Impacte de la teràpia contra l’hepatitis viral al mieloma múltiple i altres gammapaties monoclonals relacionades amb els virus de l’hepatitis B o C
Presentem un estudi que parla de l’eficàcia del tractament anti-VHB o anti-VHC en alguns casos de mieloma múltiple. Aquest és un tema conegut prèviament, però l‟interès d‟aquest treball deriva de l‟elevat nombre de casos analitzats i els resultats obtinguts en el seguiment. A més, és una manera de mostrar la importància del treball interdisciplinari i d’excel·lència per obtenir resultats a la clínica i en el dia a dia dels pacients
En alguns casos de gammapaties monoclonals, com en el mieloma múltiple (MM), la Ig monoclonal del pacient reconeix específicament un patogen infecciós, cosa que implica que la gammapatia clonal es va iniciar per estimulació crònica en relació amb un antigen d’aquest patogen.
Aquest estudi reforça i estén troballes prèvies de les gammapaties monoclonals d’importància indeterminada (GMSI) i del mieloma múltiple (MM) en relació amb el VHB: per a més d’un terç dels pacients amb VHB+ i Ig monoclonal, es va demostrar que les dianes d’Ig monoclonal es relacionaven amb el VHB, cosa que implica que el VHB va iniciar les gammapates monoclonals d’importància indeterminada (GMSI) en aquests individus. A més, també es va demostrar que la teràpia anti-VBH millorava la supervivència dels pacients amb MM i VHB+.
Els pacients portadors de gammapates monoclonals d’importància indeterminada (GMSI) o bé de mieloma múltiple (MM) impulsats pel VHC (quan la Ig està dirigida davant del VHC) es van beneficiar de la teràpia antiviral, l’evolució de la malaltia va millorar després de la teràpia anti-VHC, incloent un cas de MM refractari per al qual la teràpia i els antivirals van conduir a una remissió completa a llarg termini.
En resum, les gammapaties clonals en pacients infectats pel VHB sovint estan impulsats pel VHB. Aquest estudi demostra la importància dels tractaments antivirals tant per als pacients amb VHB i gammapaties clonals i també en els casos en què estiguin impulsades pel VHC, inclòs el mieloma múltiple (MM). El tractament antiviral s’ha de prescriure com més aviat millor en el tractament de les gammapaties clonals lligades al VHB o al VHC, idealment a l’etapa inicial de les gammapates monoclonals d’importància indeterminada (GMSI).
Resum d´article: Impact of viral hepatitis therapy in multiple mieloma
Ref: A. Rodríguez-García et al. Haematològica | 109 , 272-282. Jan 2024
(traducció i adaptació ASSCAT)
Reflexions des de l’associació de pacients ASSCAT després de la Setmana Catalana de l’Hepatologia
Una vegada acabada la Setmana Catalana de l’Hepatologia, el balanç és positiu. S’ha visualitzat una necessitat de parlar de la patologia hepàtica, dels avenços en el diagnòstic i en el tractament i, sobretot, en la necessitat d’establir programes d’informació a la ciutadania enfocats a la prevenció.
Després de l’èxit del tractament de l’hepatitis C, ha canviat el panorama de les malalties del fetge. Actualment, preocupa l’augment de l’obesitat ja des de la infància i que es relaciona amb el sedentarisme i les dietes no saludables. Així mateix, augmenta la malaltia hepàtica per alcohol i la incidència de càncer de fetge. Les malalties del fetge són asimptomàtiques fins a fases avançades, per la qual cosa és difícil la seva detecció precoç i cal treballar-hi més.
El programa d’aquesta Setmana Catalana ha estat molt ampli. Hi ha hagut conferències magistrals, taules rodones, campanyes de screening per a pacients, xerrades a escoles i punts d’informació a totes les grans ciutats catalanes. Els professionals que treballen als hospitals, universitats i centres de salut s’han bolcat i han col·laborat molt activament i d’una manera coordinada.
Des del punt de vista del pacient hepàtic valorem molt positivament que l’opinió general, resumida a les conclusions, demani que hi hagi una continuació després d’aquesta primera experiència. Actualment, la situació de les malalties hepàtiques és crítica i cal continuar lluitant contra l’estigma. Les activitats realitzades durant aquesta setmana han contribuït molt per donar-les a conèixer.
