Nous tractaments que estan en estudi per a l’hepatitis B

Nous tractaments que estan en estudi per a l’hepatitis B

A nivell mundial, 257 milions de persones tenen infecció crònica pel virus de l’hepatitis B (VHB), de tal manera que el 2015 el VHB va causar més casos de mort que el VIH.

La “cura funcional” del VHB, que es defineix com la pèrdua del HBsAg amb o sense aparició d’anti-HBs, s’associa amb millors resultats clínics, però només té lloc anualment en aproximadament l’1% dels casos que reben el tractament actual amb anàlegs de nucleòsids (NA). En els últims anys, han augmentat el nombre de noves teràpies pel VHB que estan en estudi, amb més de 50 agents de diverses classes de fàrmacs en desenvolupament. Alguns ja s’han associat amb majors taxes de curació funcional. Les revisions recents s’han centrat en el mecanisme d’acció i eficàcia, però poques han detallat les propietats farmacològiques i el perfil de seguretat d’aquests nous agents.

Smolders i els seus col·legues en un article recent publicat a Alimentary Pharmacology & Therapeutics presenten un resum exhaustiu dels fàrmacs pel VHB en investigació, inclosos els mecanismes d’acció, els paràmetres farmacocinètics, les possibles interaccions farmacològiques i les dades de seguretat i eficàcia. Els autors van seleccionar compostos amb dades d’estudis de Fase ≥2 després de la revisió de resums de congressos. La revisió es centra en els antivirals d’acció directa, que inclouen l’inhibidor d’entrada bulevirtida, els moduladors d’assemblatge de càpsules JNJ-56136379 i ABI-H0731, l’inhibidor de secreció REP-2139 i el compost d’interferència de l’ARN ARO VHB i també es va incloure un modulador immune, l’agonista RIG-1 inarigivir.

Si bé la farmacologia d’aquests compostos és diversa i el disseny de l’estudi és heterogeni, observen circumstàncies similars. Primer, la majoria dels compostos es van avaluar en combinació amb un nucleòsid i/o peg-IFN-α, el que reflecteix l’expectativa que poden ser necessàries múltiples combinacions de diferents classes de fàrmacs per a la “curació funcional”. En segon lloc, la majoria dels agents van reduir el DNA-VHB de manera comparable o major que la monoteràpia amb nucleòsid, i alguns van donar com a resultat una disminució o pèrdua del HBsAg. Aquests descobriments són emocionants i subratllen la promesa d’aquests agents. Tanmateix, va haver-hi efectes secundaris a destacar com: augment en els àcids biliars (bulevirtida) dependents de la dosi, augments de les transaminases en pics (REP-2139, inarigivir), augment de l’excreció de minerals a l’orina (REP-2139), erupció cutània (ABI-H0731), símptomes similars a la grip (ARO HBV) i signes d’inflamació en el lloc de la injecció (ARO HBV). Per tant, les avaluacions de seguretat addicionals, inclosa la seguretat a llarg termini, seran essencials.

La revisió també destaca importants buits de coneixement (o d’informació) amb respecte a aquests compostos. Existeix una escassetat de dades farmacocinètiques per a la majoria dels agents, el qual és important perquè el VHB en si mateix pot afectar a l’exposició als medicaments i perquè els pacients amb VHB poden tenir insuficiència hepàtica i/o renal, de divers grau. Les dades farmacològiques en pacients cirròtics i persones grans seran imprescindibles, ja que la població infectada amb VHB està envellint. A més a més, falten dades sobre les possibles interaccions farmacològiques i seran necessaris pels medicaments concomitants comuns i també pels antiretrovirals pel VIH. És important destacar que els descobriments in vitro sobre interaccions farmacològiques poden no reflectir observacions in vivo. Per exemple, l’augment dels àcids biliars associats amb la bulevirtida pot induir el transportador d’anions orgànics 3 i CYP3A4, el qual alhora pot conduir a les possibles interaccions farmacològiques que no es reconeixerien in vitro.

En resum, aquesta revisió de sis dels compostos que estan en investigació pel VHB, amb les dades de seguretat i eficàcia més sòlides disponibles públicament destaquen tant la promesa com els reptes que vénen a mesura que avança la investigació terapèutica del VHB. Aquests agents tenen perfils complexos amb múltiples interaccions farmacològiques probables. Els estudis futurs han d’incloure els resultats de seguretat a llarg termini, les interaccions amb els antiretrovirals del VIH i enfront als medicaments comuns, i la farmacocinètica en poblacions especials com la cirrosi, la insuficiència renal i per edats.

 

Font: Alimentary Pharmacology & Therapeutics

Referència: Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:479–480. https://doi.org/10.1111/apt.15581

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

PRÒXIMS ESDEVENIMENTS

No event found!
Load More

ET PODRIA INTERESSAR

Tractament de l’Hepatitis C en nens: ningú ha de quedar-se enrere

Tractament de l’Hepatitis C en nens: ningú ha de quedar-se enrere

El virus de l’hepatitis C (VHC) infecta aproximadament a 184 milions de persones a tot el món, amb una major prevalença en certes àrees geogràfiques com l’Àsia Central i Oriental, l’Àfrica del Nord i l’Orient Mitjà, on la seva prevalença pot ser major al 3,5% de la població.

L’hepatitis crònica causada per la infecció pel VHC s’associa amb el desenvolupament de complicacions de la malaltia hepàtica, com cirrosi hepàtica, insuficiència hepàtica i carcinoma hepatocel·lular, tot i que aquestes complicacions tendeixen a desenvolupar-se tard en el curs de la malaltia, i amb el tractament actual de la infecció pel VHC s’aconsegueix un índex de curació major del 95%, disminuint la progressió de la malaltia hepàtica, i el desenvolupament, o recurrència, del càncer primari de fetge i la necessitat de trasplantament de fetge. La recent aparició dels antivirals d’acció directa (AADs) ha modificat radicalment l’escenari terapèutic per a pacients amb infecció crònica pel VHC, ja que permeten el tractament de totes les categories de pacients, independentment de la gravetat de la malaltia, la presència de comorbiditats i característiques virals, i poden garantir la cura viral en pràcticament tots els pacients tractats.

Des d’un punt de vista global, l’Organització Mundial de la Salut (OMS) va establir recentment l’ambiciós objectiu de reduir dràsticament, pel 2030, la infecció crònica per virus de l’hepatitis a 0,9 milions i reduir les morts anuals per hepatitis crònica a menys de 0,5 milions, amb l’objectiu final d’eliminar l’hepatitis viral com una amenaça important per a la salut pública. En aquest sentit, a més d’esforçar-se per identificar a tots els pacients infectats en la població general i vincular-los amb l’atenció i el tractament, un dels objectius estratègics de salut és identificar poblacions ben caracteritzades, que sovint comparteixen la modalitat d’adquisició del VHC i que ja estan sota cura com a resultat de condicions comòrbides peculiars, o característiques demogràfiques o socials, on l’objectiu de l’eliminació del VHC, es pot obtenir en realitat.

Aquestes poblacions estan representades per pacients afectats per malaltia renal crònica que estan en hemodiàlisi, pacients amb talassèmia i que van rebre transfusions, persones que viuen amb VIH, les persones que usen drogues i els nens. En aquests grups particulars de pacients, l’eliminació de la infecció pel VHC té molta importància ja que permet tractar a tots els pacients, en un període de temps limitat, reduint la transmissió de la infecció dins de les mateixes comunitats; i en l’entorn pediàtric, no només millora el benefici de salut a l’eliminar el potencial de progressió de la malaltia hepàtica crònica i el desenvolupament d’afeccions associades, sinó que també allibera als pacients joves dels estigmes socials i psicològics d’una malaltia transmissible.

Egipte és el país amb la major prevalença d’infecció pel VHC al món, i malgrat d’una disminució recent en la prevalença de la infecció d’aproximadament el 30%, degut principalment a l’envelliment de la cohort infectada en els anys 60 que representava a la majoria dels pacients amb hepatitis C crònica al país: la prevalença de positivitat del RNA-VHC en nens d’1 a 14 anys és tan alta com 0,2%. Segons l’única revisió sistemàtica no publicada de la prevalença de la virèmia del VHC en adolescents i nens en estudis de 102 països, 19 països van representar el 80% de les infeccions mundials i Egipte va ser confirmat com un dels països amb major prevalença pediàtrica d’infecció pel VHC al món. Per assolir l’objectiu de l’estratègia global per a l’eliminació de la infecció pel VHC com una amenaça per a la salut pública, es requereix la inclusió de totes les poblacions afectades, inclosos nens i adolescents. Es necessita una ampliació massiva de les proves i el tractament en nens, particularment en països d’ingressos baixos i mitjans on la càrrega de la malaltia és màxima. Egipte és l’únic país que aborda l’accés al diagnòstic i al tractament de nens en edat escolar, de 12 anys o més i/o més de 35 kg, en un programa totalment finançat pel servei estatal i nacional d’assegurances.

