Reducció mundial de la mortalitat relacionada amb malalties hepàtiques en zones amb major consum de cafè

Reducció mundial de la mortalitat relacionada amb malalties hepàtiques en zones amb major consum de cafè

Les dades epidemiològiques sobre la mortalitat relacionada amb el fetge suggereixen que el cafè té un efecte protector dependent de la quantitat de cafè que es prengui.

Objectiu

Estimar l’impacte potencial global de l’augment del consum de cafè per càpita en la mortalitat mundial relacionada amb el fetge.

Hipòtesi

Augmentar el consum de cafè per càpita a més de 2 tasses per dia a nivell de població general té el potencial d’evitar centenars de milers de morts relacionades amb el fetge anualment si l’impacte del cafè en la mortalitat relacionada amb el fetge es confirma en assajos clínics.

Mètodes

Utilitzant el conjunt de dades de l’estudi Global Burden of Disease 2016. Problemes de salut, en adults (els majors de 15 anys), els autors van modelar l’impacte de l’augment del consumo de cafè per càpita en la mortalitat relacionada amb el fetge el 2016 en 94 països utilitzant els quocients de risc publicats per si s’ingerien més de 2 tasses de cafè/dia i 4 tasses/dia o més. Ajustant per factors estadístics de confusió i supòsits en un model provat usant anàlisi de sensibilitat.

Resultats

Es va estimar que a tot el món, va haver-hi 1,240.201 morts relacionades amb el fetge en adults el 2016. La taxa de mortalitat hepàtica global mitjana el 2016 va ser de 15 morts / 100.000 habitants / any. Si tots els països amb una ingesta per càpita de cafè de menys de 2 tasses/dia augmentaran a més de 2 tasses/dia, el nombre total previst de morts relacionades amb el fetge hauria estat 630.947 el 2016 amb 452.861 de morts evitades. Si el consum per càpita fos de més de 4 tasses/dia, el nombre previst de morts relacionades amb el fetge el 2016 hagués estat 360.523 amb 723.287 de morts evitades.

Introducció

La malaltia hepàtica és una de les principals causes de morbiditat i mortalitat a nivell mundial. A tot el món, s’estima que la cirrosi és la causa de més d’un milió de morts a l’any, el que equival a més del 2% de totes les morts. A més, el carcinoma hepatocel·lular (HCC) tenint una malaltia hepàtica de base, és la tercera causa més comuna de mort per càncer a tot el món, amb 745.000 morts a l’any. Existeixen nombrosos esforços per prevenir les complicacions per malaltia hepàtica, tant a nivell nacional com internacional, com són les estratègies de vacunació i tractament per a l’hepatitis B i C. No obstant, es requereixen intervencions addicionals fàcils per reduir la càrrega de la mortalitat relacionada amb la malaltia hepàtica. El cafè és una d’aquelles intervencions que podria tenir un paper potencial.

Durant dècades, s’ha reconegut que la ingesta de cafè ofereix cert grau de protecció contra les malalties hepàtiques. Els informes inicials van descriure una associació entre la ingesta de cafè i les millora en les proves de funció hepàtica. En els últims anys, hi ha hagut un nombre creixent de publicacions que informen que la ingesta de cafè no només millora la bioquímica del fetge, sinó que també alenteix la progressió a la cirrosi i s’associa amb un risc reduït de mort per malaltia hepàtica. La magnitud de la protecció que ofereix el cafè en els estudis de cohorts és important.

En un dels estudis de cohorts prospectius d’alta qualitat més grans fins a la data, Setiawan et al. van demostrar una reducció del 46% en la mort per cirrosi hepàtica per a les persones avaluades a l’ingressar a l’estudi com beure 2-3 tasses/dia; i una reducció del 71% en la mort per cirrosi en aquells que consumeixen 4 tasses o més al dia, després d’ajustar per factors de confusió clau com són edat, IMC, diabetis, sexe, raça, nivell educatiu i consum d’alcohol.

Les dades es van extreure de l’Estudi de Cohort Multiètnic dels EUA, una cohort de diferents ètnies, de 162.022 homes i dones de Hawaii i Califòrnia, (25% caucàsics, 16% afroamericans, 30% asiàtics, 7% natius illencs i 22% hispans) amb malaltia hepàtica crònica de diverses etiologies o sense malaltia, en els quals d’inici s’havia exclòs l’HCC.

De manera similar, la cohort prospectiva de l’Estudi de Salut Xinès de Singapur també va revelar una reducció similar del 66% en la mortalitat relacionada amb el fetge amb un augment en la ingesta de cafè a dos o més tasses per dia; no obstant, no es va observar un impacte en la mortalitat relacionada amb el fetge en les persones amb hepatitis B crònica. És important destacar que les dades publicades han demostrat reduccions en la mortalitat relacionada amb el fetge, la cirrosi hepàtica i el càncer de fetge en les poblacions orientals i occidentals que donen suport a la idoneïtat del cafè com una possible intervenció mundial. Si bé els estudis preliminars en models animals donen suport al mecanisme protector del cafè sobre la fibrogènesi hepàtica i el dany hepàtic, el mecanisme exacte pel qual el cafè atenua la progressió de la fibrosi a les persones segueix sense estar clar.

El cafè compleix molts dels requisits quan es tracta de possibles intervencions que poden exercir un paper en la reducció de la mortalitat per malalties hepàtiques a nivell mundial. Està àmpliament disponible, generalment és assequible i està associat amb efectes secundaris mínims. L’impacte potencial en la salut global per la ingesta de cafè, que es defensa com una teràpia per a la salut del fetge no s’ha explorat prèviament i el modelatge matemàtic és una forma d’explorar l’impacte potencial de noves intervencions a nivell de població. L’objectiu d’aquest estudi va ser estimar la possible reducció de la mortalitat associada a malalties hepàtiques amb l’augment del consum de cafè a tot el món, utilitzant models matemàtics i estimacions publicades de reducció del risc relatiu en la mortalitat relacionada amb el fetge.

Figura 1. Mapa mundial de la ingesta diària estimada de cafè per càpita en tasses/dia. Es demostra la ingesta diària estimada de cafè per càpita (tasses/dia) per Amèrica del Sud, Amèrica Central i Amèrica del Nord, Austràlia i Nova Zelanda, Europa i Escandinàvia. Totes les altres regions del món havien estimat la ingesta diària de cafè per càpita en menys d’una tassa per dia.

Comentaris

La malaltia hepàtica és responsable de més d’un milió de morts a tot el món cada any, amb una càrrega major als països d’ingressos mitjans baixos degut a una elevada prevalença de l’hepatitis viral. Per tant, es necessiten amb urgència iniciatives rendibles, assequibles i accessibles per implementar a nivell de població internacional poder reduir aquesta xifra. Les últimes dues dècades han vist una quantitat significativa de publicacions importants que han consolidat l’evidència que el consum de cafè juga un paper important protector front al risc de mort per cirrosi i/o HCC. En aquest s’estima que gairebé mig milió de vides podrien salvar-se anualment si s’adoptés a nivell mundial el consum moderat de cafè com una iniciativa de salut per reduir el risc de mort prematura per malatia hepàtica.

El nombre de vides potencials salvades si es pogués implementar una ingesta de cafè de dues tasses/dia varien notablement segons la ubicació geogràfica. Les projeccions teòriques estimen que es salvarien poques o cap vida a Europa amb aquesta política, ja que en aquesta regió la ingesta mitjana de cafè actual ja és de dues o més tasses diàries. No obstant, fora d’Europa, les taxes de consum de cafè són relativament baixes. Només al sud-est asiàtic, estimem que es podrien salvar més de 150.000 vides anualment amb la implementació d’una política de dues tasses/dia i també en altres regions del món on el consum de cafè és baix i les taxes de malaltia hepàtica subjacent són relativament altes. En particular, aquests països amb més probabilitats d’obtenir beneficis en disminuir la mortalitat de causa hepàtica, són productors de cafè (sud-est d’Àsia, Àfrica Subsahariana, Amèrica Llatina).

Aquestes dades també estimen que es podrien salvar més de 720.000 vides anualment si la ingesta mundial de cafè augmentés a quatre o més tasses diàries. Algunes sèries publicades ja han demostrat un efecte dosi-resposta per a la ingesta de cafè i protecció contra la mortalitat tant per cirrosi com per HCC. La magnitud de la reducció varia, entre les sèries de casos. En l’article actual, vam decidir utilitzar les estimacions de reducció de riscos generades a partir de l’article de Setiawan i els seus col·legues. El seu estudi de cohort va ser prospectiu i va incloure el conjunt de dades més gran amb informació per a més de 162.000 individus i va ser ètnicament mixt.

Encara que les seves dades es van obtenir en una població exclusivament nord-americà amb una edat mitjana de 60 anys que pot no ser generalitzable a la població mundial, l’estudi va incloure pacients amb diverses etiologies de malaltia hepàtica. Els riscos relatius derivats de l’estudi també es van ajustar apropiadament per a la confusió per sexe, edat, alcohol, tabaquisme, IMC, ètnia, nivell d’educació i diabetis. A més, fins a la data, no hi ha hagut una revisió sistemàtica ni una metanàlisi sobre l’impacte del consum de cafè en la mortalitat relacionada amb el fetge, a partir dels quals podríem derivar un RR combinat per utilitzar-lo en aquest estudi.

Les dades de Setiawan i els seus col·legues van revelar que, en comparació amb els no bevedors de cafè, aquells que bevien 2-3 tasses al dia tenen una reducció del 38% en el risc d’HCC i una reducció del 46% en el risc de mort per malaltia hepàtica crònica (cirrosi). Si les persones bevien quatre o més tasses al dia, la reducció del risc d’HCC era del 41% i de mort per cirrosi era del 71%. Altres estudis de cohorts han informat reduccions de risc de magnitud similar.

Lai et al. també van informar una reducció de la mortalitat en pacients amb malaltia hepàtica per l’augment del consum de cafè en una cohort de població adulta noruega, no obstant aquesta cohort estava formada exclusivament per homes fumadors de Finlàndia, pel que no està clara la possibilitat de generalitzar els resultats més enllà d’aquesta població. Klatsky et al. també van informar un efecte dosi-resposta entre la ingesta de cafè i la mortalitat relacionada amb la cirrosi en una cohort poblacional dels EUA. També hi ha hagut diversos estudis de casos i controls que donen suport a l’associació entre el consum de cafè i la millora de la supervivència relacionada amb el fetge, encara que no es pot establir la causalitat a partir d’aquests estudis.

En general, les dades s’han considerat el suficientment convincents com per a què, per primer cop, les directrius de pràctica clínica de l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL, en les seves sigles en anglès) pel carcinoma hepatocel·lular (2018) i la malaltia del fetge gras no alcohòlic (2015) recomanen un major consum de cafè en persones amb malaltia hepàtica crònica, per reduir la progressió de la malaltia hepàtica, la incidència d’HCC i la mortalitat relacionada amb el fetge. A més, el cafè sembla una intervenció segura per a les persones amb malaltia hepàtica crònica tal i com es destaca a les guies clíniques de l’EASL per a l’HCC.

