, una infección por VHE junto con tratamientos médicos antes de los síntomas de la infección por VHE puede inicialmente confundirse con DILI potencial.

La elección del método para detectar la infección por VHE es un factor importante para evaluar la incidencia y la seroprevalencia. En el presente estudio se utilizan ensayos comerciales Wantai VHE ELISA para determinar IgG, IgM y Ag basados en los datos de sensibilidad y especificidad publicados previamente. Los ensayos comerciales Wantai son los ensayos usados con más frecuencia en los estudios sobre VHE publicados, tal como se informa en una revisión reciente. Por lo tanto, el uso de estos ensayos permite realizar una evaluación comparativa con los resultados publicados anteriormente. Además, se utilizó un segundo método (inmunotransferencia) para las pruebas de confirmación. En el presente estudio, se determinó la presencia del Ag-VHE en lugar del RNA-VHE, ya que en diversos estudios se ha demostrado una buena concordancia entre Ag-VHE y RNA-VHE. Además, se recomienda realizar pruebas serológicas para Ag-VHE, según las directrices de las prácticas clínicas de la EASL (European Association for the Study of the Liver) sobre la infección por el virus de la hepatitis E.

Aunque la información con respecto a la incidencia de la hepatitis E aguda en muchos países es limitada, el número de casos notificados en la Unión Europea / Espacio Económico Europeo (incluidos los países con sistemas de vigilancia específicos para la detección del VHE) ha aumentado de 514 casos al año en 2005 a 5.617 en 2015, y la mayoría de las infecciones se adquieren localmente.

En el presente estudio, el 8% de los pacientes con sospecha de DILI dieron positivo para IgM anti-VHE. Se han considerado estos casos con IgM anti-VHE positivo como hepatitis E reciente a pesar de que algunos de ellos tenían Ag-VHE o ARN negativos, ya que las muestras se obtuvieron hasta seis meses después del inicio de la lesión hepática. Por tanto, aunque algunas muestras se obtuvieron poco después del inicio clínico, otras se obtuvieron varios meses después. En esas muestras obtenidas en una fase posterior se puede haber perdido la etapa de viremia y antigenemia, a pesar de ser positivas para el IgM del VHE. De hecho, se ha informado que el ARN y el Ag del VHE sólo son detectables en la sangre de cuatro a ocho semanas después del inicio clínico. Por lo tanto, si se toman muestras de un paciente después de la fase sintomática de la enfermedad, un ARN o Ag del VHE negativo en sangre, no excluye una infección reciente.

La proporción de pacientes con IgM anti-VHE positivos en el contexto de DILI varía entre los estudios realizados hasta la fecha. En una cohorte prospectiva norteamericana de pacientes incluidos en la Red de Lesiones Hepáticas Inducidas por Fármacos (DILIN, en sus siglas en inglés), el 3% de los pacientes tenían evidencia serológica de hepatitis E aguda. En esta línea, un estudio retrospectivo más pequeño realizado en una cohorte de sospecha de DILI los pacientes del Reino Unido encontraron que hasta un 12,7% de los pacientes eran positivos para VHE. Las diferencias entre las tasas de infección por VHE pueden explicarse por variaciones en la distribución de VHE entre áreas geográficas, pero también por diferencias en la sospecha clínica de VHE y la estrategia de búsqueda posterior de la infección. Estos hallazgos respaldan la necesidad de realizar pruebas de infección aguda por VHE durante la evaluación de DILI. El presente estudio respalda que el VHE debe descartarse incluso en casos con alta sospecha de DILI y la presencia de una relación temporal compatible entre la ingesta de fármacos y la lesión hepática para evitar un diagnóstico erróneo. De hecho, es aconsejable realizar la prueba del VHE en todos los pacientes con hepatitis aguda.

En la presente cohorte de pacientes diagnosticados con hepatitis E aguda, la edad media fue de 61 años, que es ligeramente inferior a la de los pacientes con hepatitis E en cohortes de los EEUU y el Reino Unido con edades medias de 64 y 67 años, respectivamente. Un estudio previo de VHE en España encontró que los pacientes tenían una edad media de 65 años en el momento del diagnóstico. Según datos de casos publicados hasta la fecha en países industrializados, la hepatitis E aguda parece ocurrir con mayor frecuencia en pacientes mayores.

En la cohorte actual de pacientes con hepatitis E aguda, encontramos un ligero predominio de hombres (58%), que es similar a la proporción reportada por Aspinall et al (61%-69%) entre los pacientes con hepatitis aguda por VHE de 17 países europeos durante los años 2005-2015.