Destaquem la participació, als actes oficials d’inauguració i de cloenda, de la junta de govern de l’AEEH, Associació Espanyola per a l’Estudi del Fetge, que han estat els promotors d’aquestes jornades. El Dr Manuel Romero com a president i del Dr Rafael Bañares com a vicepresident. El president de l’AEEH, Dr Manuel Romero, va manifestar que l’AEEH està d’acord que cal educar i legislar seriosament en relació amb l’alcohol, cosa que podria generar una pèrdua d’amics. A Espanya, es disposa de lleis de Salut Pública, a més també hi ha mesures legislatives i reguladores i el que cal és que s’apliquin amb rigor. Per exemple, no vendre alcohol a menors. També cal arribar a acords sobre un augment de les taxes de les begudes i els aliments ensucrats, entre altres disposicions que s’haurien de consensuar. El Dr Romero va informar que s’està avançant al Pla Nacional de Salut Hepàtica, i va explicar les grans línies en què estan treballant: Alcohol, malalties d’origen metabòlic, hepatitis víriques, càncer de fetge, autoimmunitat, trasplantament i malalties minoritàries.
El Dr Rafael Bañares, en fer la cloenda de la Setmana Catalana de l’Hepatologia com a vicepresident de l’AEEH, després de donar les gràcies i felicitar tots els participants, va donar un missatge d’esperança als pacients hepàtics. També va informar que a l’AEEH estan oberts a una continuïtat del projecte perquè hi ha una necessitat i una demanda social.
Nosaltres des de l’ASSCAT i com a representants de la veu dels pacients hepàtics estem contents d’haver participat i ens unim als agraïments, però davant la perspectiva de futurs esdeveniments voldríem comptar amb la veu dels polítics que ens representen als òrgans directius de gestió i planificació de la salut. Desitjaríem comptar amb veus potents que treballen per a la salut hepàtica des dels equips de primària, ja que l’especialitat d’hepatologia requereix equips multidisciplinaris treballant coordinadament i en contacte amb els grans hospitals universitaris; on Espanya destaca pels programes de trasplantaments, assajos clínics nous i investigacions capdavanteres. Així mateix, voldríem tenir més informació sobre els determinants socials, culturals i econòmics que condicionen els resultats de salut dels ciutadans i disposar de tota la informació per veure què s’està fent des de l’administració i des de les escoles per orientar la població infantil.
Valoración de la Semana de la hepatitis a Catalunya. / Valoració de la Setmana de l’hepatitis a Catalunya.
Un assaig clínic mostra l’eficàcia del dispositiu Dialive en pacients amb insuficiència hepàtica aguda
Un assaig clínic internacional en què ha participar l’Institut d’Investigació Sanitària Incliva mostra la seguretat i eficàcia del dispositiu de diàlisi hepàtica Dialive en pacients amb insuficiència hepàtica aguda sobre crònica per aquells l’única opció actual és el trasplantament de fetge.
La insuficiència hepàtica aguda sobre crònica (ACLF, acute-on-chronic liver failure) és una síndrome que es caracteritza per una descompensació aguda d’una hepatopatia crònica, associada a la fallida de diferents òrgans i a una elevada mortalitat, i per la presència d’inflamació sistèmica.
L’ACLF es produeix en el 30% dels pacients hospitalitzats amb cirrosi i ocasiona més d’un milió de morts a tot el món cada any. Actualment, l’únic tractament potencial és el trasplantament hepàtic, que està disponible per a molts pocs pacients.
Un assaig clínic internacional controlat aleatoritzat de Fase I, en humans, utilitzant Dialive -un nou dispositiu de diàlisi hepàtica-, va demostrar el seu potencial com a teràpia modificadora de la malaltia, generant millores significatives en tots els principals mecanismes fisiopatològics subjacents de l’ACLF i resolent la insuficiència hepàtica de manera significativament més ràpid i en una major proporció de pacients en comparació amb el tractament de suport estàndard.
Els resultats d’aquest estudi s’han publicat al Journal of Hepatology, la revista oficial de l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL, per les seves sigles en anglès) i la principal entre les dedicades a les malalties del fetge.
En aquest assaig clínic –liderat pel doctor Banwari Agarwal, de la Unitat de Cures Intensives Hepàtiques del Royal Free Hospital de Londres- han participat 34 centres d’Europa, els Estats Units i Singapur. Per part de l’Institut d’Investigació Sanitària Incliva, de l’Hospital Clínic de València, han intervingut els doctors María Pilar Ballester, del Grup d’Investigació de Deteriorament Neurològic d’Incliva i del Servei Medicina Digestiva de l’Hospital Clínic, i Juan Antonio Carbonell, responsable de la Unitat de Bioestadística d’Incliva.