Tanmateix, l’article de Goh i col·legues planteja un punt important, donat que no està clar si els beneficis del cafè en la reducció del risc de mortalitat hepàtica es distribueixen uniformement entre totes les etiologies de la malaltia hepàtica, altres articles no han donat suport a aquest descobriment.

En l’article de Setiawan, l’efecte protector del cafè sobre la reducció del risc d’HCC i la mortalitat per cirrosi no es va examinar específicament en pacients amb hepatitis viral subjacent com anàlisis de subgrups. No obstant, no van trobar proves que donin suport a la interacció entre el consum de cafè i l’etiologia de l’hepatitis viral de la malaltia hepàtica. L’única publicació que explora específicament els beneficis del consum de cafè en persones amb hepatitis B va trobar que el cafè protegeix contra el desenvolupament d’HCC, però no va examinar la mortalitat per cirrosi com a criteri de valoració.

Encara que les dades que donen suport als beneficis potencials del cafè per reduir el risc d’HCC són convincents, les dades dels registres de càncer són estimatius en moltes parts del món, particularment en països d’ingressos mitjans baixos amb alta prevalença d’HCC i baixa ingesta de cafè, com l’Àfrica i l’Àsia i no es va explorar l’impacte potencial d’un major consum de cafè sobre el risc d’HCC.

El mecanisme pel qual el cafè ofereix protecció contra la malaltia hepàtica no s’ha demostrat clarament, però sembla que la cafeïna no és el químic protector. Dels molts compostos del cafè, els diterpens i els àcids clorogènics són els més estudiats en la malaltia hepàtica. L’alt consum de cafè s’ha correlacionat amb una millor sensibilitat a la insulina, el que suggereix que el cafè pot exercir efectes protectors a l’atenuar la fibrosi hepàtica induïda per insulina i/o NAFLD com a cofactor en la progressió de la malaltia hepàtica. La ingesta de cafè també s’ha associat amb taxes més baixes d’inflamació bioquímica en estudis transversals en humans i en estudis amb animals, i es relaciona amb els nivells d’enzims hepàtics i de citocines proinflamatòries IFN-γ i TNF-α que van ser menors amb la ingesta de cafè.

Aquest article i les projeccions de vides salvades tenen molts biaixos potencials. En primer lloc, es tracta d’un estudi d’un model, considerant les vides potencials salvades en funció de les taxes de reducció de risc teòric, no es disposa de taxes de reducció de risc publicades i derivades d’una revisió sistemàtica i una metanàlisi. A més, una limitació dels estudis de cohorts és que, si bé l’avaluació del consum de cafè (exposició) va tenir lloc abans del resultat d’interès, l’impacte de la malaltia hepàtica crònica greu en la ingesta de cafè no s’ha tingut en compte, per tant, no es pot excloure la causalitat inversa. En l’article de Setiawan i col·legues es va poder excloure la història prèvia o actual d’HCC a l’inici de l’estudi; tanmateix, les característiques de la malaltia hepàtica subjacent i la gravetat a l’ingressar a l’estudi va ser limitat.

Les dades de Setiawan es van desenvolupar a partir d’una població de persones que viuen als EUA, on és elevada la prevalença d’obesitat, malaltia del fetge gras no alcohòlic i consum d’alcohol, si aquestes estimacions es poden ampliar a comunitats en altres lloc amb diferents factors de risc de malaltia hepàtica segueixen sense resposta.

Si bé no es disposa de dades sobre la durada del consum necessari per obtenir els beneficis del cafè en la supervivència, vam realitzar una anàlisi de sensibilitat addicional per estimar el nombre de vides potencialment salvades el 2016 amb un major consum de cafè, restringit a les persones grans, i que va mostrar que encara hi ha centenars de milers de morts relacionades amb el fetge que podrien evitar-se amb un major consum de cafè. Per tant, vam arribar a la conclusió que fins i tot amb ajustaments per factors de confusió i supòsits, un augment en la ingesta de cafè té el potencial de salvar centenars de milers de vides a escala mundial.

Com les dades de mortalitat relacionada amb el fetge són només estimacions, és probable que les dades d’aquest estudi no informen totalment sobre els beneficis del cafè.

Però els resultats suggereixen que un major consum de cafè podria reduir la mortalitat relacionada amb la malaltia hepàtica a tot el món. No obstant, fins a la data, els estudis clau reportats han estat cohorts observacionals i fins que s’observi un benefici en la mortalitat als assajos controlats aleatoris, s’ha de moderar l’entusiasme per adoptar la política de consum de cafè. Els descobriments d’aquest estudi suggereixen que es realitzaran més investigacions sobre els mecanismes protectors del cafè en la malaltia hepàtica, les dades d’un assaig controlat aleatori serien beneficiosos, en particular degut al seu baix cost, àmplia accessibilitat i bon perfil de seguretat. Els estudis d’intervenció de salut pública també estarien justificats per explorar la millor manera de generar l’impacte potencial que el cafè podria tenir en termes de reducció global de la càrrega de malaltia hepàtica.

Conclusió

Segons les dades disponibles, el cafè representa una intervenció de salut pública simple, relativament segura i accessible que pot reduir la mortalitat relacionada amb el fetge a nivell mundial. Si l’impacte del cafè en la mortalitat relacionada amb el fetge que es mostra als estudis de cohort es confirma en assajos clínics, augmentar el consum de cafè per càpita a més de dues tasses per càpita per dia a nivell de població tindria el potencial d’evitar centenars de milers de morts per malaltia hepàtica. Es necessiten amb urgència més investigacions per confirmar els beneficis del cafè sobre la mortalitat relacionada amb el fetge.

 

Font: Alimentary Pharmacology & Therapeutics

Referència: Gow P, Spelman T, Gardner S, Hellard M, Howell J. Estimates of the global reduction in liver disease-related mortality with increased coffee consumption: an analysis of the Global Burden of Disease Dataset. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52:1195–1203. https://doi.org/10.1111/apt.16020

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

Els objectius marcats el 2016 en la 69ª Assemblea Mundial de la Salut per assolir l’eliminació de l’hepatitis viral el 2030, s’haurien de simplificar i adaptar a la realitat actual

Els objectius marcats el 2016 en la 69ª Assemblea Mundial de la Salut per assolir l’eliminació de l’hepatitis viral el 2030, s’haurien de simplificar i adaptar a la realitat actual

La 69ª Assemblea Mundial de la Salut va aprovar l’Estratègia Mundial del Sector de la Salut per a l’Hepatitis Viral, en 2016, adoptant l’objectiu d’eliminar la infecció per hepatitis com una amenaça per a la salut pública pel 2030.

A això li van seguir els objectius mundials de l’Organització Mundial de la Salut (OMS) per a l’atenció i el tractament de l’hepatitis per virus B (VHB) i per virus C (VHC). Aquests anuncis i objectius van ser importants per crear consciència i fer una crida a l’acció, no obstant, el seguiment de l’avenç als diferents països cap a aquests objectius d’eliminació ha proporcionat informació sobre les limitacions d’aquests objectius. Les metes existents comparen el progrés d’un país en relació amb els seus valors del 2015, penalitzant als països que van iniciar els seus programes abans del 2015, així com als països amb una població jove o aquells països amb una baixa prevalença.

Els autors d’aquest article recomanen que l’OMS simplifiqui els objectius d’eliminació de l’hepatitis, els canviï a objectius absoluts i permeti que els països assoleixin els objectius amb les seves pròpies iniciatives, amb la cobertura de serveis de màxim impacte. Els objectius recomanats el 2016: reduir els nous casos crònics de VHC a ≤5 per 100.000, reduir la prevalença del VHB entre els nens d’1 any a ≤0,1%, reduir la mortalitat per VHB i VHC a ≤5 per 100.000, i demostrar una disminució anual del VHB i el VHC en nous casos d’hepatitis crònica relacionats amb el VHC i el VHB.

L’objectiu d’aquestes recomanacions no és reduir les expectatives ni disminuir els estàndards d’eliminació de l’hepatitis; sinó proporcionar objectius més clars que reconeguin els esforços d’eliminació ja realitzats i actuals als països, ajudar a mesurar el progrés cap a la veritable eliminació i motivar a altres països a seguir el seu exemple.

Reconeixem que la pandèmia mundial de COVID-19 ha afectat les prioritats, però recomanem que aquests objectius s’actualitzin per reflectir millor els objectius originals: objectius clars, que es puguin mesurar i que indiquin millor el progrés cap a la veritable eliminació de les hepatitis virals.

Exposició dels problemes detectats

En primer lloc, els objectius d’impacte actuals per a la reducció de la mortalitat i la incidència són relatius a una línia de base del 2015 quan les dades epidemiològiques de l’hepatitis no es recopilaven sistemàticament a la majoria dels països.

Les metes relatives del 2015 també penalitzen als països que van tenir un punt de partida baix el 2015. Els països amb poblacions joves infectades pel VHC (per exemple, Austràlia i el Regne Unit) tindran dificultats per aconseguir les metes de mortalitat actuals, fins i tot amb programes sòlids per a una eliminació nacional, ja que la seva mortalitat el 2015 ja era baixa. De manera similar, els països amb una incidència baixa el 2015 (per exemple, els Països Baixos pel VHC; gran part d’Europa Occidental i les Amèriques pel VHB) tindran dificultats per assolir una reducció addicional de la incidència del 90% pel 2030.

En segon lloc, les directrius actuals són ambigües. Una reducció del 90% en la incidència d’infeccions cròniques per VHB (en comparació amb la línia de base del 2015) això és inconsistent amb una prevalença de 0,1% de la infecció per VHB en nens de cinc anys el 2030 com suggereix l’OMS. La primera afavoreix als països que van començar la vacunació universal entre el 2015-2020 (per exemple, el Japó i el Regne Unit), mentre aquest últim avenç afavoreix als països / regions que han tingut programes de vacunació des d’abans del 2015 (per exemple, la Xina i Taiwan).

Per últim, els objectius de cobertura de serveis són confosos ja que no inclouen totes les opcions disponibles pels països (per exemple, tractament antivíric de dones embarassades; ús d’immunoglobulina profilàctica contra l’hepatitis B).

Recomanacions dels autors

Els autors recomanen que l’OMS simplifiqui els objectius d’eliminació de l’hepatitis, canviï els objectius absoluts i permeti als països assolir aquests objectius amb les seves pròpies iniciatives de cobertura de serveis que tinguin el màxim impacte. Els objectius recomanats corresponen aproximadament als objectius de l’OMS, però es tradueixen a números absoluts. També mostra els diferents nivells en les mesures recomanades per seguir el progrés cap a aquests objectius.