En cuanto al patrón de daño hepático, nuestros pacientes con hepatitis E aguda tenían una lesión hepática predominantemente de tipo hepatocelular, con valores máximos de AST y ALT más altos que los pacientes con diagnóstico de DILI. Estudios adicionales también hallaron que los pacientes diagnosticados de hepatitis E aguda presentan niveles más altos de ALT en comparación con los casos confirmados de DILI. Por lo tanto, la infección aguda por el VHE debe considerarse junto con otras formas de hepatitis viral, en pacientes con sospecha de DILI, particularmente en presencia de elevaciones importantes de aminotransferasas.

Aunque la mayoría de los casos tienen un resultado favorable, el VHE puede conducir a insuficiencia hepática aguda (IHA), hasta en un 10% de los pacientes con hepatitis E en los países desarrollados. Ello respalda la importancia de las pruebas de hepatitis E en pacientes con lesión hepática grave, especialmente en casos con niveles elevados de transaminasas y también en los pacientes con enfermedades subyacentes importantes.

Estos hallazgos sugieren que comorbilidades como dislipemia y trasplante de órganos sólidos y sus tratamientos pueden jugar un papel en la susceptibilidad a la hepatitis E sintomática, y se han de tener en cuenta otras comorbilidades como alcoholismo, esteatosis hepática subclínica, fibrosis, VIH y EPOC, que también se han propuesto como posibles factores de riesgo de infección aguda por VHE sintomática en estudios previos.

Esto está respaldado por nuestros hallazgos con un 25% de los pacientes positivos para IgM anti-VHE que se habían sometido a trasplantes de órganos previos, mientras que en el grupo negativo para IgM anti-VHE no hubo pacientes trasplantados. Nuestro Registro, a diferencia del DILIN, no se limita a la inclusión de pacientes no trasplantados y este hecho debe tenerse en cuenta al comparar la prevalencia de la infección por VHE en los Registros DILI.

Otros estudios consideran que tener una enfermedad hepática subyacente o estar inmunodeprimido son factores de pronóstico de la infección por VHE más que factores de riesgo. Por lo tanto, tales condiciones subyacentes podrían aumentar el riesgo de tener un episodio más grave y peor resultado. De hecho, sólo un paciente con hepatitis E aguda en nuestra cohorte desarrolló IHA que requirió un trasplante de hígado y este paciente ya había sido previamente trasplantado. En otro estudio británico / francés realizado en pacientes con enfermedad hepática crónica descompensada, el 3,2% tenía hepatitis E aguda, y el 27% tuvieron un fatal desenlace.

De manera similar, en la cohorte española más grande de hepatitis E aguda notificada hasta la fecha, el 20% de los fallecidos fueron enfermos con hepatopatía subyacente. Estos estudios, así como el estudio actual, apoyan que los pacientes con enfermedad hepática crónica parecen ser más susceptibles a la enfermedad, desarrollando manifestaciones clínicas y un curso clínico de la infección por el VHE más grave. Por lo tanto, es importante descartar el VHE en estos pacientes cuando se presenten signos o síntomas de descompensación hepática para ofrecer una atención óptima al paciente.

En el presente estudio, encontramos tasas de seroprevalencia de IgG anti-VHE similares para pacientes con sospecha de DILI y en controles (34% y 39%, respectivamente). Esta alta tasa de seroprevalencia sugiere que la infección por hepatitis E puede presentarse como una infección asintomática o con síntomas leves en muchos pacientes. Además, la tasa de seroprevalencia de IgG anti-VHE en nuestro estudio es superior a la última tasa de seroprevalencia comunicada en España del 20% encontrada en una gran cohorte de donantes de sangre catalanes en 2015. Sin embargo, cabe señalar que el estudio catalán incluyó una mayor cohorte que en nuestro estudio. Además, las diferencias también pueden depender de la ubicación geográfica.

Sin embargo, esto no puede excluir un posible aumento de la tasa de seroprevalencia de IgG anti-VHE en España durante los últimos años. En Francia, la hepatitis E se considera endémica, con seroprevalencia estimada de IgG anti-VHE del 22,4%, oscilando entre el 8% y el 86% según el área demográfica y la seroprevalencia en España parece ser comparable a la de Francia. Los pacientes con IgG anti-VHE positivo fueron de mayor edad y presentaban una mayor proporción de hipertensión o dislipemia, que son comorbilidades típicamente relacionadas con la edad. Es necesario realizar estudios de confirmación para informar no sólo sobre los factores de riesgo de infección por hepatitis E, sino también sobre la seroprevalencia de IgG anti-VHE, la tasa de incidencia, los mecanismos de transmisión y las fuentes virales.