A més, han participat altres centres espanyols com els hospitals Gregorio Marañón i Ramón y Cajal, de Madrid, i els seus instituts d’investigació, l’Hospital Clínic de Barcelona, i el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), del Institut de Salud Carlos III.
L’investigador principal de l’assaig, el doctor Rajiv Jalan –del Institute for Liver & Digestive Health del University College London (UCL), amb seu al Royal Free Hospital de Londres, i la European Foundation for the Study of Chronic Liver Failure (EF Clif), a Barcelona, i inventor del dispositiu juntament amb el Dr. Nathan Davies–, ha explicat que Dialive “es basa en la comprensió dels mecanismes subjacents de l’ACLF, que es corregeixen amb aquesta màquina mitjançant l’intercanvi d’albúmina disfuncional i l’eliminació de patrons moleculars associats al dany i els patògens”.
“Dos assajos preclínics anteriors havien demostrat que aquest dispositiu havia salvat la vida d’animals amb insuficiència hepàtica. Aquestes dades es van utilitzar per sol·licitar una subvenció de la Unió Europea (ALIVER) per dur a terme aquest assaig clínic”, ha explicat.
Pacients avaluats
Els investigadors van avaluar a 32 pacients amb cirrosi alcohòlica i ACLF que van rebre tractament amb Dialive durant un màxim de cinc dies o el tractament de suport estàndard. Els punts finals es van avaluar en el dia 10.
L’objectiu principal va ser avaluar la seguretat de Dialive en pacients amb ACLF. Els objectius secundaris van ser avaluar els efectes clínics, el rendiment del dispositiu i l’efecte en biomarcadors rellevants per a la fisiopatologia en el subgrup de 30 pacients que van rebre almenys tres sessions de tractament amb Dialive.
L’estudi va confirmar que el sistema Dialive és segur en tots els pacients. A més, els pacients van experimentar millores significatives en tots els principals mecanismes fisiopatològics subjacents de l’ACLF, com la funció de l’albúmina, la reducció dels productes de la mort cel·lular i l’endotoxemia, la restauració de la funció endotelial i la senyalització cel·lular.
Encara que l’estudi no va ser dissenyat per avaluar l’eficàcia, va mostrar que la proporció de pacients en què es va resoldre l’ACLF va ser major amb Dialive i el temps per a la resolució de l’ACLF es va reduir significativament. No obstant, no es va veure una disminució de la mortalitat en aquest reduït estudi, pel que els investigadors plantegen la necessitat de nous assajos clínics de major abast en el futur per confirmar l’eficàcia i seguretat de Dialive.
“Aquest és el primer tractament que ha mostrat un efecte clínic tan ràpid en pacients amb ACLF”, segons el doctor Steffen Mitzner, coinvestigador principal, del Instituto Fraunhofer IZI i del Rostock University Medical Center, a Alemanya. “Els pacients que van resoldre l’ACLF van romandre lliures d’ACLF durant 28 dies malgrat ser tractats només amb el dispositiu durant tres dies. La millora en els biomarcadors que estan presents a la fisiopatologia de l’ACLF es va mantenir fins i tot cinc dies després d’aturar la teràpia”, ha dit.
“Aquestes dades indiquen que Dialive pot ser una teràpia modificadora de la malaltia per pacients amb ACLF, pels quals no hi ha cap teràpia disponible excepte el trasplantament hepàtic, que només està disponible per a una minoria molt petita d’aquests pacients”, ha destacat el doctor Jalan. “L’impacte potencial és enorme si aquestes dades poden confirmar-se en assajos clínics de major abast”. Aquest estudi ha rebut finançament del programa d’investigació i innovació Horizon 2020 de la Unió Europea.
Font: europapress.es
Notícia traduïda per l’ASSCAT
Investigadors espanyols desenvolupen una estratègia que genera hepatòcits a partir dels fibroblastos d’un pacient
Un equip d’investigadors del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe) ha desenvolupat una estratègia singular que permet generar hepatòcits a partir dels fibroblastos d’un pacient.
Es tracta d’hepatòcits fabricats que poden realitzar funcions hepàtiques típiqyes i reproduir el fenotip i la idiosincràsia dels hepatòcits del fetge del mateix pacient.
Segons ha informat el IIS La Fe en un comunicat, els hepatòcits són cèl·lules que es troben únicament en el fetge i que exerceixen funcions metabòliques pròpies d’aquest òrgan. Es tracta d’un procediment “robust, reproduïble i de baix cost”, que es va concebre inicialment per abordar l’estudi de malalties rares d’origen hepàtic, però que podria aplicar-se també a l’estudi de la toxicitat hepàtic idiosincràtica per medicaments, “la més freqüent i la més difícil de mimetitzar amb models experimentals in vitro, així com pel cribratge i reposicionament de fàrmacs”.
