La lesión hepática inducida por fármacos o DILI, (siglas en inglés de Drug Induced Liver Disease) se presenta con un amplio espectro clínico que requiere un diagnóstico diferencial amplio.
El virus de la hepatitis E (VHE) hasta ahora no se descartaba sistemáticamente durante la evaluación de la hepatitis aguda en España. Los objetivos de este estudio fueron establecer el papel de la infección por VHE y su presentación clínica en pacientes con sospecha inicial de DILI y determinar la tasa real de seroprevalencia anti-VHE.
Métodos
Se realizó un análisis de 265 pacientes con sospecha de DILI y considerados para su inclusión en el Registro Español de DILI y 108 controles con perfil hepático normal. Los anticuerpos anti-inmunoglobulina (Ig) G anti-VHE se analizaron en el suero de todos los sujetos. En aquellos con muestras de suero extraídas dentro de los 6 meses desde el inicio del daño hepático (n = 144), el antígeno VHE (Ag) y los anticuerpos IgM anti-VHE se analizaron por duplicado y se realizó PCR de forma externa en 8 pacientes.
Resultados
De 144 pacientes, 12 (8%) fueron positivos para IgM anti-VHE, con una edad media de 61 años. Las enfermedades hepáticas subyacentes y un pico de AST >20 veces el límite superior de la normalidad se asociaron con el diagnóstico de hepatitis E aguda. La tasa de seroprevalencia de IgG anti-VHE global fue de 35%, distribuido uniformemente entre pacientes con sospecha de DILI (34%) y controles (39%).
Conclusión
Las tasas de seroprevalencia del VHE y hepatitis E aguda son relativamente altas en España. Por lo tanto, se recomienda la búsqueda de infección activa por VHE en pacientes evaluados por sospecha de DILI, particularmente en pacientes con enfermedades hepáticas asociadas y niveles elevados de transaminasas.
Resumen principal
- Las tasas de seroprevalencia de VHE y hepatitis E aguda son relativamente altas en España.
- Por lo tanto, se recomienda una búsqueda de infección activa por VHE en pacientes evaluados por sospecha de DILI.
Introducción
La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) puede imitar cualquier otra enfermedad hepática en su presentación clínica. La DILI requiere, por tanto, un diagnóstico diferencial extenso para descartar otras posibles causas de daño hepático como la hepatitis viral A (VHA), B (VHB) y C (VHC), obstrucción biliar, hepatitis autoinmune, entre otras, además de la presencia de una cronología compatible entre la ingesta de fármacos y la aparición de daño hepático.
El virus de la hepatitis E (VHE) no se descarta de forma rutinaria durante la evaluación de la hepatitis aguda, aunque los síntomas comunes suelen ser indistinguibles de otras formas de hepatitis viral. De hecho, hay muchos centros donde las pruebas serológicas para el VHE no están disponibles localmente y se ha demostrado que la infección por el VHE se ha diagnosticado de DILI en estudios anteriores.
La infección por VHE se ha considerado tradicionalmente como una epidemia en los países en desarrollo, mientras que en los países industrializados se considera esporádica y generalmente relacionada con los viajes a zonas endémicas (casos importados). Sin embargo, en los últimos años se ha descrito un número significativo de casos autóctonos en países desarrollados y la hepatitis E aguda ahora se considera una enfermedad emergente. En algunas áreas, por ejemplo Escocia, actualmente se considera una causa importante de hepatitis viral aguda. En los países industrializados, la hepatitis E aguda se considera una enfermedad zoonótica, y se cree que el consumo de productos porcinos crudos o poco cocidos es un factor de riesgo importante para la hepatitis E aguda en Europa. Otras vías de transmisión incluyen la transfusión de sangre y hemoderivados infectados y trasplantes de órganos.
La tasa de seroprevalencia comunicada de la inmunoglobulina (Ig) G anti-VHE, que indica una infección previa, varía entre el 0,03% y el 52,2% en los países europeos, según las áreas geográficas y las pruebas diagnósticas utilizadas. En España, se ha notificado una seroprevalencia del 20% en la población general (donantes de sangre).
En este estudio, el objetivo fue identificar la tasa de hepatitis E aguda en pacientes españoles con sospecha inicial de DILI y establecer la seroprevalencia anti-VHE entre estos pacientes y en controles. También se intenta caracterizar la presentación clínica de los pacientes con sospecha de DILI que tienen un diagnóstico final de infección por VHE.
Comentarios
La hepatitis E puede ser diagnosticada de DILI, y es una etiología cada vez más reconocida de lesión hepática en los países occidentales. Por tanto, es una posible causa alternativa a la hora de evaluar los casos de DILI. De hecho, es probable que muchos pacientes con infección por VHE estén tomando medicamentos en el momento de la infección viral debido al uso de tratamientos farmacológicos en la actualidad. Así, una infección por VHE junto con tratamientos médicos antes de los síntomas de la infección por VHE puede inicialmente confundirse con DILI potencial.