Una limitación de nuestro estudio es que utilizamos un punto de corte de seis meses para analizar la presencia de marcadores de hepatitis E aguda. Es bien sabido que los resultados positivos de IgM anti-VHE son raros después de 3-4 meses desde el inicio clínico. Aunque, un informe muy reciente describe la posibilidad de IgM anti-VHE positivo que persiste más de un año después de la aparición de los síntomas en un pequeño porcentaje de pacientes, por lo que la prevalencia de infección aguda en nuestro estudio podría estar subestimada.

En conclusión, el VHE está hoy en día muy presente en España, y también en otros países desarrollados, lo que aboga por la necesidad de más estudios para mejorar el conocimiento de la transmisión del VHE y su prevención posterior. La exclusión de la hepatitis E aguda debe considerarse en la evaluación de DILI de manera similar a las infecciones por VHA, VHB y VHC e incorporarse en las guías y recomendaciones de práctica clínica. Los pacientes con hepatitis E aguda presentan elevaciones máximas de AST más altas en comparación con los pacientes con diagnóstico de DILI. Los pacientes inmunodeprimidos y los pacientes con enfermedad hepática subyacente parecen ser más susceptibles a la hepatitis E aguda.

 

Fuente: Liver International

Referencia: https://doi.org/10.1111/liv.14713

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

Descubrimiento del Virus de la hepatitis C (VHC), eliminación de la hepatitis postransfusional y llegada del tratamiento curativo del VHC que ha cambiado el panorama de millones de personas

Descubrimiento del Virus de la hepatitis C (VHC), eliminación de la hepatitis postransfusional y llegada del tratamiento curativo del VHC que ha cambiado el panorama de millones de personas

Aquí presentamos la traducción de un artículo de Harvey Alter, uno de los premiados, que lo escribió en primera persona y publicó en Nature en 2000, explicando sus investigaciones desde los años 60 del siglo XX.

La historia que ha merecido el Premio Nobel de Medicina en 2020.

Una perspectiva de 30 años sobre la casi erradicación de la hepatitis postransfusional.

La historia que relataré aquí rastrea la erradicación casi total de la hepatitis asociada a transfusiones a lo largo de tres décadas. Quizás yo soy el hilo que une estos eventos, pero la historia ha sido tejida por muchos colaboradores que jugaron papeles esenciales y por el ambiente propicio del programa intramuros de los Institutos Nacionales de Salud (NIH, en sus siglas en inglés) que propició estas investigaciones clínicas.

La historia y mi carrera investigadora comenzaron a principios de la década de 1960 cuando, como Asociado Clínico de los NIH, investigué las causas no celulares de las reacciones febriles a las transfusiones mediante la detección de anticuerpos contra las proteínas del suero en pacientes con múltiples transfusiones mediante difusión en gel de agar. Las planchas de Ouchterlony estaban apiladas en mi mesa de laboratorio, como están hoy los manuscritos no leídos. Un día, Richard Aster me dijo que había escuchado una interesante conferencia de Baruch Blumberg, quien estaba usando una metodología similar para investigar los polimorfismos de proteínas. Hablé con Blumberg y comencé una colaboración que en un año descubrió una inusual línea de precipitina resultante de la reacción entre los sueros de un paciente con hemofilia y un aborigen australiano. La línea era atípica ya que se tiñó sólo débilmente con tintes lipídicos, en contraste con los polimorfismos de lipoproteínas que se estaban estudiando entonces. Debido a que se tiñó de rojo con la contratinción de azocarmín, inicialmente lo llamamos antígeno rojo, luego debatimos llamarlo antígeno Bethesda y finalmente lo llamamos antígeno Australia, según la nomenclatura en evolución para los nuevos descubrimientos de hemoglobina.

Investigaciones posteriores mostraron que la prevalencia del antígeno Australia es sólo del 0,1% en la población de donantes, pero muy alta (10%) en pacientes con leucemia. La primera publicación sobre el antígeno Australia, citó en el título esta asociación con la leucemia. Consideramos que el antígeno podría ser un componente del virus de la leucemia, teoría que se contempló hace años. En retrospectiva, el antígeno simplemente reflejó la alta exposición a la transfusión y el estado inmunodeprimido de estos pacientes. Mi primera publicación inicial fue la caracterización biofísica del antígeno Australia.