La reducció de la mortalitat ha d’anar acompanyada d’una disminució dels nous casos de carcinoma hepatocel·lular (HCC) en relació amb el VHB / VHC que seria un substitut mesurable de la mortalitat general relacionada amb el fetge. Els països amb una prevalença baixa d’hepatitis viral poden assolir l’objectiu de mortalitat i encara tenir un nombre creixent de casos d’HCC relacionats amb el VHB / VHC. Aquesta combinació garantiria que es prenguin mesures per reduir la mortalitat i la càrrega de morbiditat per VHB / VHC.

L’Observatori Polaris, presenta els models desenvolupats als països on es preveu que s’assoliran els objectius d’eliminació de l’OMS pel 2030, els existents i els objectius absoluts recomanats. Les anàlisis es basen en dades històriques de tractament i detecció fins el 2019 amb projeccions pel 2030, sense incloure l’impacte de la pandèmia COVID-19. Hi ha hagut un impacte negatiu als serveis relacionats amb l’hepatitis; no obstant, l’impacte total de COVID-19 és difícil d’incorporar en el moment d’aquesta anàlisi.

Utilitzant els criteris existents, s’espera que només tres països aconsegueixin la reducció del 90% en la incidència del VHB. Cap assolirà una reducció del 65% en la mortalitat en relació amb el 2015, i cap país aconseguirà tots els objectius actuals d’eliminació del VHB. De manera similar, s’espera que només quatre països assoleixin tots els objectius actuals d’eliminació del VHC.

La prevalença de l’antigen de superfície del VHB (HBsAg) entre els nens de 5 anys reflecteix l’impacte dels programes de profilaxi instituïts 5 anys abans. Canviar la meta de prevalença entre els nens de 5 anys a 1 any permetria a 20 països més assolir la meta absoluta de 0,1% pel 2030. Això reflectiria els beneficis dels seus programes de vacunació en 4 anys addicionals. Aquesta mesura també es correlaciona bé amb una baixa incidència (≤5 por 100.000) entre la població total. Per tant, no es necessita un objectiu (relatiu) separat.

S’estima que 76 països aconseguiran una taxa de mortalitat per VHB de 5 per 100.000, però només dos també tindran una reducció anual dels casos d’HCC (Finlàndia i el Japó). Això destaca la necessitat d’un major debat; més enllà de l’abast d’aquest article, amb respecte a les pautes de tractament internacionals i nacionals actuals contra el VHB massa estretes i restrictives per obtenir una disminució significativa any rere any en els casos d’HCC relacionats amb el VHB.

Passar d’una reducció relativa en la incidència del VHC, a un límit absolut de 5 per 100.000 permet que 25 països addicionals, amb una prevalença baixa del VHC assoleixin els nous objectius. Té poc sentit esperar que un país amb baixa prevalença i incidència del VHC gasti recursos per reduir encara més la incidència, si el VHC no es considera un gran problema de salut pública. De manera similar, passar a un objectiu absolut de 5 per 100.000 per a la mortalitat per VHC, permetria que tots els països que van començar amb una taxa de mortalitat baixa el 2015 assoleixin els nous objectius (15 països). En general, s’espera que altres 11 països, aconsegueixin tots els nous objectius en relació amb els objectius d’eliminació existents de l’OMS.

L’objectiu d’aquestes recomanacions no és reduir les expectatives ni disminuir els estàndards d’eliminació de l’hepatitis; sinó proporcionar objectius més clars que reconeguin els esforços d’eliminació passats i actuals dels països, ajudar a mesurar el progrés cap a la veritable eliminació i motivar a altres països a seguir el seu exemple. També creiem que els països estan en la millor posició per seleccionar la combinació de cobertures de serveis que els permetria complir amb els objectius globals revisats. Això és particularment important durant la pandèmia de COVID-19 que pot haver portat a la desviació de recursos dels programes d’hepatitis. Després de cinc anys de progrés i avaluació, recomanem que l’OMS reconsideri i perfeccioni els objectius d’eliminació existents el 2020.

 

Font: H Razavi i col·laboradors. Journal of Viral Hepatitis

Referència: https://doi.org/10.1111/jvh.13412

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

Les proves massives pel diagnòstic de la COVID-19 haurien de ser una oportunitat per detectar persones portadores del Virus C i que no ho saben

Les proves massives pel diagnòstic de la COVID-19 haurien de ser una oportunitat per detectar persones portadores del Virus C i que no ho saben

Carta a l’editor del Journal of Hepatology:

La 69a Assemblea de l’Organització Mundial de la Salut va aprovar el 2016 una estratègia global per eliminar l’hepatitis viral (HV), com amenaça per a la salut pública, pel 2030. Des de llavors, s’han aconseguit grans avenços en la reducció de l’impacte de l’HV, en particular amb el tractament curatiu del virus de l’hepatitis C (VHC).

Els efectes després d’aconseguir la curació viral són innumerables, tant a nivell individual com poblacional. En aquest sentit, J Crespo i col·laboradors, comenten el treball publicat per Calvaruso & Craxi, publicat al Journal of Hepatology. Exposen els beneficis a curt i a llarg termini esperats i induïts pels antivirals d’acció directa (AADs). Afegeixen que com a conseqüència del tractament massiu amb AADs, el grup de Forns preveu un escenari molt optimista: la cirrosi relacionada amb el VHC serà en un futur proper, una causa marginal d’ingressos hospitalaris. Malauradament, la pandèmia posa en perill aquests notables avenços.

De fet, la primera onada de la pandèmia de COVID-19 va produir un inesperat desbordament dels sistemes de salut, les conseqüències del qual no van ser només les relacionades amb el virus, sinó també la caiguda en el diagnòstic d’altres malalties. En aquesta línia, Blach et al. va publicar les greus conseqüències de retardar els programes d’eliminació del VHC. Aquest retard es reflectirà en un augment de la mortalitat relacionada amb el VHC, tant com a conseqüència de les complicacions de la cirrosi com del desenvolupament del carcinoma hepatocel·lular (HCC). Un retard d’un any pot resultar en un augment de 70.000 morts relacionades amb el fetge i més de 44.000 diagnòstics d’HCC, no esperats.

Però, la crisi de la COVID ha obligat a desviar recursos sanitaris cap a l’atenció dels pacients infectats, impactant en el maneig d’aquells amb altres diagnòstics. Un clar exemple en són els pacients infectats pel VHC. Malauradament, el tancament dels centres de reducció de danys, la cancel·lació dels programes d’eliminació i les consultes mèdiques, així com la lluita per accedir als centres de salut en aquest moment de la pandèmia, està disminuint la taxa de diagnòstics de VHC.

De fet, una enquesta recent que va avaluar els danys colaterals de la COVID-19 als serveis que atenen hepatitis virals va mostrar que fins el 64% dels participants van comunicar que no era possible accedir a les proves virals, sent el tancament de les instal·lacions de proves la causa principal als Estats Units. En conseqüència, l’aplaçament del diagnòstic es traduirà en una demora en l’inici dels tractaments AADs, les conseqüències futures dels quals acaben de predir Blach et al., i que ja coneixem.

Avui en dia, som testimonis que els portadors asimptomàtics són els propagadors més probables de la COVID-19. Per tant, això ha de traduir-se en la necessitat de realitzar proves poblacionals massives, ja que el confinament domiciliari (i el reconfinament) no podrà ser una mesura duradora per les conseqüències colaterals. Per tant, la gran majoria de les persones probablement es sotmetran a la prova de la COVID. En aquest sentit, i aprofitant les proves massives, tenim una oportunitat d’or per posar-nos al dia amb el control del VHB i l’eliminació del VHC. Donat que aquestes persones han d’anar a les instal·lacions sanitàries, se’ls hi podria realitzar un cribratge de VHC i VHB utilitzant només gotes de sang seca o amb una extracció de sang, el qual ofereix un cribratge oportunista en una sola visita.

En temps de crisi, la integració de programes de detecció del VHC a la COVID-19, pot tenir un impacte econòmic mínim, però amb la màxima rendibilitat, com es va demostrar anteriorment. Finalment, donat que la malaltia COVID-19 en si mateixa pot induir, encara que és poc comú, dany hepàtic i l’arsenal viral actual inclou múltiples fàrmacs potencialment hepatotòxics, s’hauria de considerar el cribratge del VHB i del VHC en pacients amb sospita d’infecció per COVID-19. A més, les proves COVID-19 i les proves d’hepatitis podrien realitzar-se fàcilment alhora per mitjà de tècniques al punt d’atenció, utilitzant anàlisis de saliva o gotes de sang seca, evitant més anàlisis redundants. Per tant, l’establiment de circuits de diagnòstic integrats pot evitar un mostreig repetit innecessari.

Som conscients de l’enorme quantitat de recursos que requereix la pandèmia, no només amb fins terapèutics, sinó també per aconseguir el control de la transmissió. No obstant, és el nostre deure oferir una atenció adequada als pacients no COVID-19. De fet, si les seves dolències romanen sense diagnosticar com a conseqüència de la reintroducció de polítiques restrictives, és possible que no les superin i tinguin un mal pronòstic. Per això, i d’acord amb l’adaptació de la cascada assistencial a la nova situació del coronavirus recomanada per l’EASL-ESCMID en el seu últim document de posició, creiem que la detecció massiva i combinada de la COVID-19, el VHB i el VHC ens permetria respondre simultàniament a diversos problemes de salut pública amb un cost mínim. De fet, aquesta política permetria mantenir el seguiment de l’eliminació viral pel 2030.

En resum i d’acord amb Wingrove et al., considerem que:

1) L’estat serològic del VHC i del VHB ha d’avaluar-se en tot pacient que es sotmeti a la prova de la COVID-19.

2) Els programes d’eliminació del VHC han de reiniciar-se el més aviat possible, especialment en poblacions vulnerables, on l’impacte de la interrupció dels programes d’eliminació del VHC tindrà un gran impacte. D’aquesta manera evitarem les conseqüències directes de l’aturada dels programes d’eliminació del VHC i, simultàniament, enviem un missatge optimista a les persones: els programes de salut pública es mantenen, fins i tot en aquests temps incerts.

Finalment, volem recordar que encara ens enfrontem a l’onada relacionada amb el virus COVID. Tanmateix, les properes onades seran conseqüència del retard en el diagnòstic d’altres afeccions com a conseqüència de la suspensió temporal de molts programes de salut. En el context de les malalties hepàtiques, podríem prevenir-les mitjançant proves massives de VHC i de VHB en cada pacient que es sotmeti a la prova de la COVID-19.