Fins a la data, s’han completat i publicat pocs assajos clínics pediàtrics sobre l’ús de règims amb AADs, realitzats en pocs països d’alts ingressos. Es troben disponibles resultats aïllats d’experiències del món real, però no es compta amb un seguiment a llarg termini de l’ús d’aquests medicaments. En el present número de Liver International, Kamal i col·laboradors presenten un estudi pilot sobre la seguretat i l’eficàcia de sofosbuvir/ ledipasvir (en pastilla 200/45 mg) pel tractament de la infecció crònica pel genotip 4 del VHC en 22 nens d’edat 3-6 anys. Onze nens van ser assignats a l’atzar per rebre 8 setmanes de tractament, mentre que la resta van ser tractats durant 12 setmanes. La resposta virològica sostinguda a la setmana 12 després del tractament (RVS12) va ser del 100%, no es van informar events adversos greus i cap dels nens va interrompre el tractament degut a un event advers. Els resultats de l’estudi de Kamal i els seus col·laboradors confirmen l’eficàcia i la seguretat de sofosbuvir / ledipasvir en nens d’entre 3 i 6 anys. A més a més, l’estudi demostra que aquesta combinació és eficaç per a la infecció pel genotip 4 del VHC, que és la més comuna a Egipte.

Fins ara, l’experiència amb sofosbuvir / ledipasvir en la mateixa cohort d’edat es va limitar a 34 nens inscrits en l’assaig impulsat per la indústria que va conduir a l’aprovació de l’ús d’aquesta combinació, per l’Administració de Medicaments i Aliments dels Estats Units (FDA, en les seves sigles en anglès) i l’Agència Europea de Medicaments (EMA, en les seves sigles en anglès) per a nens entre 3 i 6 anys d’edat. En aquest assaig, només un pacient estava infectat amb el genotip 4 del VHC, i la combinació de sofosbuvir / ledipasvir es va administrar durant 12 setmanes, en forma de grànuls, 150/33,75 mg per a nens que pesin <17 kg o pastilles de 200/45 mg per aquells amb un pes ≥17 kg. La idoneïtat de les dosis seleccionades va ser confirmada per les anàlisis farmacocinètiques que van mostrar, tant pels grànuls com per a les pastilles, exposicions plasmàtiques de sofosbuvir i ledipasvir comparables amb les observades en els estudis de fase II i III realitzats en adults. La RVS12 va del 97% (33/34) i l’únic pacients que no va assolir aquesta fita virològica va ser un nen de 3 anys que va suspendre el tractament després de 5 dies de dosificació degut a un “sabor anormal del fàrmac”. Observant els detalls dels dos estudis descrits anteriorment, ha de tenir-se en compte que les dificultats per tragar aparentment podrien afectar al compliment del tractament en nens tan petits. De fet, a l’estudi de Kamal i col·laboradors, un nen de 3 anys va vomitar després de la primera dosi del medicament.

Els autors van aconsellar dissoldre les pastilles en suc en cas de dificultat per tragar i el pacient aparentment va aconseguir completar el tractament, tot i que aquesta solució, efectiva en aquest petit estudi pilot, podria afectar a l’absorció dels medicaments i potencialment afectar l’efectivitat del tractament en la vida real. L’absència d’anàlisis farmacocinètiques, tant per a nens que traguen pastilles senceres com dissoltes, és una limitació important de l’estudi realitzat per Kamal i els seus col·laboradors. En estudis pediàtrics, cada cop que es prova una nova formulació de medicaments en nens de diferents edats o pertanyents per a un pes específic i diferent, és obligatori avaluar l’exposició del fàrmac caracteritzant l’absorció, distribució, biodisponibilitat, metabolisme i excreció del fàrmac. Aquest aspecte és rellevant ja que la disponibilitat de medicaments genèrics en els països d’ingressos baixos i mitjans ha estat crucial per millorar l’accés al tractament del VHC per adults, com ho serà en el futur pels nens.

Fins ara, la FDA i l’EMA han aprovat tres règims diferents pel seu ús en nens i adolescents amb limitacions específiques per edat: sofosbuvir / ledipasvir, sofosbuvir más ribavirina i glecaprevir / pibrentasvir. Si bé és raonable pensar que aquestes combinacions aviat estaran disponibles pel seu ús pediàtric, o en alguns casos ja ho estan en països d’alts ingressos, és poc probable que tingui accés als medicaments de marca i patentats el nombre de nens i adolescents amb infecció crònica pel VHC que viuen en països d’ingressos baixos i mitjans. La llicència voluntària, un acord entre un fabricant original i un fabricant genèric que permet la producció i venda d’un medicament patentat en certs països, subjecte a termes de llicència, s’ha emprat cada cop més per ampliar l’accés a medicaments clau patentats per a la infecció pel VHC en adults. S’ha demostrat que les llicències voluntàries d’AADs milloren substancialment el nombre de tractaments del VHC en els països elegibles per adults i, en el futur, seran cada cop més rellevants pels nens. Els fabricants de medicaments genèrics no estan obligats a repetir els assajos clínics de nous medicaments, però cada cop que es desenvolupa una nova formulació de medicaments pediàtrics, és important que es sotmeti a proves rigoroses abans d’entrar en el mercat.

En conclusió, l’estudi de Kamal i els seus col·laboradors confirma que els règims amb AADs són segurs i efectius per a nens amb infecció crònica pel VHC des dels 3 anys d’edat. Si bé és important incloure als nens i adolescents en l’ambiciós pla de l’OMS per eliminar l’hepatitis viral com una amenaça important per a la salut pública el 2030, es necessita un enfocament cautelós amb assajos clínics ben dissenyats que compleixin les tres fases del desenvolupament clínic de medicaments abans de l’ús pediàtric generalitzat d’aquests nous medicaments.

Podeu descarregar l’article complet en PDF clicant aquí.

 

Font: Liver International

Referència: Liver International. 2020;40:283–285. DOI: 10.1111/liv.14331

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

PRÒXIMS ESDEVENIMENTS

No event found!
Load More

ET PODRIA INTERESSAR

Revisió sistemàtica mitjançant metanàlisi de l’efectivitat del tractament amb AADs per a l’hepatitis C en pacients amb carcinoma hepatocel·lular

Revisió sistemàtica mitjançant metanàlisi de l’efectivitat del tractament amb AADs per a l’hepatitis C en pacients amb carcinoma hepatocel·lular

A nivell mundial, la incidència i la mortalitat del carcinoma hepatocel·lular (HCC) continuen augmentant, actualment l’HCC és la tercera causa de mort relacionada amb el càncer.

La infecció pel virus de l’hepatitis C (VHC) és una causa important d’HCC, el 2015 es va estimar que 167.000 morts per l’HCC es van relacionar amb el VHC.

El tractament del VHC en pacients amb HCC té el potencial d’eliminar la inflamació hepàtica, estabilitzar la funció hepàtica i reduir el risc de cirrosi descompensada. A més a més, el tractament antiviral del VHC pot reduir el risc de recurrència de l’HCC entre els pacients que han rebut un tractament curatiu, com són trasplantament de fetge, resecció i ablació local.

L’arribada de la teràpia amb els AAD per via oral ha transformat el maneig del VHC, amb una alta eficàcia i tolerabilitat que inclou pacients considerats en l’era de tractament basat en interferó (IFN) ‘difícil de tractar’ per problemes de marginació o per comorbiditats. Entre les poblacions amb “comorbiditat” es trobaven els pacients amb HCC, i aquests estan rebent cada cop més teràpia amb AADs.

Existeixen diversos problemes rellevants per a la teràpia amb AADs entre els pacients amb HCC. Primer, les dades inicials van suggerir un possible augment del risc de recurrència de l’HCC, tot i que estudis posteriors no van donar suport a aquests descobriments. Segon, en resposta a la controvèrsia sobre el risc de recurrència de l’HCC, el moment de la teràpia amb AADs en relació amb el maneig de l’HCC es va convertir en un punt de debat. Per exemple, alguns van recomanar l’aplaçament del tractament amb AADs (és a dir, almenys de 4 a 6 mesos) després del maneig potencialment curatiu de l’HCC. En tercer lloc, la resposta del tractament amb AADs entre pacients amb HCC és rellevant, particularment en relació al moment òptim d’iniciació.