En 1964, dejé los NIH para completar mi formación en medicina interna y hematología, y Blumberg se trasladó al Instituto de Investigación del Cáncer en Filadelfia, donde continuó insistiendo en la importancia de seguir las investigaciones sobre el antígeno Australia. Tanto la buena suerte como la ciencia llevaron, en 1968, a la vinculación de este antígeno con la hepatitis vírica, un vínculo que transformó el estudio y el diagnóstico de la hepatitis, protegió el suministro de sangre, condujo a una vacuna contra la hepatitis B y culminó con el Premio Nobel en Medicina en 1976 para B. Blumberg por sus hallazgos sobre “el origen y diseminación de enfermedades infecciosas”.

Regresé a los NIH en 1969 para investigar las causas y la prevención de la hepatitis postransfusional y realizar investigaciones clínicas de la hepatitis B y sus antígenos asociados. No tenía ni idea de que esto sería un esfuerzo para toda la vida. Mi primera función fue continuar y ampliar los estudios prospectivos de la hepatitis postransfusional iniciados por John Walsh, Bob Purcell, Paul Holland y Paul Schmidt. Walsh y sus colegas ya habían demostrado el elevado riesgo de hepatitis ligado a la transfusión de sangre y, en particular, el riesgo asociado a los donantes remunerados.

En 1970, Holland, Schmidt y yo, en una reunión aún memorable que más tarde influiría en la política nacional para las transfusiones de sangre, decidimos que no se podía tolerar el uso continuo de donantes pagados y también concluimos que deberíamos introducir la detección de donantes de cara al futuro; luego llamado el antígeno asociado a la hepatitis. Luego hice simultáneamente un análisis retrospectivo que demostró el valor de realizar la prueba del antígeno de la hepatitis B en los donantes e inicié un nuevo estudio prospectivo para evaluar el efecto de este cambio en la aceptación de donantes. El resultado fue sustancial: la incidencia de hepatitis entre los pacientes sometidos a cirugía a corazón abierto disminuyó del 33% al 9,7%.

Calculamos que el principal determinante de esta reducción de alrededor del 70% fue la exclusión de donantes remunerados. De hecho, las pruebas retrospectivas de los marcadores del virus de la hepatitis B (VHB) mostraron que sólo el 20% de las hepatitis diagnosticadas antes de la detección de antígenos estaban relacionadas con el VHB. Por tanto, con esto se avanzó en el reconocimiento de la hepatitis no B asociada a transfusiones. Las pruebas para diagnosticar el antígeno de la hepatitis B en los donantes, llevaron a que la transmisión de la hepatitis B fuese casi cero en 1977.

En 1973, Steve Feinstone, que tenía la nada envidiable tarea de examinar muestras de heces (aguas fecales) en el edificio 7 de los NIH, utilizó microscopía electrónica inmunitaria para descubrir el virus de la hepatitis A, en colaboración con Al Kapikian y Bob Purcell. Inmediatamente al profundizar en nuestras investigaciones en los casos de hepatitis no B, nos sorprendió descubrir que ni un solo caso se debía al virus de la hepatitis A. En una incursión menos que brillante en la nomenclatura, designamos estos casos de hepatitis no A, no B (NANB). Bob Purcell, en particular, consideró que no se debería llamar al agente virus de la hepatitis C hasta que no se hubiese probado su transmisibilidad y hasta que no se hubiesen establecido el número de agentes que podrían estar involucrados. En nuestro optimismo, no sospechamos que la designación no A, no B persistiría durante 15 años antes de que pudiera definirse su etiología específica.

En 1975, mientras continuaban los estudios prospectivos, mi atención se centró en probar la transmisión de la hepatitis NANB en el modelo de chimpancé. Los primeros intentos de transmisión de chimpancés habían fracasado, pero pensando con lógica, razoné que se podrían usar muestras de nuestros estudios prospectivos, con inóculos en volúmenes equivalentes a las transfusiones de sangre en humanos. Logramos el éxito en nuestro primer intento, ya que cinco de los cinco chimpancés desarrollaron aumentos de la alanina aminotransferasa (ALT) en los intervalos apropiados después de la inoculación. Más tarde pudimos utilizar este mismo enfoque y lograr la primera transmisión animal experimental del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En ausencia de un sistema de cultivo de tejidos, una partícula observada o un ensayo serológico, la disponibilidad de un modelo animal era esencial para seguir estudiando el agente NANB. A lo largo de estos estudios prospectivos, mi principal colaborador fue Bob Purcell del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, quien proporcionó el brazo de investigación básica necesaria para impulsar las investigaciones del NANB. De entre los 50 casos de hepatitis NANB identificados en ese momento, seleccioné un paciente (H) que tenía una hepatitis NANB aguda particularmente grave y del cual habíamos obtenido unidades de aféresis mientras sus niveles de ALT estaban aumentando.