 

Font: Journal of Hepatology

Referència: Crespo J, Díaz-González Á, Iruzubieta P, Llerena S, Cabezas J, SARS- CoV-2 massive testing: a window of opportunity to catch up with HCV elimination, Journal of Hepatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.10.001

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

Factors associats amb la qualitat de vida relacionada amb la salut (CVRS) en els pacients amb cirrosi hepàtica

Factors associats amb la qualitat de vida relacionada amb la salut (CVRS) en els pacients amb cirrosi hepàtica

La cirrosi hepàtica, és una malaltia relativament freqüent a tot el món i és una causa de discapacitat. S’estima que està relacionada amb un milió de morts, o el 2% de totes les morts a tot el món.

Encara que el trasplantament de fetge ofereix una supervivència significativa i una millora de la qualitat de vida en pacients amb cirrosi descompensada només és aconseguida per una minoria de pacients. Una gran proporció de pacients moren en llista d’espera o ni tan sols són elegibles pel trasplantament. Tradicionalment, la majoria de les investigacions i les intervencions mèdiques als pacients amb cirrosi s’han centrat en millorar els resultats clínics, com retardar la progressió de la malaltia i millorar la supervivència. No obstant, la relació entre aquestes mesures clíniques i els resultats percebuts pel propi pacient (PRO, patient reported outcome) no sempre coincideixen. Els PRO són mesures de la percepció de la salut del pacient i les experiències informades per la pròpia persona, com són els resultats dels estudis sobre la Qualitat de Vida Relacionada con la Salut (CVRS), que inclou múltiples dominis com la funció física, la càrrega de símptomes, la salut mental i la interacció social. Els PRO i la CVRS són cada cop més reconeguts com a resultats de salut importants i significatius als assajos clínics en pacients amb cirrosi.

Els pacients amb cirrosi tenen símptomes i càrregues emocionals importants. En l’etapa compensada, els pacients poden tenir alguns símptomes associats a una encefalopatia hepàtica mínima (EHM), que pot produir un deteriorament en el rendiment laboral o problemes en la conducció, alteracions cognitives subjectives, trastorns de la son i fatiga. A mesura que la malaltia progressa i els pacients es descompensen, poden desenvolupar ascites, hemorràgia per varius o encefalopatia hepàtica manifesta (EH) que provoquen malestar físic i emocional. Per tant, la CVRS pot veure’s afectada negativament en pacients amb cirrosi tant compensada com descompensada.

Recentment s’han incorporat les mesures de la CVRS en la investigació i en la pràctica clínica amb la finalitat d’avaluar l’organització de les estratègies de gestió i oferir una atenció mèdica de qualitat i que sigui significativa pels pacients. Una comprensió integral dels factors que influeixen en el deteriorament de la CVRS en els pacients amb cirrosi és important, ja que pot ajudar als metges a prioritzar els objectius de la teràpia (tant en la pràctica clínica com en la investigació) i, per tant, millorar l’atenció centrada en el pacient.

L’objectiu d’aquest estudi va ser identificar els factors (incloent els events de descompensació) que tenen un major impacte en la CVRS dels pacients amb cirrosi mitjançant una revisió sistemàtica de la literatura.

Punts clau que s’han trobat

  • Entre els events de descompensació en la cirrosi, l’encefalopatia hepàtica és l’únic factor que mostra una associació consistent amb la disminució de la CVRS (Qualitat de Vida Relacionada amb la Salut).
  • La classificació de Child-Pugh es va associar amb el deteriorament en CVRS en comparació amb MELD.
  • Alguns dels factors modificables com són les comorbiditats psiquiàtriques (depressió i ansietat), fragilitat, caigudes, desnutrició, símptomes físics (rampes musculars, alteracions de la son) i anèmia s’associen a una mala CVRS.

Context

Els pacients amb cirrosi tenen una mala qualitat de vida relacionada amb la salut (CVRS). Reconèixer els factors que afecten la CVRS és clau per oferir una atenció centrada en el pacient.

Objectiu

Identificar els factors més comunament associats a una mala CVRS en adults amb cirrosi en una revisió sistemàtica de la literatura.

Mètodes

Es van realitzar cerques dels treballs publicats fins al març del 2020, utilitzant termes relacionats amb els resultats informats pels pacients i cirrosi hepàtica. Es van incloure estudis que van analitzar una associació entre almenys un factor i la CVRS en pacients adults amb cirrosi. Es van recollir dades sobre els factors avaluats a cada estudi i la importància de la seva associació amb la CVRS.

Resultats

Es van revisar un total de 10.647 cites bibliogràfiques, de les quals 109 van complir amb els criteris d’elegibilitat. El 76% dels estudis va emprar un instrument genèric, mentre que només el 45% va utilitzar instruments específics validats pels pacients hepàtics. Entre els factors identificats, els factors demogràfics (edat i sexe) i l’etiologia de la cirrosi generalment no es van associar amb una mala CVRS, excepte si la persona comptava amb un escàs suport social. La depressió, la manca de son i les rampes musculars van afectar la CVRS en tots els estudis que els van avaluar. Entre les comorbiditats, la fragilitat, les caigudes, la desnutrició i el deteriorament cognitiu també es van associar amb una mala CVRS en la majoria dels estudis. Entre els events de descompensació específics de la cirrosi, només l’encefalopatia hepàtica (EH) es va associar sistemàticament amb el deteriorament de la CVRS (en 75% dels estudis).

Conclusió

Són molts els factors que influeixen en la mala CVRS percebuda pels pacients amb cirrosi, com depressió, rampes musculars, manca de son, caigudes, fragilitat i desnutrició. Entre els events de descompensació de cirrosi, l’EH va ser la complicació més comunament associada amb una mala CVRS.

Comentaris

Aquesta revisió sistemàtica de 109 estudis proporciona un resum dels factors associats amb una mala CVRS en els pacients amb cirrosi.

Entre els principals factors que es van identificar, molts són factors potencialment modificables com les comorbiditats psiquiàtriques (depressió i ansietat), fragilitat, caigudes, desnutrició, símptomes físics (rampes musculars i alteracions de la son) i anèmia.

Entre els índexs de gravetat de la malaltia, una pitjor puntuació en la classificació de Child-Pugh es va associar més comunament amb un deteriorament en la CVRS en comparació amb la puntuació MELD. Això podria explicar-se potencialment per la inclusió de variables com EH i ascites en la puntuació de Child-Pugh que no es capturen en la puntuació MELD. Actualment, el MELD ha reemplaçat al Child-Pugh en la priorització de candidats a trasplantament de fetge; per tant, és important senyalar que el MELD podria no captar el deteriorament de la qualitat de vida dels candidats.

Entre els events de descompensació, l’EH va ser l’únic factor que va mostrar resultats consistents en tots els estudis en termes de disminució de la CVRS. L’EH es va relacionar amb una pitjor CVRS fins i tot al controlar la gravetat de la malaltia hepàtica amb el Child-Pugh o amb el MELD. Això és encara més significatiu si es considera que molts estudis van excloure a pacients que tenien EH en el moment de l’estudi. És de destacar que en la majoria dels estudis que van informar sobre l’EH no es va tenir en compte l’ús de lactulosa (teràpia de primera línia) com factor de confusió. Només 12 (43%) de 28 estudis que van avaluar l’ascites van mostrar que estava associada amb una mala CVRS, però la majoria d’aquests estudis no van qualificar la gravetat de l’ascites. Pel contrari, l’ascític es va associar amb una pitjor CVRS en 7/9 (78%) dels estudis que van avaluar la gravetat de l’ascites o que van incloure només pacients amb ascites almenys moderada.

L’encefalopatia hepàtica mínima (EHM) i el baix rendiment en les proves psicomètriques (segons la definició de cada estudi) també es van associar significativament amb una mala CVRS en la majoria dels estudis. Aquesta associació podria deure’s en part a la inclusió de pacients amb antecedents d’EH clínicament manifesta. Els episodis previs d’EH manifesta s’associen amb un deteriorament acumulatiu de la funció cognitiva i aquests pacients tenen més probabilitats de tenir un mal rendiment en les proves psicomètriques; a més, com es mostra en aquest estudi, els antecedents d’EH s’associen amb una mala CVRS (en 18 de 24 estudis). Només un estudi va avaluar els factors, inclosa l’EHM, per separat en pacients amb cirrosi compensada i en casos de cirrosi descompensada. Es va poder demostrar que l’EHM afecta la CVRS en pacients amb cirrosi compensada mentre que l’EH manifesta, però no l’EHM, s’associa amb una mala CVRS en els pacients descompensats. Encara que alguns estudis van intentar ajustar els antecedents d’EH prèvia, es recomanen estudis futurs centrats en pacients compensats ​​i amb EHM abans de poder treure una conclusió sobre aquesta associació.

Les complicacions psiquiàtriques com la depressió i l’ansietat es van associar amb una mala CVRS en gairebé tots els estudis que van avaluar aquests factors. Aquesta associació uniforme s’ha demostrat en múltiples entitats patològiques i no és exclusiva de la cirrosi. Destaquen la importància del control dels pacients amb cirrosi per detectar comorbiditats psiquiàtriques.

I per últim entre les comorbiditats, la fragilitat, les caigudes i la desnutrició s’associen significativament amb una mala CVRS en la majoria dels estudis. També s’ha demostrat que es correlacionen amb la mortalitat, pel que és important considerar l’avaluació d’aquests factors en pacients amb cirrosi i considerar tractaments com programes d’exercici, fisioteràpia i suplements nutricionals que podrien millorar la CVRS en base a estudis previs.

L’heterogeneïtat en els resultats dels estudis per alguns factors podria tenir moltes explicacions diferents. Primer, el mètode estadístic, la mida de la mostra i la qualitat de l’estudi van ser molt heterogenis en aquesta revisió. Això pot explicar potencialment per què alguns estudis no tenien suficient poder per identificar una associació entre un factor i la CVRS. En segon lloc, el tipus d’instruments de CVRS utilitzats va variar entre els estudis inclosos, amb estudis que van utilitzar diferents instruments genèrics o específics per a la malaltia hepàtica però amb diferents característiques de rendiment. En tercer lloc, la CVRS és un objectiu subjectiu i dinàmic. Els canvis en l’estat de salut d’una persona poden generar estratègies conductuals, cognitives i d’afrontament necessàries per adaptar-se a la malaltia. Per exemple, si bé el desenvolupament de càncer en una persona sana pot afectar significativament la CVRS d’aquella persona, la nova detecció d’HCC en un pacient amb cirrosi descompensada podria no tenir el mateix efecte, ja que les expectatives del pacient i els estàndards són diferents, ja que ja s’han enfrontat a descompensacions i events com EH i ascites que produeixen una discapacitat.