En dos estudis de cohort realitzats als Estats Units, la resposta virològica a la teràpia amb AADs es va veure afectada en pacients amb HCC en relació amb el VHC, en comparació amb la població sense HCC. A més a més, si la resposta als AAD en pacients amb HCC està en relació amb l’etapa del tumor i/o el moment en relació amb el maneig de l’HCC és rellevant.

L’objectiu principal d’aquesta revisió sistemàtica i metanàlisi va ser avaluar l’efectivitat de la teràpia amb AADs entre pacients amb VHC i un diagnòstic d’HCC. Els objectius secundaris van ser comparar la resposta virològica sostinguda amb els AAD entre les subpoblacions classificades segons el maneig de l’HCC, el règim d’AADs i el genotip del VHC.

Resum

Context

La teràpia amb antivirals d’acció directa (AADs) per a la infecció pel virus de l’hepatitis C (VHC) és altament curativa i tolerable. Entre els pacients amb carcinoma hepatocel·lular (HCC), el moment òptim de la teràpia amb AADs segueix sense estar clar. Les dades sobre l’eficàcia de la teràpia amb AADs en pacients amb HCC poden ajudar en la presa de decisions.

Objectiu

Avaluar la resposta a la teràpia amb AADs entre pacients diagnosticats amb infecció per VHC i HCC.

Mètodes

Es van realitzar cerques en bases de dades bibliogràfiques i resums de congressos. La metanàlisi es va realitzar per agrupar les estimacions de resposta virològica sostinguda (RVS).

Resultats

Es van incloure 56 estudis amb 5.522 pacients amb VHC i HCC. La RVS general va ser del 88,3% (IC del 95%: 86,1-90,4). Vint-i-set estudis van incloure pacients amb HCC anterior o present (n = 3.126) i pacients sense HCC (n = 49.138), en els quals la RVS va ser del 88,2% (IC del 95%: 85,0-91,4) i del 92,4% (IC del 95%: 91,1- 93.7) entre pacients amb i sense HCC, respectivament (quocient de probabilitats: 0,54, IC del 95%: 0,43-0,68, P <0,001). En les anàlisis de subgrups, es va observar una RVS més alta en pacients que van rebre tractament curatiu de l’HCC (RVS 90,4%, IC del 95%: 88,3-92,4), o tractats amb AADs amb sofosbuvir (RVS 96,9%, IC del 95%: 94,3-99,4), o en pacients amb infecció pel genotip 1 del VHC (RVS 92,0%, IC del 95%: 88,1-95,6).

Conclusió

La resposta a la teràpia amb AADs va ser menor en pacients amb HCC en comparació amb aquells sense HCC, independentment de l’estat de la cirrosi. Entre els pacients amb HCC, va haver-hi un impacte en la proporció dels casos d’HCC que van rebre un tractament curatiu del mateix, en la seva resposta a la teràpia amb AADs.

 

Font: Alimentary Pharmacology & Therapeutics

Referència: He S, Lockart I, Alavi M, Danta M, Hajarizadeh B, Dore GJ. Systematic review with meta- analysis: effectiveness of direct-acting antiviral treatment for hepatitis C in patients with hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. 2020;51:34–52. https://doi.org/10.1111/ apt.15598

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

PRÒXIMS ESDEVENIMENTS

No event found!
Load More

ET PODRIA INTERESSAR

El Projecte d’Infermeria LiverHope: Cures d’infermeria de pacients amb cirrosi

El Projecte d’Infermeria LiverHope: Cures d’infermeria de pacients amb cirrosi

La cirrosi és una malaltia complexa que s’associa amb trastorns en diferents òrgans a més del fetge, inclosos els ronyons, el cort, la circulació arterial, els pulmons, l’intestí i el cervell. Com a conseqüència, els pacients desenvolupen una sèrie de complicacions que resulten en ingressos hospitalaris freqüents i alta morbiditat i mortalitat.

Els pacients amb cirrosi requereixen un control constant i rigorós tant dins com fora de l’hospital. En aquest context, el paper de les infermeres en l’atenció de pacients amb cirrosi no s’ha posat suficient èmfasi i hi ha informació molt limitada sobre l’atenció d’infermeria de pacients amb cirrosi en comparació amb altres malalties cròniques. L’article actual proporciona una revisió de les cures d’infermeria per a les diferents complicacions dels pacients amb cirrosi. Les infermeres amb coneixements específics sobre malalties hepàtiques han d’incorporar-se en equips multidisciplinaris que gestionen pacients amb cirrosi, tant pacients interns com externs.

En conclusió, les infermeres juguen un paper important en el maneig i la prevenció de complicacions de la malaltia i la millora en la qualitat de vida dels pacients i tanquen el buit entre els metges i les famílies, entre l’atenció primària i l’atenció hospitalària i també ofereixen educació mèdica als pacients i cuidadors.

Introducció

La cirrosi és comuna i és la dotzena causa de mort a tot el món. En la majoria dels casos, la cirrosi és degut a un dels següents factors etiològics o una combinació d’infecció per hepatitis C o B, consum excessiu d’alcohol i malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès), aquesta última generalment associada amb obesitat i diabetis mellitus. Aquests factors poden conduir a una fibrosi implacable amb la formació de cicatrius que interrompen progressivament l’arquitectura i la funció hepàtiques normals, i eventualment condueixen a cirrosi a no ser que s’elimini la causa de la lesió (per exemple, eliminació del virus de l’hepatitis C per medicaments antivirals). Un cop establerta, si no s’elimina la causa, la cirrosi pot progressar a complicacions greus que afecten negativament a la qualitat de vida relacionada amb la salut del pacient.

La cirrosi és una causa important d’anys de vida perduts i reingressos hospitalaris, i finalment condueix a la mort a no ser que es realitzi un trasplantament de fetge. A Europa i els Estats Units, la cirrosi és responsable de prop de 170.000 i 50.000 morts per any, respectivament. Donat que la prevalença de malalties hepàtiques cròniques, particularment l’EHGNA, està augmentant notablement a tot el món, és probable que la càrrega relacionada amb la cirrosi augmenti en les properes dècades, malgrat que el control de les hepatitis B i C tindrà un impacte favorable en l’epidemiologia de la malaltia hepàtica.

Malgrat la càrrega global de la cirrosi, s’ha posat molt menys el focus a l’atenció d’infermeria de pacients amb cirrosi en comparació amb altres malalties cròniques. A més a més, la formació d’infermeria en malalties hepàtiques ha estat notablement limitat en comparació amb la formació en altres especialitats. La incorporació d’infermeres en equips multidisciplinaris per a l’atenció hospitalària de pacients amb cirrosi ha estat insuficient en comparació amb altres afeccions cròniques, particularment, diabetis, malalties cardiovasculars i malalties neurològiques.

Amb aquests antecedents, LiverHope va organitzar una reunió amb l’objectiu d’estandarditzar l’atenció d’infermeria per a pacients amb cirrosi. LiverHope és un consorci de 7 nacions format per 9 hospitals europeus amb àmplia experiència en hepatologia que té com a objectiu explorar noves teràpies per a la cirrosi. El Consorci inclou hepatòlegs i infermeres amb experiència en el maneig de pacients amb malalties hepàtiques i un consell assessor extern.

El Consorci està finançat per la Comissió Europea en el marc del programa Horizon 2020. Dins del Consorci, els pacients estan representats per l’Associació Europea de Pacients del Fetge (ELPA, en les seves sigles en anglès). Els grups de treball per a desenvolupar les pautes consensuades d’infermeria es van dividir en les següents àrees d’atenció: atenció general, ascites/edema, sagnat gastrointestinal, encefalopatia hepàtica, infeccions bacterianes, lesió renal aguda i qualitat de vida i estigmatització. L’equip d’infermeres dels diferents hospitals va treballar en grups de 2 i a cada grup se li van assignar una o dues àrees diferents.