Purcell estableció una serie de titulación del plasma H y luego realizó estudios de infectividad en el chimpancé. H tenía un título de infectividad de 106,5 CID50 / ml (dosis infecciosas de chimpancé), lo que nos permitió luego realizar una serie de manipulaciones del virus y probar su efecto sobre la infectividad. Dichos estudios de Feinstone, He y otros demostraron que el agente NANB era sensible al cloroformo y tenía menos de 30 nm de diámetro, según estudios con filtros. Por tanto, el agente de la hepatitis NANB parecía ser pequeño, envuelto en lípidos, transmisible por sangre y responsable de la mayoría de los casos de hepatitis asociada a transfusiones que aún se producían. Posteriormente, Patrizia Farci de la Universidad de Cagliari, en colaboración con Purcell y yo, hicimos una serie de estudios con chimpancés en los que mezcló suero de fase crónica del paciente H con el inóculo infeccioso de fase aguda y estudió la infectividad del mezcla en el modelo de chimpancé. Estos estudios hicieron la importante observación de que se desarrollan anticuerpos neutralizantes contra el virus de la hepatitis C (VHC), pero son muy específicos de la cepa y, en la mayoría de los casos, incapaces de prevenir la aparición de variantes virales que conducen a una infección persistente.

A medida que se realizaban estos estudios virológicos e inmunológicos a fines de la década de 1970 y principios de la de 1980, mi objetivo principal era definir las consecuencias clínicas de la infección por el virus NANB y establecer un ensayo serológico para hacer en los análisis de sangre. El primero resultó más fácil que el segundo. La entidad NANB hepatitis inicialmente se encontró con un escepticismo considerable, y algunos creían que sólo causaba una transaminitis irrelevante, porque se había reconocido la enfermedad clínica en pocos pacientes. Sin embargo, a medida que monitoreamos a los pacientes a largo plazo y realizamos biopsias de hígado en colaboración con Jay Hoofnagle y el Servicio de Hepatología de los NIH, se hizo evidente que la mayoría de los pacientes infectados con NANB tenían evidencia bioquímica de hepatitis crónica, y que el 20% había progresado a cirrosis en el transcurso de una a dos décadas.

Posteriormente, tras el descubrimiento del VHC, ampliamos estos estudios de historia natural tanto en donantes asintomáticos como en receptores de transfusiones, estos últimos en colaboración con Leonard Seeff, y confirmamos que entre el 20% y el 30% de las personas infectadas por el VHC presentaban resultados histológicos graves. Sin embargo, y también fue importante, estos estudios mostraron que alrededor del 20% de las personas infectadas por el VHC experimentaban una recuperación espontánea y que en la mayoría tenía un curso indolente, quizás no progresivo. En colaboración con Farci y Purcell, también pudimos demostrar la diversidad viral (“cuasiespecies”) de la infección por VHC y que el grado de diversidad en la fase aguda de la enfermedad predecía si se produciría una infección crónica.

Los estudios histológicos que documentaron la progresión a la cirrosis hicieron que fuera aún más imperativo desarrollar un análisis de sangre. En la década de 1978 a 1988, intentamos todas las variaciones de los diversos enfoques serológicos para el desarrollo de posibles ensayos. A pesar de utilizar muestras “altamente infecciosas”, sueros “supuestamente convalecientes”, gammaglobulinas purificadas y los métodos de radioinmunoensayo más sensibles, no pudimos desarrollar una prueba serológica específica para este agente esquivo. En ausencia de un ensayo específico, buscamos marcadores “sustitutos” que pudieran identificar a los portadores del NANB.