Limitacions

Aquest estudi té algunes limitacions importants que depenen de la qualitat dels estudis analitzats:

  1. En primer lloc, la majoria dels estudis inclosos en la revisió sistemàtica van avaluar una àmplia gamma de factors associats amb la CVRS sense una hipòtesi a priori. Per tant, els descobriments podrien ser incidentals i una sèrie d’associacions estadísticament significatives amb la CVRS poden haver estat propenses a error. Donada la naturalesa extensa d’aquesta revisió, aquest tipus d’error es minimitzaria amb resultats repetits en múltiples estudis, augmentant la confiança en la validesa externa de l’associació observada.
  2. En segon lloc, la majoria dels estudis van ser de disseny transversal, pel que no es poden extreure inferències causals dels resultats.
  3. En tercer lloc, va haver-hi una gran heterogeneïtat entre els estudis quant al disseny, els mètodes estadístics, els instruments de CVRS i l’informe dels resultats, pel que no es va poder realitzar una metanàlisi per quantificar la mida de l’efecte dels factors.
  4. Quart, la majoria dels estudis inclosos van combinar pacients amb cirrosi compensada i descompensada. Aquestes poblacions tenen alteracions de la CVRS potencialment diferents, ja que la majoria dels pacients amb cirrosi compensada són asimptomàtics. Per tant, la inclusió de pacients compensats ​​en la població podria haver provocat una confusió significativa.
  5. I per últim, els factors que es van examinar en relació amb la CVRS es van limitar als que es van investigar en més de 2 estudis, no ens vam centrar en factors que només es van avaluar en 1 o 2 estudis per assegurar la reproductibilitat dels resultats.

En conclusió, aquest és el primer estudi que resumeix sistemàticament els factors associats amb la CVRS en la cirrosi hepàtica que és un tema que apareix cada cop més en la literatura. Vam trobar que descompensacions específiques com EH s’associen amb un deteriorament significatiu a la CVRS. Addicionalment, aquest estudi va trobar multitud de factors modificables com són les comorbiditats psiquiàtriques (depressió i ansietat), fragilitat, caigudes, desnutrició, símptomes físics (rampes musculars, alteracions de la son) i anèmia que contribueixen a una mala CVRS en pacients amb cirrosi, factors que podrien ser objecte d’estudis futurs per a l’adaptació de tractaments enfocats a millorar la CVRS en els pacients amb cirrosi.

 

Font: Liver International

Referència: https://doi.org/10.1111/liv.14680

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

Incidència i prevalença d’infecció aguda pel virus de l’hepatitis E en pacients amb sospita de lesió hepàtica induïda per fàrmacs al Registre DILI espanyol

Incidència i prevalença d’infecció aguda pel virus de l’hepatitis E en pacients amb sospita de lesió hepàtica induïda per fàrmacs al Registre DILI espanyol

La lesió hepàtica induïda per fàrmacs o DILI, (sigles en anglès de Drug Induced Liver Disease) es presenta amb un ampli espectre clínic que requereix un diagnòstic diferencial ampli.

El virus de l’hepatitis E (VHE) fins ara no es descartava sistemàticament durant l’avaluació de l’hepatitis aguda a Espanya. Els objectius d’aquest estudi van ser establir el paper de la infecció per VHE i la seva presentació clínica en pacients amb sospita inicial de DILI i determinar la taxa real de seroprevalença anti-VHE.

Mètodes

Es va realitzar una anàlisi de 265 pacients amb sospita de DILI i considerats per a la seva inclusió al Registre Espanyol de DILI i 108 controls amb perfil hepàtic normal. Els anticossos anti-immunoglobulina (Ig) G anti-VHE es van analitzar en el sèrum de tots els individus. En aquells amb mostres de sèrum extretes dins dels 6 mesos des de l’inici del dany hepàtic (n = 144), l’antigen VHE (Ag) i els anticossos IgM anti-VHE es van analitzar per duplicat i es va realitzar PCR de forma externa en 8 pacients.

Resultats

De 144 pacients, 12 (8%) van ser positius per IgM anti-VHE, amb una edat mitjana de 61 anys. Les malalties hepàtiques subjacents i un pic d’AST >20 cops el límit superior de la normalitat es van associar amb el diagnòstic d’hepatitis E aguda. La taxa de seroprevalença de IgG anti-VHE global va ser de 35%, distribuït uniformement entre pacients amb sospita de DILI (34%) i controls (39%).

Conclusió

Les taxes de seroprevalença del VHE i hepatitis E aguda són relativament altes a Espanya. Per tant, es recomana la cerca d’infecció activa per VHE en pacients avaluats per sospita de DILI, particularment en pacients amb malalties hepàtiques associades i nivells elevats de transaminases.

Resum principal

  • Les taxes de seroprevalença de VHE i hepatitis E aguda són relativament altes a Espanya.
  • Per tant, es recomana una cerca d’infecció activa per VHE en pacients avaluats per sospita de DILI.

Introducció

La lesió hepàtica induïda per fàrmacs (DILI) pot imitar qualsevol altra malaltia hepàtica en la seva presentació clínica. La DILI requereix, per tant, un diagnòstic diferencial extens per descartar altres possibles causes de dany hepàtic com l’hepatitis viral A (VHA), B (VHB) i C (VHC), obstrucció biliar, hepatitis autoimmune, entre d’altres, a més de la presència d’una cronologia compatible entre la ingesta de fàrmacs i l’aparició de dany hepàtic.

El virus de l’hepatitis E (VHE) no es descarta de forma rutinària durant l’avaluació de l’hepatitis aguda, encara que els símptomes comuns solen ser indistingibles d’altres formes d’hepatitis viral. De fet, hi ha molts centres on les proves serològiques pel VHE no estan disponibles localment i s’ha demostrat que la infecció pel VHE s’ha diagnosticat de DILI en estudis anteriors.

La infecció per VHE s’ha considerat tradicionalment com una epidèmia als països en desenvolupament, mentre que als països industrialitzats es considera esporàdica i generalment relacionada amb els viatges a zones endèmiques (casos importats). No obstant, en els últims anys s’ha descrit un nombre significatiu de casos autòctons en països desenvolupats i l’hepatitis E aguda ara es considera una malaltia emergent. En algunes àrees, per exemple Escòcia, actualment es considera una causa important d’hepatitis viral aguda. Als països industrialitzats, l’hepatitis E aguda es considera una malaltia zoonòtica, i es creu que el consum de productes porcins crus o poc cuits és un factor de risc important per a l’hepatitis E aguda a Europa. Altres vies de transmissió inclouen la transfusió de sang i hemoderivats infectats i trasplantaments d’òrgans.

La taxa de seroprevalença comunicada de la immunoglobulina (Ig) G anti-VHE, que indica una infecció prèvia, varia entre el 0,03% i el 52,2% als països europeus, segons les àrees geogràfiques i les proves diagnòstiques utilitzades. A Espanya, s’ha notificat una seroprevalença del 20% en la població general (donants de sang).

En aquest estudi, l’objectiu va ser identificar la taxa d’hepatitis E aguda en pacients espanyols amb sospita inicial de DILI i establir la seroprevalença anti-VHE entre aquests pacients i en controls. També s’intenta caracteritzar la presentació clínica dels pacients amb sospita de DILI que tenen un diagnòstic final d’infecció per VHE.

Comentaris

L’hepatitis E pot ser diagnosticada de DILI, i és una etiologia cada cop més reconeguda de lesió hepàtica als països occidentals. Per tant, és una possible causa alternativa a l’hora d’avaluar els casos de DILI. De fet, és probable que molts pacients amb infecció per VHE estiguin prenent medicaments en el moment de la infecció viral degut a l’ús de tractaments farmacològics en l’actualitat. Així, una infecció per VHE juntament amb tractaments mèdics abans dels símptomes de la infecció per VHE pot inicialment confondre’s amb DILI potencial.

L’elecció del mètode per detectar la infecció per VHE és un factor important per avaluar la incidència i la seroprevalença. En el present estudi s’utilitzen assajos comercials Wantai VHE ELISA per determinar IgG, IgM i Ag basats en les dades de sensibilitat i especificitat publicats prèviament. Els assajos comercials Wantai són els assajos usats amb més freqüència als estudis sobre VHE publicats, tal como s’informa en una revisió recent. Per tant, l’ús d’aquests assajos permet realitzar una avaluació comparativa amb els resultats publicats anteriorment. A més, es va utilitzar un segon mètode (immunotransferència) per a les proves de confirmació. En el present estudi, es va determinar la presència de l’Ag-VHE en lloc del RNA-VHE, ja que en diversos estudis s’ha demostrat una bona concordança entre Ag-VHE i RNA-VHE. A més, es recomana realitzar proves serològiques per Ag-VHE, segons les directrius de les pràctiques clíniques de l’EASL (European Association for the Study of the Liver) sobre la infecció pel virus de l’hepatitis E.

Encara que la informació amb respecte a la incidència de l’hepatitis E aguda a molts països és limitada, el nombre de casos notificats a la Unió Europea / Espai Econòmic Europeu (inclosos els països amb sistemes de vigilància específics per a la detecció del VHE) ha augmentat de 514 casos a l’any el 2005 a 5.617 el 2015, i la majoria de les infeccions s’adquireixen localment.

En el present estudi, el 8% dels pacients amb sospita de DILI van donar positiu per IgM anti-VHE. S’han considerat aquests casos amb IgM anti-VHE positiu com hepatitis E recent malgrat que alguns d’ells tenien Ag-VHE o ARN negatius, ja que les mostres es van obtenir fins a sis mesos després de l’inici de la lesió hepàtica. Per tant, encara que algunes mostres es van obtenir poc després de l’inici clínic, d’altres es van obtenir diversos mesos després. En aquestes mostres obtingudes en una fase posterior es pot haver perdut l’etapa de virèmia i antigenèmia, malgrat ser positives per a l’IgM del VHE. De fet, s’ha informat que l’ARN i l’Ag del VHE només són detectables a la sang de quatre a vuit setmanes després de l’inici clínic. Per tant, si es prenen mostres d’un pacient després de la fase simptomàtica de la malaltia, un ARN o Ag del VHE negatiu en sang, no exclou una infecció recent.

La proporció de pacients amb IgM anti-VHE positius en el context de DILI varia entre els estudis realitzats fins a la data. En una cohort prospectiva nord-americana de pacients inclosos a la Xarxa de Lesions Hepàtiques Induïdes per Fàrmacs (DILIN, en les seves sigles en anglès), el 3% dels pacients tenien evidència serològica d’hepatitis E aguda. En aquesta línia, un estudi retrospectiu més petit realitzat en una cohort de sospita de DILI els pacients del Regne Unit van trobar que fins a un 12,7% dels pacients eren positius per VHE. Les diferències entre les taxes d’infecció per VHE poden explicar-se per variacions en la distribució de VHE entre àrees geogràfiques, però també per diferències en la sospita clínica de VHE i l’estratègia de cerca posterior de la infecció. Aquests descobriments donen suport a la necessitat de realitzar proves d’infecció aguda per VHE durant l’avaluació de DILI. El present estudi dóna suport que el VHE ha de descartar-se fins i tot en casos amb alta sospita de DILI i la presència d’una relació temporal compatible entre la ingesta de fàrmacs i la lesió hepàtica per evitar un diagnòstic erroni. De fet, és aconsellable realitzar la prova del VHE en tots els pacients amb hepatitis aguda.