Es va realitzar una extensa revisió de la literatura en diferents bases de dades, incloses Pubmed i Cinahl. Després de la revisió de la literatura, es van redactar documents de les diferents parts i posteriorment es van reunir i van discutir-los àmpliament. També es va obtenir informació de l’ELPA i experts dels EUA. El document final està organitzat en seccions relacionades amb les principals complicacions de la cirrosi. Cada secció té una part introductòria que analitza breument, com a antecedents, la patogènia de cada complicació i la base racional de l’atenció d’infermeria, seguida de les recomanacions proposades per a l’atenció hospitalària i l’atenció ambulatòria.

Conclusions i direccions futures

La cirrosi és una malaltia molt freqüent i devastadora perquè els pacients tenen una gran quantitat de complicacions, un marcat deteriorament en la qualitat de vida, hospitalitzacions freqüents i alta mortalitat. En aquest context, l’atenció d’infermeria a pacients hospitalitzats i no hospitalitzats és de suma importància per ajudar a controlar i prevenir complicacions de la malaltia i millorar la qualitat de vida. Les infermeres exerceixen un paper fonamental en l’atenció de pacients amb cirrosi no només al tancar els buits entre els metges i les famílies i entre l’atenció primària i hospitalària, sinó també a l’oferir educació mèdica als pacients i cuidadors. Malgrat l’extrema importància de la cirrosi com a malaltia global, les autoritats sanitàries i hospitalàries, els col·legis nacionals i internacionals d’infermeres i les societats nacionals i internacionals d’infermeria o hepatologia han posat molt poc el focus al paper de les infermeres.

En els últims anys hi ha hagut alguns petits moviments per millorar aquesta situació, particularment després del primer informe de la UK Liver Lancet Comission, però queda molt per fer. Les autoritats sanitàries i hospitalàries haurien d’estimular la creació de llocs de feina d’infermeres especialistes en fetge dedicades a la cura de pacients amb cirrosi. En el passat, la majoria de les infermeres especialistes en fetge es dedicaven a l’atenció de pacients amb infecció per hepatitis C o B o trasplantament de fetge, però no a pacients amb complicacions de cirrosi. Aquesta situació hauria de canviar-se i els equips multidisciplinaris en tots els hospitals que atenen a pacients amb cirrosi haurien d’incloure infermeres especialistes en fetge amb educació especial en cirrosi. En aquest sentit, tant les societats nacionals com les internacionals haurien de desenvolupar plans d’educació a nivell d’infermeres practicants o docents per omplir aquest buit en l’educació.

Per descarregar l’article complet en PDF, cliqueu aquí.

 

Font: Hepatology

Referència: doi: 10.1002/HEP.31117

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

PRÒXIMS ESDEVENIMENTS

No event found!
Load More

ET PODRIA INTERESSAR

La seqüenciació profunda revela àmplies mutacions específiques de subtipus de resistència al VHC associades amb el fracàs del tractament

La seqüenciació profunda revela àmplies mutacions específiques de subtipus de resistència al VHC associades amb el fracàs del tractament

Resum

Un percentatge de pacients infectats amb el virus de l’hepatitis C (VHC) fracassen en els règims de tractament basats en antivirals d’acció directa (AADs), sovint degut a les substitucions associades a la resistència als medicaments (RAS). L’objectiu d’aquest estudi va ser caracteritzar el perfil de resistència d’una gran cohort de pacients que van fracassar en els tractaments basats en AADs i investigar la relació entre el subtipus de VHC i el fracàs, com un ajut per optimitzar el maneig d’aquests pacients.

Es va dissenyar i aplicar un nou protocol de prova estandarditzat de VHC-RAS basat en seqüenciació profunda a 220 mostres prèviament subtipades de pacients que no rebien tractament amb AADs, recol·lectades en 39 hospitals espanyols. La majoria havien rebut règims lliures d’α d’interferó (IFN) basats ​​en AADs. El 79% havia fallat la teràpia que contenia sofosbuvir. Les regions genòmiques que codifiquen la proteïna no estructural (NS) 3, NS5A i NS5B (regions objectiu AADs) es van analitzar usant cebadors específics de subtipus.

La distribució del subtipus viral va ser la següent: genotip (G) 1, 62,7%; G3a, 21,4%; G4d, 12,3%; G2, 1,8%; i infeccions mixtes 1,8%. En general, el 88,6% dels pacients portaven almenys 1 RAS, i el 19% portaven RAS a freqüències inferiors al 20% en l’espectre mutant. No va haver-hi diferències en la selecció de RAS entre tractaments amb i sense ribavirina. Independentment del tractament rebut, cada subtipus de VHC va mostrar tipus específics de RAS. És de destacar que no es van detectar RAS en les proteïnes objectiu del 18,6% dels pacients que van fallar el tractament, i el 30,4% dels pacients tenien RAS en proteïnes que no eren objectius dels inhibidors que van rebre.

Els pacients amb VHC que van fallar en la teràpia amb AADs van mostrar una gran diversitat de RAS. L’ús de ribavirina no va influir en el tipus o número de RAS en el fracàs. El patró específic de subtipus d’emergència de RAS subratlla la importància d’un subtipus de VHC precís. La freqüència de RAS “extra-objectiu” suggereix la necessitat d’una detecció de RAS en les tres regions objectiu d’AADs.

Introducció

La infecció crònica pel virus de l’hepatitis C (VHC) és la principal causa de morbiditat i mortalitat relacionades amb el fetge a tot el món. A Espanya, s’estima que el 0,5% de la població té infecció activa pel VHC (ARN del VHC en plasma), i l’1,1% té anticossos contra el VHC. L’Assemblea General de les Nacions Unides ha adoptat una resolució per combatre les 5 hepatitis virals, amb un enfoc particular en el VHB i el VHC (Polaris Observatory HCV Collaborators, 2017; Assemblea General de les Nacions Unides, 2017). D’acord amb aquest esforç, el Sistema Nacional de Salut espanyol va aprovar el Pla Estratègic per Combatre l’Hepatitis C (PEAHC, Pla Estratègic Nacional Contra l’Hepatitis C) al març del 2015, “per millorar la prevenció, el diagnòstic, el tractament i seguiment de pacients infectats pel VHC” (Ministeri de Salut, Serveis Socials i Igualtat, 2018). Segons dades actualitzades del Ministeri de Salut espanyol, prop de 130.000 pacients amb VHC crònics han estat tractats amb règims basats en antivirals d’acció directa (AADs) dins del Pla. Entre ells, el 95,5% ha assolit la curació virològica, mentre que el 4,5% ha fallat en el tractament amb AADs i està sota consideració pel retractament (Ministeri de Salut, Serveis Socials i Igualtat, 2019).

El fracàs del tractament s’ha associat amb la selecció de substitucions associades a la resistència (RAS) en el genoma viral que confereixen susceptibilitat disminuïda als AAD, generen resistència creuada amb altres inhibidors de la mateixa classe i fan que els tractaments de rescat siguin més costosos i difusos (Buti et al., 2015; Dietz et al., 2018; EASL, 2018; Lontok et al., 2015; Sarrazin, 2016; Vermehren i Sarrazin, 2012; Kanda et al., 2017; Sorbo et al., 2018). Les estratègies de retractament es veuen particularment obstaculitzades en casos de resistència a múltiples fàrmacs, el que desafia la possibilitat de canviar la classe d’AADs.

Després del fracàs del tractament, el RAS en la proteïna no estructural (NS) 3 sovint es torna indetectable en els mesos posteriors a la interrupció del tractament, mentre que el NS5A RAS pot persistir durant anys (Sarrazin, 2016). El NS5A RAS té un impacte negatiu en el resultat del retractament en pacients amb experiència en inhibidors de NS5A (Lawitz et al., 2015; Sarrazin et al., 2016) i altres RAS emergents en la població viral també pot tenir un efecte nociu. Per tant, les pautes actuals estableixen que les proves de resistència poden ser útils per guiar el retractament en fallides amb AADs d’acord amb el perfil de resistència observat (EASL, 2018; AASLD, 2017). El RAS es pot detectar en mostres clíniques usant seqüenciació de població (Sanger) o seqüenciació profunda amb tècniques de propera generació.