El enfoque más lógico fue medir ALT. Aunque un análisis retrospectivo de las muestras prospectivas de las que disponíamos, mostró que los aumentos de ALT en el donante se correlacionaban con la transmisión de la hepatitis, pero no pudimos demostrar la eficacia de este ensayo “sustituto” en un estudio prospectivo posterior. Luego buscamos otras medidas de posible selección de los donantes y razonamos que los donantes que habían estado expuestos al VHB también podrían tener más probabilidades de haber estado expuestos a NANB; Era probable que dichos donantes se hayan recuperado de la infección por VHB y hayan pasado la prueba de detección de donantes, pero podrían ser portadores persistentes de NANB. Por lo tanto, utilizamos anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) como índice de una infección anterior por VHB, y demostramos en un análisis retrospectivo de nuestra cohorte que los donantes con anticuerpos contra el HBc + tenían cuatro veces más probabilidades de transmitir una hepatitis NANB y que su exclusión podría prevenir el 30% de tales transmisiones.

Estos datos y los de un estudio colaborativo multicéntrico de virus transmitidos por transfusión convencieron a las principales organizaciones de sangre de implementar pruebas de anticuerpos anti-HBc y ALT en el cribado rutinario de donantes en 1987. Era difícil medir el efecto específico de estos ‘sustitutos’ como dice porque había surgido la amenaza del sida asociado a las transfusiones y los ensayos “sustitutos” se introdujeron junto con un interrogatorio más intensivo de los donantes sobre el comportamiento de alto riesgo y mediante un menor uso de sangre alogénica. No obstante, pudimos demostrar que estas medidas combinadas sirvieron para disminuir la incidencia de hepatitis al 4,5% en 1989. Los esfuerzos para desarrollar un ensayo específico para detectar el NANB continuaron durante la década de 1980, aunque el esfuerzo principal de Chiron se mantuvo oculto.

Durante este tiempo, había desarrollado un panel de sueros que consistía en muestras codificadas duplicadas que habían demostrado ser infecciosas en el chimpancé o no infecciosas en humanos. En 1989, muchos laboratorios diferentes afirmaron haber desarrollado un ensayo NANB y pidieron probar el panel. Ninguno pudo descifrar el código y justo en aquel momento, recibí una llamada de George Kuo del laboratorio Chiron, diciendo que ellos también creían que tenían un ensayo para la detección del NANB. Le envié a George los restos del panel de sueros ahora menguante y en unos días recibí sus resultados seguidos de varias llamadas ansiosas preguntándome si ya había descifrado el código. Cuando lo hice, me emocioné al descubrir que Chiron había detectado todos menos dos de los sueros infecciosos y había encontrado correctamente que todos los sueros no infecciosos eran negativos. Además, las dos muestras que pasaron por alto eran sueros de fase aguda, y las muestras posteriores de estos mismos pacientes demostraron ser positivas para lo que Chiron a partir de entonces llamó virus de la hepatitis C. Michael Houghton describió más adelante todos los eventos que precedieron a este descubrimiento.

Utilizando el ensayo recientemente desarrollado para anticuerpos contra el VHC, profundizamos nuevamente en el estudio de nuestras muestras y pudimos mostrar rápidamente que el 88% de los casos de hepatitis NANB se sero-convirtieron para anticuerpos contra el VHC, que el desarrollo de anticuerpos estaba en relación temporal con el curso de la hepatitis y que los pacientes infectados podrían estar vinculados a donantes infectados. Por lo tanto, en 1990 estaba claro que el VHC era el principal agente de la hepatitis NANB y se inició el cribado universal de donantes. Establecimos un nuevo estudio prospectivo para medir el efecto de tales pruebas y definir el alcance de la hepatitis residual no relacionada con el VHB o el VHC. El ensayo de primera generación de anticuerpos contra el VHC dio como resultado una disminución adicional del 70% en la incidencia de hepatitis postransfusión, hasta una tasa residual del 1,5%, y un ensayo de segunda generación más sensible, introducido en 1992, casi eliminó la transmisión del VHC. Aunque el modelo matemático indica que la sangre analizada con anticuerpos aún podría transmitir el VHC entre 1:100.000 a 1:200.000 de los receptores, la disminución observada del 33% en 1970 a casi cero en 1997 es un testimonio de la eficacia acumulada de una serie de pruebas de detección de donantes intervenciones basadas en pruebas. Las pruebas de ácidos nucleicos virales de los donantes y las tecnologías mejoradas de inactivación viral llevaron muy pronto a la disminución de la transmisión del virus de la hepatitis y de la inmunodeficiencia humana de casi cero a cero absoluto. Ahora estoy buscando otra línea de trabajo.