A la present cohort de pacients diagnosticats amb hepatitis E aguda, l’edat mitjana va ser de 61 anys, que és lleugerament inferior a la dels pacients amb hepatitis E en cohorts dels EUA i el Regne Unit amb edats mitjanes de 64 i 67 anys, respectivament. Un estudi previ de VHE a Espanya va trobar que els pacients tenien una edat mitjana de 65 anys en el moment del diagnòstic. Segons dades de casos publicats fins a la data en països industrialitzats, l’hepatitis E aguda sembla tenir lloc amb major freqüència en pacients grans.

A la cohort actual de pacients amb hepatitis E aguda, vam trobar un lleuger predomini d’homes (58%), que és similar a la proporció reportada per Aspinall et al (61%-69%) entre els pacients amb hepatitis aguda per VHE de 17 països europeus durant els anys 2005-2015.

Quant al patró de dany hepàtic, els nostres pacients amb hepatitis E aguda tenien una lesió hepàtica predominantment de tipus hepatocel·lular, amb valors màxims d’AST i ALT més alts que els pacients amb diagnòstic de DILI. Estudis addicionals també van trobar que els pacients diagnosticats d’hepatitis E aguda presenten nivells més alts d’ALT en comparació amb els casos confirmats de DILI. Per tant, la infecció aguda pel VHE ha de considerar-se juntament amb altres formes d’hepatitis viral, en pacients amb sospita de DILI, particularment en presència d’elevacions importants d’aminotransferases.

Encara que la majoria dels casos tenen un resultat favorable, el VHE pot conduir a insuficiència hepàtica aguda (IHA), fins en un 10% dels pacients amb hepatitis E als països desenvolupats. Això dóna suport a la importància de les proves d’hepatitis E en pacients amb lesió hepàtica greu, especialment en casos amb nivells elevats de transaminases i també en els pacients amb malalties subjacents importants.

Aquests descobriments suggereixen que comorbiditats com dislipèmia i trasplantament d’òrgans sòlids i els seus tractaments poden jugar un paper en la susceptibilitat a l’hepatitis E simptomàtica, i s’han de tenir en compte altres comorbiditats com alcoholisme, esteatosi hepàtica subclínica, fibrosi, VIH i EPOC, que també s’han proposat com a possibles factors de risc d’infecció aguda per VHE simptomàtica en estudis previs.

Això té el suport dels nostres descobriments amb un 25% dels pacients positius per IgM anti-VHE que s’havien sotmès a trasplantaments d’òrgans previs, mentre que al grup negatiu per a IgM anti-VHE no va haver-hi pacients trasplantats. El nostre Registre, a diferència del DILIN, no es limita a la inclusió de pacients no trasplantats i aquest fet ha de tenir-se en compte al comparar la prevalença de la infecció per VHE als Registres DILI.

D’altres estudis consideren que tenir una malaltia hepàtica subjacent o estar immunodeprimit són factors de pronòstic de la infecció per VHE més que factors de risc. Per tant, aquestes condicions subjacents podrien augmentar el risc de tenir un episodi més greu i pitjor resultat. De fet, només un pacient amb hepatitis E aguda a la nostra cohort va desenvolupar IHA que va requerir un trasplantament de fetge i aquest pacient ja havia estat prèviament trasplantat. En un altre estudi britànic / francès realitzat en pacients amb malaltia hepàtica crònica descompensada, el 3,2% tenia hepatitis E aguda, i el 27% van tenir un fatal desenllaç.

De manera similar, a la cohorte espanyola més gran d’hepatitis E aguda notificada fins a la data, el 20% dels morts van ser malalts amb hepatopatia subjacent. Aquests estudis, així com l’estudi actual, donen suport a que els pacients amb malaltia hepàtica crònica semblen ser més susceptibles a la malaltia, desenvolupament manifestacions clíniques i un curs clínic de la infecció pel VHE més greu. Per tant, és important descartar el VHE en aquests pacients quan es presentin signes o símptomes de descompensació hepàtica per oferir una atenció òptima al pacient.

En el present estudi, vam trobar taxes de seroprevalença d’IgG anti-VHE similars per a pacients amb sospita de DILI i en controls (34% i 39%, respectivament). Aquesta alta taxa de seroprevalença suggereix que la infecció per hepatitis E pot presentar-se com una infecció asimptomàtica o amb símptomes lleus en molts pacients. A més, la taxa de seroprevalença d’IgG anti-VHE al nostre estudi és superior a l’última taxa de seroprevalença comunicada a Espanya del 20% trobada en una gran cohort de donants de sang catalans el 2015. Tanmateix, cal destacar que l’estudi català va incloure una major cohort que al nostre estudi. A més, les diferències també poden dependre de la ubicació geogràfica.

No obstant, això no pot excloure un possible augment de la taxa de seroprevalença d’IgG anti-VHE a Espanya durant els últims anys. A França, l’hepatitis E es considera endèmica, amb seroprevalença estimada d’IgG anti-VHE del 22,4%, oscil·lant entre el 8% i el 86% segons l’àrea demogràfica i la seroprevalença a Espanya sembla ser comparable a la de França. Els pacients amb IgG anti-VHE positiu van ser de major edat i presentaven una major proporció d’hipertensió o dislipèmia, que són comorbiditats típicament relacionades amb l’edat. És necessari realitzar estudis de confirmació per informar no només sobre els factors de risc d’infecció per hepatitis E, sinó també sobre la seroprevalença d’IgG anti-VHE, la taxa d’incidència, els mecanismes de transmissió i les fonts virals.

Una limitació del nostre estudi és que vam emprar un punt de tall de sis mesos per analitzar la presència de marcadors d’hepatitis E aguda. És ben sabut que els resultats positius d’IgM anti-VHE són estranys després de 3-4 mesos des de l’inici clínic. Tot i que, un informe molt recent descriu la possibilitat d’IgM anti-VHE positivo que persisteix més d’un any després de l’aparició dels símptomes en un petit percentatge de pacients, pel que la prevalença d’infecció aguda al nostre estudi podria estar subestimada.

En conclusió, el VHE està avui en dia molt present a Espanya, i també en altres països desenvolupats, el que advoca per la necessitat de més estudis per millorar el coneixement de la transmissió del VHE i la seva prevenció posterior. L’exclusió de l’hepatitis E aguda ha de considerar-se en l’avaluació de DILI de manera similar a les infeccions per VHA, VHB i VHC i incorporar-se a les guies i recomanacions de pràctica clínica. Els pacients amb hepatitis E aguda presenten elevacions màximes d’AST més altes en comparació amb els pacients amb diagnòstic de DILI. Els pacients immunodeprimits i els pacients amb malaltia hepàtica subjacent semblen ser més susceptibles a l’hepatitis E aguda.

 

Font: Liver International

Referència: https://doi.org/10.1111/liv.14713

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

Descobriment del Virus de l’hepatitis C (VHC), eliminació de l’hepatitis post-transfusional i arribada del tractament curatiu del VHC que ha canviat el panorama de milions de persones

Descobriment del Virus de l’hepatitis C (VHC), eliminació de l’hepatitis post-transfusional i arribada del tractament curatiu del VHC que ha canviat el panorama de milions de persones

Aquí presentem la traducció d’un article de Harvey Alter, un dels premiats, que el va escriure en primera persona i va publicar a Nature el 2000, explicant les seves investigacions des dels anys 60 del segle XX.

La història que ha merescut el Premi Nobel de Medicina el 2020.

Una perspectiva de 30 anys sobre la casi eradicació de l’hepatitis post-transfusional.

La història que relataré aquí rastreja l’eradicació gairebé del total de l’hepatitis associada a transfusions al llarg de tres dècades. Potser jo sóc el fil que uneix aquests esdeveniments, però la història ha estat teixida per molts col·laboradors que van jugar papers essencials i per l’ambient propici del programa intramurs dels Instituts Nacionals de Salut (NIH, en les seves sigles en anglès) que va propiciar aquestes investigacions clíniques.

La història i la meva carrera investigadora van començar a principis de la dècada del 1960 quan, com a Associat Clínic dels NIH, vaig investigar les causes no cel·lulars de les reaccions febrils a les transfusions mitjançant la detecció d’anticossos contra les proteïnes del sèrum en pacients amb múltiples transfusions mitjançant difusió en gel d’agar. Les planxes d’Ouchterlony estaven apilades a la meva taula de laboratori, com estan avui els manuscrits no llegits. Un dia, Richard Aster em va dir que havia escoltat una interessant conferència de Baruch Blumberg, qui estava usant una metodologia similar per investigar els polimorfismes de proteïnes. Vaig parlar amb Blumberg i vaig començar una col·laboració que en un any va descobrir una inusual línia de precipitina resultant de la reacció entre els sèrums d’un pacient amb hemofília i un aborigen australià. La línia era atípica ja que es va tintar només dèbilment amb tints lipídics, en contrast amb els polimorfismes de lipoproteïnes que s’estaven estudiant llavors. Degut a que es va tintar de vermell amb la contratinció d’azocarmí, inicialment el vam anomenar antigen vermell, després vam debatre anomenar-lo Bethesda i finalment el vam anomenar antigen Austràlia, segons la nomenclatura en evolució pels nous descobriments d’hemoglobina.

Investigacions posteriors van mostrar que la prevalença de l’antigen Austràlia és només del 0,1% en la població de donants, però molt alta (10%) en pacients amb leucèmia. La primera publicació sobre l’antigen Austràlia, va citar en el titulo aquesta associació amb la leucèmia. Vam considerar que l’antigen podria ser un component del virus de la leucèmia, teoria que es va contemplar fa anys. En retrospectiva, l’antigen simplement va reflectir l’alta exposició a la transfusió i l’estat immunodeprimit d’aquests pacients. La meva primera publicació inicial va ser la caracterització biofísica de l’antigen Austràlia.

El 1964, vaig deixar els NIH per completar la meva formació en medicina interna i hematologia, i Blumberg es va traslladar a l’Institut d’Investigació del Càncer a Filadèlfia, on va continuar insistint en la importància de seguir les investigacions sobre l’antigen Austràlia. Tant la bona sort com la ciència van portar, el 1968, a la vinculació d’aquest antigen amb l’hepatitis vírica, un vincle que va transformar l’estudi i el diagnòstic de l’hepatitis, va protegir el subministrament de sang, va conduir a una vacuna contra l’hepatitis B i va culminar amb el Premi Nobel en Medicina el 1976 per B. Blumberg pels seus descobriments sobre “l’origen i disseminació de malalties infeccioses”.