En un estudi recent que va incloure a 626 pacients europeus amb experiència en AADs, els RAS més importants associats amb el fracàs del tractament es van detectar en els subtipus de genotip (G) 1, G1a y G1b, i en G2, G3 i G4 (Dietz et al., 2018). En un altre estudi, Di Maio et al. va investigar a 200 pacients que no van respondre amb infecció per G1a, G1b, G1g, G2c, G3a i G4, i va identificar RAS extra-objectiu en el 9% de les mostres. Un notable 57,1% d’aquells que no van respondre tenien un genotip mal classificat (Di Maio et al., 2017). Si bé aquests estudis proporcionen informació valuosa, es van realitzar mitjançant la seqüenciació de Sanger, que té una sensibilitat relativament baixa; RAS (observat com a pics mixtos) ha d’estar present en freqüències d’almenys 15%-20% en la població viral. Això pot ser una limitació per planificar les opcions de retractament, ja que s’ha demostrat que fins i tot els RAS presents en freqüències inferiors al 15% poden seleccionar-se i emergir com a variants majoritàries després del tractament (Perales et al., 2018).

El treball previ ha demostrat que s’ha d’assolir una cobertura mínima de 10.000 lectures (seqüències) per amplicó per identificar mutants minoritaris presents com almenys l’1% de la població viral (Gregori et al., 2013). La seqüenciació de propera generació (NGS) té la capacitat de determinar si certs RAS són indetectables a aquest nivell extremadament baix, el que seria important confirmar al decidir sobre els règims de retractament. Tanmateix, les dades del perfil de resistència de la vida real basats en NGS i les descripcions clíniques exhaustives dels pacients que fracassen en el tractament són molt escassos (Vermehren et al., 2016).

L’adquisició de dades sobre RAS emergent en pacients que van fallar la teràpia de primera línia es va considerar un component essencial de l’estratègia PEAHC per comprendre les variables relacionades amb el virus associades amb el fracàs del tractament i optimitzar el maneig del VHC en el nostre entorn. Per tant, l’objectiu d’aquest estudi va ser caracteritzar el perfil de resistència d’una gran cohort de pacients que fracassen en els tractaments basats en AAD i investigar la relació entre el subtipus de VHC i el fracàs. Amb aquesta finalitat, es va desenvolupar al nostre laboratori un protocol analític específic utilitzant tecnologia NGS.

Conclusions

En resum, l’anàlisi de NGS en una cohort de pacients infectats amb VHC que van fallar en el tractament amb AADs va documentar una sèrie complexa de substitucions d’aminoàcids en proteïnes dirigides al tractament. L’anàlisi va mostrar substitucions específiques de subtipus i múltiples seqüències minoritàries alternatives en virus que van sobreviure al tractament. Aquests descobriments en mostres clíniques de la vida real indiquen que les proves de resistència als medicaments contra el VHC basades en la seqüenciació profunda abans del retractament podrien ser útils per dissenyar teràpies de rescat, particularment en casos difícils de tractar. Les descripcions creixents de RAS natural en pacients sense tractament previ, així com RAS en regions extra-objectiu, demana més estudis per comprendre el seu significat clínic en relació amb la teràpia amb AADs, i les proves NGS RAS també podrien ser útils en aquest escenari. Finalment, la inclusió de RAS pot ser un component valuós en l’esforç mundial per eliminar la infecció pel VHC com una amenaça per a la salut pública, segons el recomanat per l’Organització Mundial de la Salut (OMS).

Per descarregar l’article complet en PDF, cliqueu aquí.

 

Font: sciencedirect.com

Referència: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2019.104694

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

PRÒXIMS ESDEVENIMENTS

No event found!
Load More

ET PODRIA INTERESSAR

Característiques de la cirrosi hepàtica produïda per esteatohepatitis no alcohòlica (NASH)

Característiques de la cirrosi hepàtica produïda per esteatohepatitis no alcohòlica (NASH)

La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) engloba diverses manifestacions hepàtiques que van des del fetge gras no alcohòlic, o sigui simplement grassa fins a l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH, en les seves sigles en anglès) quan ja ha aparegut inflamació i fibrosi progressives i que condueixen a una cirrosi en un percentatge de pacients.

Segons dades de l’Enquesta Nacional de l’Examen de Salut i Nutrició dels Estats Units, es suggereix que hi ha hagut un augment entre 2 i 2,5 cops en la prevalença general de la fibrosi avançada i de la cirrosi associada a NAFLD, respectivament, en l’última dècada només als Estats Units.

La freqüència de trasplantament de fetge en casos de cirrosi per NASH també s’ha multiplicat per 10 en el mateix període de temps2,3. Tanmateix, aquests pacients plantegen noves demandes en hepatologia en comparació amb altres malalties hepàtiques més conegudes. Aquests reptes serien que la seva patogènesi és multimodal, la seva història natural és variable, precisen noves eines de diagnòstic, actualment no es disposa de teràpies farmacèutiques i a més els pacients tenen amb freqüència malalties metabòliques coexistents, com diabetis i obesitat, les quals, quan són greus (és a dir, retinopatia/nefropatia diabètica; índex de massa corporal [IMC] >40 kg/m2), no només limita la precisió en l’avaluació radiològica del fetge (és a dir, elastografia transitòria [ET], vigilància del càncer per ultrasons), sinó que a més podria contraindicar per a determinats pacients ser intervinguts quirúrgicament o fins i tot rebre un trasplantament de fetge.

Aquesta revisió resumeix aspectes específics de la cirrosi deguda a NASH i en què difereix d’altres etiologies de la cirrosi, història natural, avaluació no invasiva i possibles dificultats en el maneig de les complicacions de la cirrosi, les comorbiditats extrahepàtiques i el trasplantament de fetge.

Farmacoteràpia i assajos clínics per a la cirrosi NASH

En l’actualitat, no hi ha teràpies aprovades per l’Agència Europea de Medicaments (EMA, en les seves sigles en anglès) o l’Administració Federal de Medicaments als Estats Units (FDA, en les seves sigles en anglès) pel tractament de la cirrosi NASH compensada, tot i que diversos agents estan en fase 2 i 3 de desenvolupament. L’elecció dels objectius a assolir en els assajos clínics ha estat objecte de molt debat14.

Els assajos clínics amb objectius a llarg termini com són: descompensació, trasplantament de fetge o altres events relacionats amb el fetge (és a dir, hemorràgia de varius, carcinoma hepatocel·lular [HCC]) requereixen seguiment durant molts anys; especialment en absència d’hipertensió portal significativa a l’inici de l’estudi (criteris d’exclusió dels casos en la majoria dels assajos). Com a resultat, els marcs d’aprovació reglamentaris han adoptat criteris de valoració substitutius (estadi de fibrosi hepàtica en la biòpsia, elastografia de ressonància magnètica) que es poden aconseguir dins d’un marc de temps raonablement curt (és a dir, uns dos anys).

L’assaig Stellar-4 de fase 3 del selonsertib, en la cirrosi NASH compensada (confirmada per biòpsia) va emprar un criteri de valoració primari de 48 setmanes pre-especificat. S’havia d’obtenir una millora histològica d’un estadi de fibrosi sense empitjorament de NASH. No va haver-hi diferències entre selonsertib i placebo en aquest assaig.

Com es va comentar anteriorment, la hipertensió portal és un predictor important de resultats relacionats amb el fetge en la cirrosi NASH. L’emircasan no va aconseguir assolir la seva reducció primària (punt final de 24 setmanes) de la hipertensió portal, en pacients amb cirrosi NASH i amb un gradient d’hipertensió portal basal de 12 mm Hg16. Resta per veure si la durada del tractament va ser massa curta per veure un efecte, ja que les millores en hipertensió portal, només es van observar en estudis amb teràpia antiviral d’acció directa en l’hepatitis C viral després de 12 a 24 mesos de supressió viral17. Tanmateix, l’estudi de fase 2b de simtuzumab no va mostrar cap efecte significatiu del simtuzumab en hipertensió portal, en pacients amb cirrosi compensada després d’un període més llarg de 96 setmanes de seguiment18. Altres assajos terapèutics dirigits a la cirrosi NASH encara estan en curs amb altres tipus de medicaments.

Avaluació no invasiva de cirrosi i varius

L’elastografia transitòria (FibroScan; Echosens) per a l’avaluació no invasiva de la fibrosi hepàtica ha reduït dràsticament la necessitat d’una biòpsia hepàtica19. No obstant, l’obesitat mòrbida (IMC >35 kg/m2) i l’augment de la circumferència de la cintura són limitacions per obtenir resultats fiables al realitzar el mesurament amb ET20. La introducció de la sonda FibroScan XL el 2009 va superar algunes d’aquestes limitacions amb una taxa d’errors més baixa en pacients amb IMC 30 kg/m2 en comparació amb la sonda convencional (M)21. L’ET és una eina precisa per descartar (bon valor predictiu negatiu >90%) la cirrosi en pacients amb NASH, en la cirrosi per alcohol i en la cirrosi per hepatitis virals B i C. Tanmateix, a diferència de l’hepatitis viral22, l’ET té un valor predictiu positiu pobre (<40%) pel diagnòstic de cirrosi en pacients amb NASH23. Per aquest motiu, la biòpsia hepàtica encara és necessària en molts casos per establir el diagnòstic de cirrosi en pacients amb NAFLD i rigidesa hepàtica de 8 kPa en absència d’altres signes clínics o radiològics de cirrosi/hipertensió portal24.