Habitualment, per estudiar una anomalia hepàtica singular d’un pacient, és a dir, la seva idiosincràsia, hauria d’usar els seus propis hepatòcits singulars i no hepatòcits d’altres individus. El problema és que s’haurien d’obtenir del pacient mitjançant biòpsia hepàtica, quelcom que és inviable en la pràctica.
L’equip del IIS La Fe ha resolt aquest problema fabricant hepatòcits a partir de cèl·lules del pacient més accessibles, com les de la pell, que no obstant es comporten igual que els seus hepatòcits del fetge.
L’estudi ha esta coordinat pel doctor Roque Bort, investigador de la Unitat Mixta d’Investigació en Hepatologia Experimental del Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS La Fe), que forma part del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) en les seves àrees de Malalties Hepàtiques i Digestives (CIBERehd) i de Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina (CIBER-BBN).
Un enfocament innovador i aplicable a la clínica
L’estratègia desenvolupada i aplicada pels investigadors del IIS La Fe permet, en primer lloc, una gran amplificació del número de cèl·lules sense que s’evidenciïn signes de senescència cel·lular, és a dir, del mecanisme natural que atura la divisió cel·lular quan les cèl·lules estan danyades o envelleixen.
D’altra banda, facilita una reprogramació ràpida – en 12 dies- i eficient dels fibroblastos a hepatòcits funcionals, amb perfils transcriptòmics similars als hepatòcits adults, expressió d’enzims de biotransformació de fàrmacs i comportament anàloga en estudis toxico-metabòlics.
La prova d’aquest concepte s’ha dut a terme en el cas d’un pacient amb dèficit en la producció d’alfa1-antitripsina i un altre amb glucogènesi tipus IX, publicat en un treball anterior. “Les cèl·lules reprogramades van mimetitzar in vitro exactament el mateix tipus fenotip de la malaltia del pacient d’origen”, ha destacat Guillem García sobre aquesta publicació, que forma part de la seva tesi doctoral.
Els autors sostenen que aquest procediment permet la generació de cèl·lules similars a hepatòcits de pacients amb fenotips patològics específics, sense la necessitat d’agafar els hepatòcits del propi fetge mitjançant biòpsia. Els hepatòcits derivats de fibroblastos aïllats de pacients amb disfuncions hepàtiques conserven “fidelment” les característiques de la malaltia d’origen, el que permet usar-los en l’estudi d’altres casos de funcionalitat anòmala dels hepatòcits, com és la toxicitat idiosincràtica per medicaments.
“Un cop estimulats amb doxiciclina, afegida al medi de cultiu, en només 12 dies, les cèl·lules adquireixen un fenotip d’hepatòcit adult en condicions de cultiu 2D estàndard, reproduint els trets patològics hepàtics del pacient del que van ser derivats”, ha subratllat el doctor Roque Bort. A la Unitat d’Hepatologia Experimental del IIS La Fe s’estudien fenòmens hepatotòxics per medicaments en hepatòcits humans.
“Fins ara hem utilitzat hepatòcits normals per estudiar fenòmens d’hepatotoxicitat singulars, idiosincràtics. Aquesta tècnica, que permet generar indirectament hepatòcits d’un pacient susceptible, és compatible amb les necessitats clíniques de diagnòstic i permetrà ser aplicada a l’estudi dels casos greus de toxicitat hepàtica idiosincràtica per medicaments en pacients individuals i, alhora, elegir el medicament substitutiu sense haver que recórrer als hepatòcits del fetge del propi pacient”, ha explicat el doctor José V. Castell, Catedràtic Emèrit de la UV i director de la Unitat d’Hepatologia Experimental del IIS La Fe de València.
El treball, publicat a Stem Cell Research and Therapy, descriu l’ús d’un vector policistrònic, induïble per doxiciclina, que expressa tres factors clau en la diferenciació de cèl·lules somàtiques a hepatòcits (HNF4A, HNF1A i FOXA3). Aquest vector és introduït en fibroblastos humans del pacient prèviament immortalitzats mitjançant l’expressió de la transcriptasa inversa de telomerasa humana (hTERT) per fomentar la seva capacitat proliferativa sense envelliment ni transformació tumoral. D’aquesta manera, els fibroblastos resultants es poden mantenir i amplificar en medis de cultiu convencionals en condiciones estàndard, sense signes de senescència.
Font: infosalus.com
Notícia traduïda per l’ASSCAT