El virus de la hepatitis C: Un nuevo paradigma para la identificación y el control de las enfermedades infecciosas

Identificación del virus de la hepatitis C

El problema de la hepatitis no A, no B (NANB) surgió en 1975, después de que se desarrollaran las pruebas serológicas para el virus de la hepatitis A (VHA) y el virus de la hepatitis B (VHB). Entonces se hizo evidente que la mayoría de los casos de hepatitis después de la transfusión no se debían ni al VHA ni al VHB, y que el riesgo de hepatitis NANB después de las transfusiones de sangre era tan alto como el 10% o incluso mayor. Más tarde, también se hizo evidente que la hepatitis NANB se presentaba con frecuencia en forma de infecciones esporádicas adquiridas en la comunidad. Siguió un período frustrante de 13 años, en el que los métodos utilizados con éxito para identificar el VHA y el VHB no dieron como resultado la identificación molecular del agente o agentes etiológicos de la hepatitis NANB. No se identificó ningún antígeno, anticuerpo o sistema de cultivo celular específico de la hepatitis NANB, y esta falta de un “control” molecular limitó el progreso en la identificación de los agentes causantes de la hepatitis NANB. Sin embargo, se aprovechó un modelo de chimpancé desarrollado con éxito por varios grupos para demostrar que un agente antihepatitis NANB inducía túbulos membranosos característicos dentro del retículo endoplásmico de los hepatocitos de chimpancé infectados. Conocido como el agente formador de túbulos, más tarde se demostró que era filtrable y que perdía la infectividad después del tratamiento con disolventes orgánicos, de acuerdo con que era un virus envuelto en lípidos, posiblemente un virus similar a la toga o al flavi. Otros datos apoyaron la existencia de un agente de hepatitis NANB similar al VHB, así como un virus de hepatitis NANB resistente al cloroformo (sin envoltura) y posiblemente otros agentes de hepatitis NANB.

Finalmente, lo que resultó ser la forma principal de hepatitis NANB transmitida por vía parenteral se identificó utilizando un método de inmunocribado “ciego” aplicado a serotecas de ADNc de λgt11 recombinante preparadas a partir de ARN total y ADN extraído de plasma infeccioso de chimpancé.

El genoma del ARN también codificaba una poliproteína grande de aproximadamente 3.000 aminoácidos que tenía una identidad de secuencia primaria distante con miembros de la familia Flaviviridae. Por tanto, el VHC se identificó mediante la clonación molecular directa de su genoma en la relativa ausencia de conocimiento sobre la naturaleza del agente infeccioso y la respuesta inmune. Este método “ciego” podría ser útil en el futuro para descubrir otros agentes infecciosos desconocidos implicados en enfermedades. La identificación molecular del VHC fue la culminación de un esfuerzo de equipo que duró 7 años, durante los cuales se examinaron cientos de millones de clones de ADNc bacteriano para detectar un origen de hepatitis NANB putativo utilizando muchos enfoques diferentes. El enfoque exitoso involucró a Qui-Lim Choo en mi laboratorio en Chiron y los laboratorios de George Kuo (Chiron) y Daniel Bradley (CDC). Acepto el premio en nombre de estos colaboradores.

Propiedades del VHC

Ahora que se sabe que contienen un genoma de ARN muy variable, los VHC constituyen un género grande (el género hepacivirus) dentro de la familia Flaviviridae. Hasta ahora se han distinguido seis genotipos básicos, con más de 100 subtipos filogenéticamente distintos. En cualquier momento, el genoma viral existe como una cuasiespecie compleja. El genoma del ARN contiene un sitio de entrada del ribosoma interno en el extremo 5’ conservado que es responsable de iniciar la traducción de la poliproteína grande. Este último se escinde co y postraduccionalmente en al menos tres proteínas estructurales o viriónicas y siete supuestas proteínas no estructurales involucradas en la replicación del virus. El término 3 ‘del genoma del ARN está compuesto por una región variable, un tracto de polipirimidina y una estructura secundaria de tallo-asa muy conservada. Existen regiones hipervariables dentro del gran dominio de glicoproteína gpE2 que pueden estar bajo selección inmune. El virus C no crece eficazmente en cultivo celular o a partir de hígado o sangre infectados y, por tanto, todavía no se ha caracterizado morfológica o bioquímicamente.