Un avenç recent és que l’ET també es pot utilitzar en l’estratificació del risc d’hipertensió portal clínicament significativa (gradient d’hipertensió portal >10 mm Hg) i, per tant, orienta a la necessitat de realitzar una endoscòpia per a l’avaluació de les varius en pacients amb cirrosi. Les pautes de Baveno VI van proposar que els pacients amb cirrosi compensada amb rigidesa hepàtica <20 kPa i un recompte de plaquetes >150.000/μL poden evitar l’endoscòpia inicial25. El criteri de cirrosi NAFLD utilitza diferents talls per a la sonda M (mesurament de rigidesa hepàtica [LSM] <30kPa i recompte de plaquetes> 110.000/μL) i sonda XL (LSM <25 kPa i plaquetes >110.000/μL) per seleccionar pacients que no requereixen endoscòpia de detecció26. Si bé els criteris específics de la malaltia milloren el valor predictiu negatiu per a les varius, només una petita proporció addicional de pacients podria salvar-se de l’endoscòpia amb el seu ús27.

Els estudis prospectius també han examinat el paper de la rigidesa de la melsa usant l’elastografia pel diagnòstic de cirrosi, però cap d’aquests estudis ha estat específic per a pacients amb cirrosi NASH28. Les dades prospectius recents també han ressaltat la utilitat dels mesuraments de rigidesa del fetge a la melsa usant l’ET, pel cribratge de varius en la cirrosi compensada en comparació amb l’endoscòpia convencional 29.

Nutrició i exercici

La importància de la nutrició i l’exercici en la malaltia hepàtica i la cirrosi es reconeix cada cop més. La desnutrició proteica energètica, l’obesitat i, en particular, l’obesitat sarcopènica tenen un impacte en el pronòstic de la cirrosi i la seva presència s’associa amb una supervivència reduïda en pacients amb malaltia descompensada30,31.

La sarcopènia i l’obesitat s’han considerat prèviament com a entitats separades i en els extrems oposats de l’espectre. Tanmateix, l’obesitat sarcopènica, definida com la combinació de pèrdua de massa/funció del múscul esquelètic i guany en teixit adipós, s’observa amb freqüència creixent en pacients amb cirrosi32. Els pacients amb cirrosi NASH tenen un alt risc d’obesitat sarcopènica, per la naturalesa de la síndrome metabòlica coexistent. Presenta certes dificultats pel pacient a l’assegurar una nutrició adequada per reposar la massa muscular, sense augmentar l’excés de dipòsits de teixit adipós. Paradoxalment, amb freqüència s’aconsella als pacients amb cirrosi NASH compensada que baixin de pes per reduir el risc de progressió de la malaltia, però al fer-ho poden exacerbar la sarcopènia si es realitzen dietes sense control sense un augment calculat en la ingesta de proteïnes. Independentment de l’etiologia de la malaltia, l’obesitat és un factor de risc independent per a la progressió i descompensació de la malaltia en pacients amb cirrosi33. A més, els pacients amb obesitat i cirrosi corren un alt risc d’esgotament de diverses vitamines i oligoelements, tant hidrosolubles com liposolubles i han de complementar-se adequadament.

Ha de reconèixer-se que l’accés a nutricionistes clínics o fisioterapeutes de l’exercici amb experiència en el tractament de pacients amb malaltia hepàtica crònica no és universal. No existeix una prestació de serveis estructurats i amb reemborsament en la majoria dels sistemes d’atenció mèdica per aquests serveis. En les àrees on no existeixen, correspon a l’hepatòleg/gastroenteròleg assessorar als pacients en base a les millors pautes disponibles34, i també advocar pels serveis d’atenció mèdica necessaris que han de rebre donat el seu impacte real en els resultats del pacient.

Complicacions de la cirrosi en pacients amb NAFLD

El desenvolupament d’ascites o encefalopatia en un pacient amb cirrosi NASH té importants implicacions pronòstiques com amb altres formes de malaltia hepàtica. La mitjana de supervivència sense trasplantament en la cirrosi NASH descompensada és d’aproximadament 2 anys2. Els metges han de conèixer les dificultats en el tractament de pacients amb complicacions de cirrosi degut a NASH.

Carcinoma hepatocel·lular (HCC)

La incidència d’HCC ha augmentat en el món occidental durant les últimes dues dècades42. La creixent prevalença d’obesitat i diabetis tipus 2 ha contribuït a aquest augment en pacients amb NAFLD43, i hi ha una creixent evidència del risc de CHC en la cirrosi NASH. Malgrat que la incidència d’HCC en pacients amb cirrosi NASH segueix sent menor que en pacients amb cirrosi per VHC (2,6 vs. 4% en un estudi prospectiu de seguiment de 4 anys)44, en països on la prevalença d’hepatitis viral és menor, gairebé el 60% dels diagnòstics d’HCC es presenten en pacients amb un diagnòstic de NAFLD45. De fet, va haver-hi un augment major a 10 cops l’observat en els diagnòstics d’HCC en pacients amb NAFLD en un estudi basat en la població a Anglaterra entre el 2000 i el 201042. Per tant, no sorprèn que les dades recents del Registre Europeu de Trasplantaments de Fetge ressalten que l’HCC va ser més comú en pacients trasplantats per NASH que en qualsevol altre tipus de malaltia3. Un cop que s’estableix l’HCC en la cirrosi NASH, la supervivència sembla ser més curta que en els pacients amb hepatitis viral46. Això pot ser degut a que els pacients amb cirrosi NASH són més grans, tenen tumors més grans i tenen menys probabilitats de ser diagnosticats en els programes d’screening establerts en comparació amb pacients més prims i amb hepatitis viral47.

L’ecografia és la modalitat més rendible i recomanada per a la detecció d’HCC en pacients amb cirrosi de totes les etiologies48,49. Tanmateix, l’ecografia té clares limitacions per a la detecció d’HCC en pacients amb un IMC elevat i en particular si presenta adipositat central (greix acumulat a la cintura). L’augment de l’ecogenicitat del fetge en l’ecografia en pacients amb NAFLD augmenta la probabilitat que no es detectin lesions petites. La sensibilitat de l’ecografia per detectar tumors <3 cm es redueix substancialment en pacients amb IMC >35 kg/m2 50. Pel contrari, la sensibilitat de la ressonància magnètica (MRI) per detectar lesions curables d’HCC (és a dir, susceptibles de tractaments locorregionals, com són resecció, ablació per radiofreqüència, ablació per microones i crioteràpia) és significativament major que el de l’ecografia. Malgrat aquestes limitacions en una gran proporció de pacients amb NASH, les guies internacionals encara recomanen l’ecografia hepàtica cada 6 mesos com a part de la detecció d’HCC per part d’un ecografista experimentat48,49. Si es recomanen ressonàncies magnètiques anuals o cada 6 mesos (vs. l’estàndard d’ultrasò actual) en pacients amb obesitat mòrbida amb cirrosi NASH i que podrien accedir a tractaments curatius locorregionals (és a dir, en estadi Child-Pugh A, i amb bon estat general), requereix més estudis i anàlisis rendibles.

Trombosi de la vena porta

La trombosi de la vena porta (TVP) és una complicació comuna i important en pacients amb cirrosi. La NASH és una afecció protrombòtica, a l’igual que l’obesitat i la diabetis, i el risc de desenvolupament de TVP és major en la cirrosi NASH (10%) en comparació amb altres causes de cirrosi (vs. 6%) en pacients inclosos en la llista de trasplantament de fetge als Estats Units51. El factor de risc més fort associat independentment amb un diagnòstic de TVP en més de 2.000 pacients en espera de trasplantament de fetge va ser la cirrosi NASH. Tot i que les dades per donar suport l’ús profilàctic de l’heparina de baix pes molecular (HBPM) en pacients amb cirrosi compensada segueixen sent controvertits, els pacients amb cirrosi NASH (i sense varius) podrien ser un grup d’alt risc per a estudis clínics addicionals sobre anticoagulació i TVP. La TVP ha d’excloure’s en pacients amb cirrosi NASH prèviament compensada que tenen hemorràgia varicosa o amb una descompensació recent. El descobriment de TVP en aquest context pot augmentar el risc quirúrgic en un futur trasplantament de fetge en casos de cirrosi NASH, que ja té un major risc cardiovascular i perioperatori.