Vaig tornar als NIH el 1969 per investigar les causes i la prevenció de l’hepatitis post-transfusional i realitzar investigacions clíniques de l’hepatitis B i els seus antígens associats. No tenia ni idea que això seria un esforç per a tota la vida. La meva primera funció va ser continuar i ampliar els estudis prospectius de l’hepatitis post-transfusional iniciats per John Walsh, Bob Purcell, Paul Holland i Paul Schmidt. Walsh i els seus col·legues ja havien demostrat l’elevat risc d’hepatitis lligat a la transfusió de sang i, en particular, el risc associat als donants remunerats.

El 1970, Holland, Schmidt i jo, en una reunió encara memorable que més tard influiria en la política nacional per a les transfusions de sang, vam decidir que no es podia tolerar l’ús continu de donants pagats i també vam concloure que hauríem d’introduir la detecció de donants de cara al futur; després anomenat l’antigen associat a l’hepatitis. Després vaig fer simultàniament una anàlisi retrospectiva que va demostrar el valor de realitzar la prova de l’antigen de l’hepatitis B en els donants i vaig iniciar un nou estudi prospectiu per avaluar l’efecte d’aquest canvi en l’acceptació de donants. El resultat va ser substancial: la incidència d’hepatitis entre els pacients sotmesos a cirurgia a cor obert va disminuir del 33% al 9,7%.

Vam calcular que el principal determinant d’aquesta reducció de prop del 70% va ser l’exclusió de donants remunerats. De fet, les proves retrospectives dels marcadors del virus de l’hepatitis B (VHB) van mostrar que només el 20% de les hepatitis diagnosticades abans de la detecció d’antígens estaven relacionades amb el VHB. Per tant, amb això es va avançar en el reconeixement de l’hepatitis no B associada a transfusions. Les proves per diagnosticar l’antigen de l’hepatitis B en els donants, van portar a que la transmissió de l’hepatitis B fos gairebé zero el 1977.

El 1973, Steve Feinstone, que tenia la tasca d’examinar mostres de femtes (aigües fecals) a l’edifici 7 dels NIH, va emprar microscòpia electrònica immunitària per descobrir el virus de l’hepatitis A, en col·laboració amb Al Kapikian i Bob Purcell. Immediatament a l’aprofundir en les nostres investigacions en els casos d’hepatitis no B, ens va sorprendre descobrir que ni un sol cas es devia al virus de l’hepatitis A. En una incursió menys que brillant en la nomenclatura, designem aquests casos d’hepatitis no A, no B (NANB). Bob Purcell, en particular, va considerar que no s’hauria d’anomenar a l’agent virus de l’hepatitis C fins que no s‘hagués provat la seva transmissibilitat i fins que no s’haguessin establert el nombre d’agents que podrien estar involucrats. En el nostre optimisme, no vam sospitar que la designació no A, no B persistiria durant 15 anys abans que pogués definir-se la seva etiologia específica.

El 1975, mentre continuaven els estudis prospectius, la meva atenció es va centrar en provar la transmissió de l’hepatitis NANB en el model de ximpanzé. Els primers intents de transmissió de ximpanzés havien fracassat, però pensant amb lògica, vaig raonar que es podrien usar mostres dels nostres estudis prospectius, amb inòculs en volums equivalents a les transfusions de sang en humans. Vam aconseguir l’èxit el nostre primer intent, ja que cinc dels cinc ximpanzés van desenvolupar augments de l’alanina aminotransferasa (ALT) en els intervals apropiats després de la inoculació. Més tard vam poder utilitzar aquest mateix enfocament i assolir la primera transmissió animal experimental del virus de la immunodeficiència humana (VIH). En absència d’un sistema de cultiu de teixits, una partícula observada o un assaig serològic, la disponibilitat d’un model animal era essencial per seguir estudiant l’agent NANB. Al llarg d’aquests estudis prospectius, el meu principal col·laborador va ser Bob Purcell de l’Institut Nacional d’Al·lèrgies i Malalties Infeccioses, qui va proporcionar el braç d’investigació bàsica necessària per impulsar les investigacions del NANB. D’entre els 50 casos d’hepatitis NANB identificats en aquell moment, vaig seleccionar un pacient (H) que tenia una hepatitis NANB aguda particularment greu i del qual havíem obtingut unitats d’afèresis mentre els seus nivells d’ALT estaven augmentant.

Purcell va establir una sèrie de titulació del plasma H i després va realitzar estudis d’infectivitat al ximpanzé. H tenia un títol d’infectivitat de 106,5 CID50 / ml (dosis infeccioses de ximpanzé), el que ens va permetre després realitzar una sèrie de manipulacions del virus i provar el seu efecte sobre la infectivitat. Aquests estudis de Feinstone, He i d’altres van demostrar que l’agent NANB era sensible al cloroform i tenia menys de 30 nm de diàmetre, segons estudis amb filtres. Per tant, l’agent de l’hepatitis NANB semblava ser petit, embolicat en lípids, transmissible per sang i responsable de la majoria dels casos d’hepatitis associada a transfusions que encara es produïen. Posteriorment, Patrizia Farci de la Universitat de Cagliari, en col·laboració amb Purcell i jo, vam fer una sèrie d’estudis amb ximpanzés en els quals va barrejar sèrum de fase crònica del pacient H amb l’inòcul infecciós de fase aguda i va estudiar la infectivitat de la barreja en el model de ximpanzé. Aquests estudis van fer la important observació que es desenvolupen anticossos neutralitzants contra el virus de l’hepatitis C (VHC), però són molt específics de la soca i, en la majoria dels casos, incapaços de prevenir l’aparició de variants virals que condueixen a una infecció persistent.

A mesura que es realitzaven aquests estudis virològics i immunològics a finals de la dècada del 1970 i principis de la del 1980, el meu objectiu principal era definir les conseqüències clíniques de la infecció pel virus NANB i establir un assaig serològic per fer a les anàlisis de sang. El primer va resultar més fàcil que el segon. L’entitat NANB hepatitis inicialment es va trobar amb un escepticisme considerable, i alguns creien que només causava una transaminitis irrellevant, perquè s’havia reconegut la malaltia clínica en pocs pacients. No obstant, a mesura que fem monitoratge als pacients a llarg termini i vam realitzar biòpsies de fetge en col·laboració amb Jay Hoofnagle i el Servei d’Hepatologia dels NIH, es va fer evident que la majoria dels pacients infectats amb NANB tenien evidència bioquímica d’hepatitis crònica, i que el 20% havia progressada a cirrosi en el transcurs d’una a dues dècades.

Posteriorment, després del descobriment del VHC, vam ampliar aquests estudis d’història natural tant en donants asimptomàtics com en receptors de transfusions, aquests últims en col·laboració amb Leonard Seeff, i vam confirmar que entre el 20% i el 30% de les persones infectades pel VHC presentaven resultats histològics greus. Tanmateix, i també va ser important, aquests estudis van mostrar que prop del 20% de les persones infectades pel VHC experimentaven una recuperació espontània i que en la majoria tenia un curso indolent, potser no progressiu. En col·laboració amb Farci i Purcell, també vam poder demostrar la diversitat viral (“cuasiespecies”) de la infecció per VHC i que el grau de diversitat en la fase aguda de la malaltia predeia si es produiria una infecció crònica.

Els estudis histològics que van documentar la progressió a la cirrosi van fer que fos encara més imperatiu desenvolupar una analítica de sang. A la dècada del 1978 al 1988, vam intentar totes les variacions dels diversos enfocaments serològics pel desenvolupament de possibles assajos. Malgrat emprar mostres “altament infeccioses”, sèrums “suposadament convalescents”, gammaglobulines purificades i els mètodes de radioimmunoassaig més sensibles, no vam poder desenvolupar una prova serològica específica per aquest agent esquiu. En absència d’un assaig específic, vam buscar marcadors “substituts” que poguessin identificar als portadors del NANB.

L’enfocament més lògic va ser mesurar ALT. Encara que una anàlisi retrospectiva de les mostres prospectives de les quals disposàvem, va mostrar que els augments d’ALT en el donant es correlacionaven amb la transmissió de l’hepatitis, però no vam poder demostrar l’eficàcia d’aquest assaig “substitut” en un estudi prospectiu posterior. després vam buscar altres mesures de possible selecció dels donants i vam raonar que els donants que havien estat exposats al VHB també podrien tenir més probabilitats d’haver estat exposats a NANB; Era probable que aquests donants s’hagin recuperat de la infecció per VHB i hagin passat la prova de detecció de donants, però podrien ser portadors persistents de NANB. Per tant, vam emprar anticossos contra l’antigen del nucli de l’hepatitis B (anti-HBc) com índex d’una infecció anterior per VHB, i vam demostrar en una anàlisi retrospectiva de la nostra cohort que els donants amb anticossos contra el HBc + tenien quatre cops més probabilitats de transmetre una hepatitis NANB i que la seva exclusió podria prevenir el 30% d’aquestes transmissions.

Aquestes dades i les d’un estudi col·laboratiu multicèntric de virus transmesos per transfusió van convèncer a les principals organitzacions de sang d’implementar proves d’anticossos anti-HBc i ALT en el cribratge rutinari de donants el 1987. Era difícil mesurar l’efecte específic d’aquests ‘substituts’ com diu perquè havia sorgit l’amenaça de la sida associada a les transfusions i els assajos “substituts” es van introduir juntament amb un interrogatori més intensiu dels donants sobre el comportament d’alt risc i mitjançant un menor ús de sang al·logènica. No obstant, vam poder demostrar que aquestes mesures combinades van servir per disminuir la incidència d’hepatitis al 4,5% el 1989. Els esforços per desenvolupar un assaig específic per detectar el NANB van continuar durant la dècada del 1980, tot i que l’esforç principal de Chiron es va mantenir ocult.

Durant aquest temps, havia desenvolupat un panel de sèrums que consistia en mostres codificades duplicades que havien demostrat ser infeccioses al ximpanzé o no infeccioses en humans. El 1989, molts laboratoris diferents van afirmar haver desenvolupat un assaig NANB i van demanar provar el panel. Cap va poder desxifrar el codi i just en aquell moment, vaig rebre una trucada de George Kuo del laboratori Chiron, dient que ells també creien que tenien un assaig per a la detecció del NANB. Li vaig enviar a George les restes del panel de sèrums ara minvant i en uns dies vaig rebre els seus resultats seguits de diverses trucades ansioses preguntant-me si ja havia desxifrat el codi. Quan ho vaig fer, em vaig emocionar al descobrir que Chiron havia detectat tot menys dos dels sèrums infecciosos i havia trobat correctament que tots els sèrum no infecciosos eren negatius. A més, les dues mostres que van passar per alt eren sèrums de fase aguda, i les mostres posteriors d’aquests mateixos pacients van demostrar ser positives pel que Chiron a partir de llavors va anomenar virus de l’hepatitis C. Michael Houghton va descriure més endavant tots els esdeveniments que van precedir a aquest descobriment.