La elección del método para detectar la infección por VHE es un factor importante para evaluar la incidencia y la seroprevalencia. En el presente estudio se utilizan ensayos comerciales Wantai VHE ELISA para determinar IgG, IgM y Ag basados en los datos de sensibilidad y especificidad publicados previamente. Los ensayos comerciales Wantai son los ensayos usados con más frecuencia en los estudios sobre VHE publicados, tal como se informa en una revisión reciente. Por lo tanto, el uso de estos ensayos permite realizar una evaluación comparativa con los resultados publicados anteriormente. Además, se utilizó un segundo método (inmunotransferencia) para las pruebas de confirmación. En el presente estudio, se determinó la presencia del Ag-VHE en lugar del RNA-VHE, ya que en diversos estudios se ha demostrado una buena concordancia entre Ag-VHE y RNA-VHE. Además, se recomienda realizar pruebas serológicas para Ag-VHE, según las directrices de las prácticas clínicas de la EASL (European Association for the Study of the Liver) sobre la infección por el virus de la hepatitis E.
Aunque la información con respecto a la incidencia de la hepatitis E aguda en muchos países es limitada, el número de casos notificados en la Unión Europea / Espacio Económico Europeo (incluidos los países con sistemas de vigilancia específicos para la detección del VHE) ha aumentado de 514 casos al año en 2005 a 5.617 en 2015, y la mayoría de las infecciones se adquieren localmente.
En el presente estudio, el 8% de los pacientes con sospecha de DILI dieron positivo para IgM anti-VHE. Se han considerado estos casos con IgM anti-VHE positivo como hepatitis E reciente a pesar de que algunos de ellos tenían Ag-VHE o ARN negativos, ya que las muestras se obtuvieron hasta seis meses después del inicio de la lesión hepática. Por tanto, aunque algunas muestras se obtuvieron poco después del inicio clínico, otras se obtuvieron varios meses después. En esas muestras obtenidas en una fase posterior se puede haber perdido la etapa de viremia y antigenemia, a pesar de ser positivas para el IgM del VHE. De hecho, se ha informado que el ARN y el Ag del VHE sólo son detectables en la sangre de cuatro a ocho semanas después del inicio clínico. Por lo tanto, si se toman muestras de un paciente después de la fase sintomática de la enfermedad, un ARN o Ag del VHE negativo en sangre, no excluye una infección reciente.
La proporción de pacientes con IgM anti-VHE positivos en el contexto de DILI varía entre los estudios realizados hasta la fecha. En una cohorte prospectiva norteamericana de pacientes incluidos en la Red de Lesiones Hepáticas Inducidas por Fármacos (DILIN, en sus siglas en inglés), el 3% de los pacientes tenían evidencia serológica de hepatitis E aguda. En esta línea, un estudio retrospectivo más pequeño realizado en una cohorte de sospecha de DILI los pacientes del Reino Unido encontraron que hasta un 12,7% de los pacientes eran positivos para VHE. Las diferencias entre las tasas de infección por VHE pueden explicarse por variaciones en la distribución de VHE entre áreas geográficas, pero también por diferencias en la sospecha clínica de VHE y la estrategia de búsqueda posterior de la infección. Estos hallazgos respaldan la necesidad de realizar pruebas de infección aguda por VHE durante la evaluación de DILI. El presente estudio respalda que el VHE debe descartarse incluso en casos con alta sospecha de DILI y la presencia de una relación temporal compatible entre la ingesta de fármacos y la lesión hepática para evitar un diagnóstico erróneo. De hecho, es aconsejable realizar la prueba del VHE en todos los pacientes con hepatitis aguda.
En la presente cohorte de pacientes diagnosticados con hepatitis E aguda, la edad media fue de 61 años, que es ligeramente inferior a la de los pacientes con hepatitis E en cohortes de los EEUU y el Reino Unido con edades medias de 64 y 67 años, respectivamente. Un estudio previo de VHE en España encontró que los pacientes tenían una edad media de 65 años en el momento del diagnóstico. Según datos de casos publicados hasta la fecha en países industrializados, la hepatitis E aguda parece ocurrir con mayor frecuencia en pacientes mayores.
En la cohorte actual de pacientes con hepatitis E aguda, encontramos un ligero predominio de hombres (58%), que es similar a la proporción reportada por Aspinall et al (61%-69%) entre los pacientes con hepatitis aguda por VHE de 17 países europeos durante los años 2005-2015.