L’heparina de baix pes molecular i la warfarina són els anticoagulants estàndard amb major quantitat de dades per donar suport al seu ús en el tractament de la TVP en pacients amb cirrosi compensada. Els nous anticoagulants d’acció directa no s’han estudiat àmpliament en pacients amb cirrosi, però han sorgit nombrosos estudis de casos que destaquen el seu ús segur en pacients amb cirrosi i TVP52.

Ascites i paracentesi

La paracentesi evacuadora pot ser més difícil en pacients amb cirrosi NASH i IMC elevat, especialment per l’augment del pannicle adiposos. En l’actualitat, no hi ha dades que suggereixin que els pacients amb cirrosi NASH tinguin més complicacions després de la paracentesi diagnòstica o terapèutica que en altres tipus de malalties53.

Fàrmacs vaso-actius per a l’hemorràgia varicosa i la síndrome hepatorrenal

La terlipresina té llicència a Àsia, Australàsia i Europa pel tractament de l’hemorràgia per varius i la síndrome hepatorrenal (HRS). Actua com un potent vasoconstrictor per contrarestar la vasodilatació arterial esplàcnica i, per tant, reduir la pressió portal i redirigir el flux sanguini (és a dir, als ronyons) en pacients amb complicacions d’hipertensió portal. Existeixen nombrosos informes de casos de complicacions isquèmiques de la terlipresina en la literatura, inclosa la isquèmia intestinal i perifèrica amb necrosi de la pell54,55. A més, dos grans assajos de terlipresina en bol (dosis 8-12 mg per dia) en pacients amb HRS tipus 1 van informar events adversos greus en el 9 al 43% dels pacients, sent la majoria events cardiovasculars56,57. Es va apreciar més complicacions en casos de patologia de l’artèria coronària preexistent i en la malaltia vascular perifèrica el que implica que els pacients amb cirrosi NASG tenen un major risc cardiovascular. Curiosament, un assaig controlat aleatoritzat recent d’Itàlia de 78 pacients amb HRS tipus 1 i cirrosi descompensada va destacar que la terlipresina administrada per infusió contínua és millor tolerada i igualment eficaç (a dosis més baixes, mitjana de 2 mg/dia) que com a bols intravenosos58. A més, en un entorn ambulatori bastant únic a Austràlia, els investigadors han demostrat que les infusions contínues de terlipresina per HRS a la comunitat van donar com a resultat millores significatives en la funció muscular i l’estat nutricional, en pacients que d’una altra manera s’hagués espera que disminuïssin59. Tot i que aquest estudi va ser d’un sol centre, petit i no tenia grup control, es suma a la creixent evidència dels beneficis de la terlipresina per infusió contínua. Aquests estudis qüestionen si els pacients amb cirrosi, HRS i major risc cardiovascular, és a dir, aquells amb NASH, han de considerar-se per a la terlipresina a través d’una infusió contínua en lloc de l’estàndard actual amb l’administració en bols.

Encefalopatia hepàtica

Els pacients amb cirrosi NASH són més susceptibles a l’encefalopatia hepàtica (EH) degut a que són típicament més grans que en altres malalties hepàtiques60 i per la naturalesa lenta i progressiva de la malaltia, el que permet la revascularització i el desenvolupament de grans derivacions portosistèmiques. Els primers estudis de la dècada del 1990 van suggerir que l’EH pot ser més comú en pacients amb cirrosi NASH (enfront a no NASH) que es sotmeten a derivacions portosistèmiques intrahepàtiques transjugulars (TIPS) per sagnat varicós o ascites refractària61. No obstant, això no s’ha replicat en els últims 20 anys, entre els principals predictors d’EH post-TIPS preexistents de risc d’EH, edat, gravetat de la malaltia (és a dir, MELD) i més recentment sarcopènia62. La presència d’EH en pacients amb cirrosi NASH sovint precipita un cicle viciós de fragilitat física (degut a un estat funcional deficient, patrons de son deficients), fallida en el compliment no intencional dels consells nutricionals/dietètics (degut a la manca de memòria) i un major risc d’ingressos hospitalaris recurrents. No és sorprenent que estudis previs hagin informat que la desnutrició, el baix contingut de sodi i la cirrosi criptogènica estan associats amb una major mortalitat en la llista d’espera de trasplantament63. Detecció activa d’una EH mínima i el seu maneig ràpid (lactulosa, rifaximina, nutrició) en pacients amb cirrosi NASH és fonamental per mantenir el seu estat funcional i prevenir una major fragilitat.

Comorbiditats extrahepàtiques

Les comorbiditats metabòliques són comunes en pacients amb NAFLD i tendeixen a correlacionar-se amb la gravetat de la malaltia. La gamma d’aquestes manifestacions que impulsen la resistència a la insulina i la gravetat de la malaltia de NAFLD inclouen obesitat i adipositat visceral, diabetis mellitus (DM2), apnea de la son, síndrome d’ovari poliquístic i altres trastorns endocrins (com hipogonadisme, hipopituïtarisme)64-66.

Diabetis tipus 2

La diabetis mellitus tipus 2 és comuna en pacients amb cirrosi, independentment de la seva etiologia, i és un factor de risc independent pel desenvolupament d’HCC67,68. Tots els pacients amb cirrosi NASH han de sotmetre’s a proves de detecció de DM2 mitjançant glucèmia en dejú o a l’atzar o bé a la prova de tolerància oral a la glucosa69. L’hemoglobina glicosilada A1c (HBA1c) és una prova confiable per avaluar la glucèmia crònica en pacients amb DM2, però té un rendiment subòptim en pacients amb cirrosi70. Amb l’excepció d ela metformina, la majoria dels medicaments antiglicèmics més antics establerts promouen augment de pes (és a dir, glicazides, tiazolidinediones, insulina), el que alhora pot empitjorar l’adipositat i potencialment la hipertensió portal en la cirrosi NASH. Els agonistes de GLP-1, els inhibidors de dipeptidil peptidasa-4 i els inhibidors de cotransportador-sodi-glucosa-2 representen grups prometedors d’agents per gestionar la DM2 en NASH ja que poden promoure pèrdua de pes. No obstant, segueix havent-hi una manca de dades de seguretat i eficàcia a llarg termini d’aquests medicaments en pacients amb cirrosi, estan en curs assajos controlats aleatoris. Tanmateix, pels pacients amb DM2 mal controlada i cirrosi descompensada secundària a NASH, la insulina segueix sent el pilar de la teràpia.

Malaltia renal

La presència i la gravetat de NASH s’associen amb un major risc i gravetat de la malaltia renal crònica (ERC), i la fibrosi/cirrosi avançada s’associa amb una major prevalença72. Això és degut en gran mesura a la coexistència d’hipertensió arterial i DMT2. Això posa el focus en la importància de la necessitat d’intervencions en l’estil de vida, abandonament de l’hàbit de fumar, l’ús d’estatines i els possibles bloquejadors dels receptors d’angiotensina (BRA) (especialment en presència de proteïnúria) en pacients amb cirrosi NASH. Tanmateix, és important ressaltar que l’ús d’estatines i BRA en pacients que progressen a malaltia descompensada pot causar més dany (versus benefici) i ha de suspendre’s d’immediat.

Malaltia cardiovascular

Els pacients amb cirrosi NASH tenen un major risc de malaltia cardiovascular i events cardíacs. Una metanàlisi recent va suggerir que la NAFLD es va associar amb un 65% més de risc de desenvolupar events cardíacs fatals i no fatals durant un període de seguiment mig de 7 anys, i aquest risc va ser major amb una major gravetat de la malaltia hepàtica73. Existeixen dades conflictives sobre si la NASH és un factor de risc independent per a la malaltia cardiovascular, o si el major risc està relacionat amb les comorbiditats metabòliques només en aquests pacients. L’espectre de la malaltia cardiovascular associada amb NAFLD inclou malaltia de les artèries coronàries, disfunció/hipertròfia ventricular esquerra, disfunció diastòlica, insuficiència cardíaca, fibril·lació auricular i prolongació del QTc74. Les implicacions d’això en el trasplantament s’analitzen a continuació.