Serodiagnóstico

La clonación molecular del genoma del VHC condujo a la disponibilidad de muchos antígenos para el diagnóstico del VHC. George Kuo los purificó y desarrolló numerosas pruebas de EIA experimentales que detectan anticuerpos contra el VHC. Este trabajo intensivo permitió la selección de epítopos inmunodominantes óptimos para su inclusión en una serie de pruebas de detección y diagnóstico de sangre sensibles y específicas para la infección por VHC; los cuales se utilizaron para examinar a los donantes de sangre a partir de 1990, estos análisis han llevado a la casi desaparición de la hepatitis C asociada a la transfusión. Desde la implantación de estas pruebas, sólo en los EEUU se han prevenido al menos 40.000 infecciones cada año. Estas pruebas también han sido de gran utilidad en el diagnóstico de pacientes con hepatitis y en su tratamiento clínico, y en la atribución de enfermedades hepáticas y extrahepáticas a la infección por VHC. La hepatitis crónica, la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular, la crioglobulinemia y la porfiria cutánea son secuelas clínicas potenciales bien establecidas de la infección crónica por VHC. Otras enfermedades, como el liquen plano oral, el síndrome de Sjögren y el linfoma no Hodgkin, también se han relacionado con la infección por el VHC. Aunque la mayoría de las personas infectadas con el VHC tienen pocos síntomas clínicos y no progresarán a un estado de enfermedad grave, un subgrupo puede sufrir una enfermedad hepática progresiva en la que, a menudo durante décadas, la hepatitis crónica evoluciona a cirrosis hepática y a carcinoma hepatocelular (HCC). También pueden ocurrir manifestaciones extrahepáticas.

Recientemente, se han desarrollado varios ensayos de análisis de ácido nucleico, basados en el sitio de entrada del ribosoma interno 5’ altamente conservado y las secuencias del gen de la nucleocápsida, que pueden diagnosticar nuevas infecciones antes de que se produzca la seroconversión a anticuerpos anti-VHC. Disponer de estas pruebas basadas en los ácidos nucleicos, servirá para la detección de donantes de sangre y reducirá aún más el riesgo de contraer el VHC después de la transfusión (hasta aproximadamente uno de cada 300.000 en los EEUU, por ejemplo). Se dispone también de una prueba que detecta el antígeno de la nucleocápside circulante que también es valiosa para diagnosticar la infección antes de la seroconversión.

Educación, nuevas terapias y vacunas

Existen retos y necesidades no cubiertas tanto en los países desarrollados como en los menos desarrollados. En este último caso, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó la implantación mundial de la detección del VHC en donantes de sangre. En muchos países en los que el VHC es endémico, los riesgos de infección por VHC después de la transfusión siguen siendo excesivamente altos. Además, la OMS ha hecho hincapié en la educación para reducir los riesgos de transmisión del VHC en países desarrollados y en desarrollo. El uso histórico de jeringas y agujas no desechables ha sido la causa principal de la enorme carga de la enfermedad por el VHC presente en muchos países en desarrollo, así como de determinadas prácticas culturales (como la circuncisión) que implican el uso de equipos médicos no estériles. En los países desarrollados, el uso de drogas intravenosas que implica compartir agujas / jeringuillas sigue siendo el principal factor de riesgo. Se recomienda no realizar procedimientos que impliquen transferencia de sangre (como tatuajes con instrumentos compartidos). Los Centros para el Control de Enfermedades también recomiendan que las personas infectadas con el VHC no compartan cepillos de dientes, navajas de afeitar, etc.

Entre el 12% y el 50% de las infecciones agudas por VHC se resuelven espontáneamente sin progresar al estado de infección crónica que se asocia con las secuelas patogénicas de la infección. Tal resolución de la infección aguda se asocia con la inducción de respuestas amplias de linfocitos T citotóxicos y auxiliares al virus. Por tanto, la vacunación adecuada para preparar tales respuestas inmunitarias podría reducir la alta tasa de cronicidad asociada con la infección por VHC.

Finalmente, aunque el VHC es un virus RNA sin intermediarios de replicación de tipo DNA que puedan integrarse en el genoma del huésped, aún logra persistir en la mayoría de los casos (generalmente de por vida en individuos no tratados). Elucidar los mecanismos de persistencia representa el desafío más intrigante de la investigación futura del VHC.

 

Fuente: Nature

Referencia: Alter, H., Houghton, M. Hepatitis C Virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nat Med 6, 1082-1086 (2000). https://doi.org/10.1038/80394

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

*Nota de ASSCAT: Vale la pena leer este artículo en primera persona del Dr. Harvey Alter, publicado en el año 2000, para reflexionar sobre la tenacidad de este investigador en su búsqueda para evitar las hepatitis postransfusión, que ha llevado a la situación actual de poder curar una grave infección vírica, por primera vez en la historia, y que sus méritos hayan sido reconocidos con el Premio Nobel de Medicina en 2020, después de tantos años.