Utilitzant l’assaig recentment desenvolupat per anticossos contra el VHC, van aprofundir novament en l’estudi de les nostres mostres i vam poder mostrar ràpidament que el 88% dels casos d’hepatitis NANB es van sero-convertir per anticossos contra el VHC, que el desenvolupament d’anticossos estava en relació temporal amb el curs de l’hepatitis i que els pacients infectats podrien estar vinculats a donants infectats. Per tant, el 1990 estava clar que el VHC era el principal agent de l’hepatitis NANB i es va iniciar el cribratge universal de donants. Vam establir un nou estudi prospectiu per mesurar l’efecte d’aquestes proves i definir l’abast de l’hepatitis residual no relacionada amb el VHB o el VHC. L’assaig de primera generació d’anticossos contra el VHC va donar com a resultat una disminució addicional del 70% en la incidència d’hepatitis post-transfusió, fins a una taxa residual de l’1,5%, i un assaig de segona generació més sensible, introduït el 1992, gairebé va eliminar la transmissió del VHC. Tot i que el model matemàtic indica que la sang analitzada amb anticossos encara podria transmetre el VHC entre 1:100.000 a 1:200.000 dels receptors, la disminució observada del 33% el 1970 a gairebé zero el 1997 és un testimoni de l’eficàcia acumulada d’una sèrie de proves de detecció de donants intervencions basades en proves. Les proves d’àcids nucleics virals dels donants i les tecnologies millorades d’inactivació viral van portar molt aviat a la disminució de la transmissió del virus de l’hepatitis i de la immunodeficiència humana de gairebé zero a zero absolut. Ara estic buscant una altra línia de treball.

El virus de l’hepatitis C: Un nou paradigma per a la identificació i el control de les malalties infeccioses

Identificació del virus de l’hepatitis C

El problema de l’hepatitis no A, no B (NANB) va sorgir el 1975, després que es desenvolupessin les proves serològics pel virus de l’hepatitis A (VHA) i el virus de l’hepatitis B (VHB). Llavors es va fer evident que la majoria dels casos d’hepatitis després de la transfusió no se devien ni al VHA ni al VHB, i que el risc d’hepatitis NANB després de les transfusions de sang era tan alt com el 10% o fins i tot major. Més tard, també es va fer evident que l’hepatitis NANB es presentava amb freqüència en forma d’infeccions esporàdiques adquirides a la comunitat. Va seguir un període frustrant de 13 anys, en el qual els mètodes utilitzats amb èxit per identificar el VHA i el VHB no van donar com a resultat la identificació molecular de l’agent o agents etiològics de l’hepatitis NANB. No es va identificar cap antigen, anticòs o sistema de cultiu cel·lular específic de l’hepatitis NANB, i aquesta manca d’un “control” molecular va limitar el progrés en la identificació dels agents causants de l’hepatitis NANB. No obstant, es va aprofitar un model de ximpanzé desenvolupat amb èxit per diversos grups per demostrar que un agent antihepatitis NANB induïa túbuls membranosos característics dins de la retícula endoplàsmica dels hepatòcits de ximpanzé infectats. Conegut com l’agent formador de túbuls, més tard es va demostrar que era filtrable i que perdia la infectivitat després del tractament amb dissolvents orgànics, d’acord amb què era un virus embolicat en lípids, possiblement un virus similar a la toga o al flavi. Altres dades van donar suport a l’existència d’un agent d’hepatitis NANB similar al VHB, així com un virus d’hepatitis NANB resistent al cloroform (sense embolcall) i possiblement altres agents d’hepatitis NANB.

Finalment, el que va resultar ser la forma principal d’hepatitis NANB transmesa per via parenteral es va identificar utilitzant un mètode d’immunocribratge “cec” aplicat a seroteques d’ADNc de λgt11 recombinant preparades a partir d’ARN total i ADN extret de plasma infecciós de ximpanzé.

El genoma de l’ARN també codificava una poliproteïna gran d’aproximadament 3.000 aminoàcids que tenia una identitat de seqüència primària distant amb membres de la família Flaviviridae. Per tant, el VHC es va identificar mitjançant la clonació molecular directa del seu genoma en la relativa absència de coneixement sobre la naturalesa de l’agent infecciós i la resposta immune. Aquest mètode “cec” podria ser útil en el futur per descobrir altres agents infecciosos desconeguts implicats en malalties. La identificació molecular del VHC va ser la culminació d’un esforç d’equip que va durar 7 anys, durant els quals es van examinar centenars de milions de clons d’ADNc bacterià per detectar un origen d’hepatitis NANB putatiu utilitzant molts enfocaments diferents. L’enfocament exitós va involucrar a Qui-Lim Choo al meu laboratori a Chiron i als laboratoris de George Kuo (Chiron) i Daniel Bradley (CDC). Accepto el premi en nom d’aquests col·laboradors.

Propietats del VHC

Ara que es sap que contenen un genoma d’ARN molt variable, els VHC constitueixen un gènere gran (el gènere hepacivirus) dins de la família Flaviviridae. Fins ara s’han distingit sis genotips bàsics, amb més de 100 subtipus filogenèticament diferents. En qualsevol moment, el genoma viral existeix com una quasiespècie complexa. El genoma de l’ARN conté un lloc d’entrada del ribosoma intern a l’extrem 5’ conservat que és responsable d’iniciar la traducció de la poliproteïna gran. Aquest últim s’escindeix i post-traduccionalment en almenys tres proteïnes estructurals o viriòniques i set suposades proteïnes no estructurals involucrades en la replicació del virus. El terme 3 ‘del genoma de l’ARN està format per una regió variable, un tracte de polipirimidina i una estructura secundària de tall-assa molt conservada. Existeixen regions hipervariables dins del gran domini de glicoproteïna gpE2 que poden estar sota selecció immune. El virus C no creix eficaçment en cultiu cel·lular o a partir de fetge o sang infectats i, per tant, encara no s’ha caracteritzat morfològica o bioquímicament.

Serodiagnòstic

La clonació molecular del genoma del VHC va conduir a la disponibilitat de molts antígens pel diagnòstic del VHC. George Kuo els va purificar i va desenvolupar nombroses proves d’EIA experimentals que detecten anticossos contra el VHC. Aquest treball intensiu va permetre la selecció d’epítops immunodominants òptims per a la seva inclusió en una sèrie de proves de detecció i diagnòstic de sang sensibles i específiques per a la infecció per VHC; els quals es van emprar per examinar als donants de sang a partir del 1990, aquestes anàlisis han portat a gairebé la desaparició de l’hepatitis C associada a la transfusió. Des de la implantació d’aquestes proves, només als EUA s’han previngut almenys 40.000 infeccions cada any. Aquestes proves també han estat de gran utilitat en el diagnòstic de pacients amb hepatitis i en el seu tractament clínic, i en l’atribució de malalties hepàtiques i extrahepàtiques a la infecció per VHC. L’hepatitis crònica, la cirrosi hepàtica, el carcinoma hepatocel·lular, la crioglobulinèmia i la porfíria cutània són seqüeles clíniques potencials ben establertes de la infecció crònica per VHC. Altres malalties, com el liquen pla oral, la síndrome de Sjögren i el limfoma no Hodgkin, també s’han relacionat amb la infecció pel VHC. Encara que la majoria de les persones infectades amb el VHC tenen pocs símptomes clínics i no progressaran a un estat de malaltia greu, un subgrup pot patir una malaltia hepàtica progressiva en la qual, sovint durant dècades, l’hepatitis crònica evoluciona a cirrosi hepàtica i a carcinoma hepatocel·lular (HCC). També poden tenir lloc manifestacions extrahepátiques.

Recentment, s’han desenvolupat assajos d’anàlisis d’àcid nucleic, basats en el lloc d’entrada del ribosoma intern 5’ altament conservat i les seqüències del gen de la nucleocàpsida, que poden diagnosticar noves infeccions abans que es produeixi la seroconversió a anticossos anti-VHC. Disposar d’aquestes proves basades en els àcids nucleics, servirà per a la detecció de donants de sang i reduirà encara més el risc de contraure el VHC després de la transfusió (fins aproximadament un de cada 300.000 als EUA, per exemple). Es disposa també d’una prova que detecta l’antigen de la nucleocàpside circulant que també és valuosa per diagnosticar la infecció abans de la seroconversió.

Educació, noves teràpies i vacunes

Existeixen reptes i necessitats no cobertes tant als països desenvolupats com als menys desenvolupats. En aquest últim cas, l’Organització Mundial de la Salut (OMS) va recomanar la implantació mundial de la detecció del VHC en donants de sang. A molts països en els quals el VHC és endèmic, els riscos d’infecció per VHC després de la transfusió segueixen sent excessivament alts. A més, l’OMS ha posat el focus en l’educació per reduir els riscos de transmissió del VHC en països desenvolupats i en desenvolupament. L’ús històric de xeringues i agulles que no són d’un sol ús ha estat la causa principal de l’enorme càrrega de la malaltia pel VHC present en molts països en desenvolupament, així com de determinades pràctiques culturals (com la circumcisió) que impliquen l’ús d’equips mèdics no estèrils. Als països desenvolupats, l’ús de drogues intravenoses que implica compartir agulles / xeringues segueix sent el principal factor de risc. Es recomana no realitzar procediments que impliquin transferència de sang (com tatuatges amb instruments compartits). Els Centres pel Control de Malalties també recomanen que les persones infectades amb el VHC no comparteixen raspalls de dents, navalles d’afaitar, etc.

Entre el 12% i el 50% de les infeccions agudes per VHC es resolen espontàniament sense progressar a l’estat d’infecció crònica que s’associa amb les seqüeles patogèniques de la infecció. Aquesta resolució de la infecció aguda s’associa amb la inducció de respostes àmplies de limfòcits T citotòxics i auxiliars al virus. Per tant, la vacunació adequada per preparar aquestes respostes immunitàries podria reduir l’alta taxa de cronicitat associada amb la infecció per VHC.

Finalment, encara que el VHC és un virus RNA sense intermediaris de replicació de tipus DNA que puguin integrar-se al genoma de l’hoste, encara aconsegueix persistir en la majoria dels casos (generalment de per vida en individus no tractats). Elucidar els mecanismes de persistència representa el repte més intrigant de la investigació futura del VHC.

 

Font: Nature

Referència: Alter, H., Houghton, M. Hepatitis C Virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nat Med 6, 1082-1086 (2000). https://doi.org/10.1038/80394

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

*Nota de l’ASSCAT: Cal llegir aquest article en primera persona del Dr. Harvey Alter, publicat l’any 2000, per reflexionar sobre la tenacitat d’aquest investigador en la seva cerca per evitar les hepatitis post-transfusió, que ha portat a la situació actual de poder curar una greu infecció vírica, per primer cop a la història, i que els seus mèrits hagin estat reconeguts amb el Premi Nobel de Medicina el 2020, després de tants anys.