Malignitat extrahepàtica

Els pacients amb NAFLD tenen un major risc de malignitats extrahepàtiques; càncer uterí, gàstric, pancreàtic i de colon són més comuns en pacients amb NAFLD en comparació amb una població similar en edat i sexe, amb una mitjana de seguiment de 8 anys75. Degut a que la majoria de les proves s’han recopilat en estudis retrospectius, no es pot determinar l’efecte causant de la cirrosi NASH i la neoplàsia maligna extrahepàtica. Això resulta en heterogeneïtat en el maneig. Un exemple d’això és l’alta captació no selectiva i l’absència de proves de colonoscòpia en l’avaluació del trasplantament als Estats Units i Europa, respectivament. La combinació de cirrosi NASH (més els riscos metabòlics que l’acompanyen) i un nou diagnòstic de malignitat intra-abdominal sovint dóna com a resultat opcions terapèutiques limitades. Les calculadores, com el model de predicció de risc de mortalitat postoperatòria de la Clínica Mayo, s’han desenvolupat per ajudar als metges amb l’avaluació del risc de cirurgia de càncer. Tanmateix, en general, només aquells pacients amb cirrosi compensada en estadi Child-Pugh A, amb absència d’hipertensió portal i amb factors de risc metabòlic controlats poden sobreviure a l’anestèsia general i a la cirurgia posterior.

Trasplantament de fetge per a NASH

La cirrosi per NASH és ara la segona indicació més comuna per a la inclusió en llista d’espera de trasplantament de fetge als Estats Units, i és probable que la proporció de trasplantaments de fetge per a la cirrosi NASH augmenti encara més2.

Avaluació de trasplantament de fetge

Els pacients amb NASH remesos per a trasplantament tendeixen a ser majors que els pacients amb cirrosi per VHC amb més comorbiditats malgrat les puntuacions MELD similars11,76. L’anàlisi de la base de dades United Network for Organ Sharing (UNOS, en les seves sigles en anglès) suggereix que els pacients amb NASH no estan en desavantatge per una major mortalitat en la llista d’espera o taxes de trasplantament més baixes pel trasplantament de fetge. No obstant, hi ha un buit cap als pacients amb cirrosi NASH quan es tracta de ser acceptats en la llista per a trasplantament. Els pacients amb cirrosi NASH són gairebé tres cops més propensos a ser rebutjats per a la llista de trasplantaments degut a condicions comòrbides que els pacients amb hepatitis viral77. Un estudi va informar pel trasplantament fins i tot quan es controla per comorbiditats. Els pacients amb cirrosi NASH tenen més probabilitats de morir per la seva malaltia hepàtica i no per les seves condicions comòrbides11.

La malaltia cardiovascular segueix sent una causa principal de mort postrasplantament en pacients amb cirrosi NASH. La presa de decisions amb respecte a ser candidats a trasplantament en pacients amb cirrosi per NASH es complica per la manca de consens en relació a l’avaluació cardiovascular òptima prèvia al trasplantament per a pacients amb cirrosi per NASH. Les pautes de consens no recomanen una avaluació específica del risc de malaltia cardiovascular pels pacients amb NASH que generalment està determinada per l’experiència local78. És una pràctica estàndard que tots els pacients avaluats per a trasplantament es sotmetin a una avaluació no invasiva amb electrocardiografia i ecocardiografia. Si aquests són anormals, es recomanen més investigacions i una revisió de cardiologia.

Aquestes investigacions addicionals són específiques del pacient i del centre, i poden incloure proves d’esforç cardiopulmonar, ecocardiograma d’estrès, imatges de perfusió miocàrdica per tomografia o tomografia computeritzada cardíaca. Les investigacions invasives, com l’angiografia coronària, poden justificar-se cas per cas en pacients amb avaluacions no invasives anormals. Diversos centres realitzen angiografia coronària com investigació primària en l’avaluació del trasplantament79, però els estudis que usen aquesta estratègia són generalment de naturalesa retrospectiva i poden estar subjectes a buits de selecció. L’objectiu de l’avaluació cardíaca és diagnosticar pacients amb malaltia coronària greu que clarament impedeixi el trasplantament. Els pacients amb malaltia coronària establerta que requereixen revascularització amb stent coronari o derivació han de ser discutits cas per cas amb la participació de cardiòlegs i anestesistes amb experiència en pacients d’alt risc.

L’obesitat significativa s’ha considerat prèviament com una contraindicació pel trasplantament, amb estudis del pre-MELD que suggereixen resultats de trasplantament més pobres en aquest grup de pacients80. L’IMC >40 kg/m2 sol, no és una contraindicació, però les dades de la UNOS demostren resultats postrasplantament no inferiors en pacients altament seleccionats amb un IMC >40 kg/m2 que es sotmeten a un trasplantament, però aquest grup va tenir una major mortalitat en la llista d’espera81. Per tant, els pacients amb un IMC >40 kg/m2 amb comorbiditats, particularment diabetis concurrent, han de sotmetre’s a una cuidada avaluació per un equip de trasplantament multidisciplinari amb experiència en trasplantaments de pacients amb obesitat mòrbida79. El moment òptim per a la cirurgia bariàtrica (en el moment del trasplantament o diferit) encara es desconeix, però no ha de considerar-se en pacients amb cirrosi NASH que tenen hipertensió portal clínicament significativa prèvia al trasplantament.

Cures en el postrasplantament

Els pacients trasplantats per cirrosi per NASH tenen una supervivència similar al trasplantament per altres etiologies de cirrosi79. Les dades del Registre de Trasplantaments van estimar que la supervivència postrasplantament a l’any i a 3 anys per a la cirrosi NASH és del 84 i 78%, respectivament82. La malaltia cardiovascular contribueix a una major proporció de morts posteriors al trasplantament en pacients trasplantats per cirrosi NASH en comparació amb els pacients no NASH que es sotmeten a trasplantament83. Tanmateix, els pacients amb cirrosi NASH tenen un menor risc de fallida de l’empelt després del trasplantament de fetge.

La immunosupressió amb inhibidors de la calcineurina i esteroides pot empitjorar el control glucèmic en el període posterior al trasplantament en pacients amb NASH amb o sense diabetis concomitant. Aquests agents també promouen l’augment de pes, el que pot augmentar el risc de NASH recurrent en l’al·loempelt hepàtic. Pot ser prudent racionalitzar i individualitzar la immunosupressió en pacients amb cirrosi NASH per mitigar aquests efectes, mentre es vigila el risc de rebuig cel·lular agut en el període posterior al trasplantament. L’estratègia immunosupressora òptima en aquests pacients encara no s’ha definit, i es requereixen més estudis d’investigació prospectius.

El maneig proactiu dels factors de risc cardiovascular és important en l’entorn postrasplantament (normalitzar la glucèmia, control de la pressió arterial i teràpia amb estatines per a la hiperlipidèmia) per reduir el risc d’events cardiovasculars després del trasplantament.

Conclusió

Els pacients amb cirrosi per NASH requereixen un enfoc multidisciplinari pel maneig amb una estreta participació de nutricionistes clínics, fisioterapeutes de l’exercici, especialistes en metabolisme/endocrí i hepatòlegs/gastroenteròlegs. Això s’aconsegueix millor en entorns especialitzats que aborden no només el maneig de la malaltia hepàtica, sinó també els seus factors de risc metabòlic més amplis donat el major risc de malaltia cardiovascular i malignitat en aquests grups de pacients. Ja no és la millor pràctica simplement monitorejar la progressió de la malaltia hepàtica sola. Els pacients amb cirrosi per NASH han de considerar-se per derivació precoç per a l’avaluació del trasplantament de fetge, especialment si presenten signes precoços d’hipertensió portal clínicament significativa (varius o ascites) o descompensació, ja que els seus resultats després del trasplantament de fetge estan a la par amb altres formes de malaltia hepàtica si és apropiat i seleccionat per a trasplantament.

 

Referència: O.El-Sherif, M.J. Armstrong, Peculiarities of Cirrhosis due to Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH). Seminars in Liver Disease 2019. DOI https://doi.org/ 10.1055/s-0039-1697616. ISSN 0272-8087

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

SEGUEIX-NOS A LES NOSTRES RRSS

PRÒXIMS ESDEVENIMENTS

No event found!
Load More

ET PODRIA INTERESSAR