En cuanto al patrón de daño hepático, nuestros pacientes con hepatitis E aguda tenían una lesión hepática predominantemente de tipo hepatocelular, con valores máximos de AST y ALT más altos que los pacientes con diagnóstico de DILI. Estudios adicionales también hallaron que los pacientes diagnosticados de hepatitis E aguda presentan niveles más altos de ALT en comparación con los casos confirmados de DILI. Por lo tanto, la infección aguda por el VHE debe considerarse junto con otras formas de hepatitis viral, en pacientes con sospecha de DILI, particularmente en presencia de elevaciones importantes de aminotransferasas.
Aunque la mayoría de los casos tienen un resultado favorable, el VHE puede conducir a insuficiencia hepática aguda (IHA), hasta en un 10% de los pacientes con hepatitis E en los países desarrollados. Ello respalda la importancia de las pruebas de hepatitis E en pacientes con lesión hepática grave, especialmente en casos con niveles elevados de transaminasas y también en los pacientes con enfermedades subyacentes importantes.
Estos hallazgos sugieren que comorbilidades como dislipemia y trasplante de órganos sólidos y sus tratamientos pueden jugar un papel en la susceptibilidad a la hepatitis E sintomática, y se han de tener en cuenta otras comorbilidades como alcoholismo, esteatosis hepática subclínica, fibrosis, VIH y EPOC, que también se han propuesto como posibles factores de riesgo de infección aguda por VHE sintomática en estudios previos.
Esto está respaldado por nuestros hallazgos con un 25% de los pacientes positivos para IgM anti-VHE que se habían sometido a trasplantes de órganos previos, mientras que en el grupo negativo para IgM anti-VHE no hubo pacientes trasplantados. Nuestro Registro, a diferencia del DILIN, no se limita a la inclusión de pacientes no trasplantados y este hecho debe tenerse en cuenta al comparar la prevalencia de la infección por VHE en los Registros DILI.
Otros estudios consideran que tener una enfermedad hepática subyacente o estar inmunodeprimido son factores de pronóstico de la infección por VHE más que factores de riesgo. Por lo tanto, tales condiciones subyacentes podrían aumentar el riesgo de tener un episodio más grave y peor resultado. De hecho, sólo un paciente con hepatitis E aguda en nuestra cohorte desarrolló IHA que requirió un trasplante de hígado y este paciente ya había sido previamente trasplantado. En otro estudio británico / francés realizado en pacientes con enfermedad hepática crónica descompensada, el 3,2% tenía hepatitis E aguda, y el 27% tuvieron un fatal desenlace.
De manera similar, en la cohorte española más grande de hepatitis E aguda notificada hasta la fecha, el 20% de los fallecidos fueron enfermos con hepatopatía subyacente. Estos estudios, así como el estudio actual, apoyan que los pacientes con enfermedad hepática crónica parecen ser más susceptibles a la enfermedad, desarrollando manifestaciones clínicas y un curso clínico de la infección por el VHE más grave. Por lo tanto, es importante descartar el VHE en estos pacientes cuando se presenten signos o síntomas de descompensación hepática para ofrecer una atención óptima al paciente.
En el presente estudio, encontramos tasas de seroprevalencia de IgG anti-VHE similares para pacientes con sospecha de DILI y en controles (34% y 39%, respectivamente). Esta alta tasa de seroprevalencia sugiere que la infección por hepatitis E puede presentarse como una infección asintomática o con síntomas leves en muchos pacientes. Además, la tasa de seroprevalencia de IgG anti-VHE en nuestro estudio es superior a la última tasa de seroprevalencia comunicada en España del 20% encontrada en una gran cohorte de donantes de sangre catalanes en 2015. Sin embargo, cabe señalar que el estudio catalán incluyó una mayor cohorte que en nuestro estudio. Además, las diferencias también pueden depender de la ubicación geográfica.
Sin embargo, esto no puede excluir un posible aumento de la tasa de seroprevalencia de IgG anti-VHE en España durante los últimos años. En Francia, la hepatitis E se considera endémica, con seroprevalencia estimada de IgG anti-VHE del 22,4%, oscilando entre el 8% y el 86% según el área demográfica y la seroprevalencia en España parece ser comparable a la de Francia. Los pacientes con IgG anti-VHE positivo fueron de mayor edad y presentaban una mayor proporción de hipertensión o dislipemia, que son comorbilidades típicamente relacionadas con la edad. Es necesario realizar estudios de confirmación para informar no sólo sobre los factores de riesgo de infección por hepatitis E, sino también sobre la seroprevalencia de IgG anti-VHE, la tasa de incidencia, los mecanismos de transmisión y las fuentes virales.
Una limitación de nuestro estudio es que utilizamos un punto de corte de seis meses para analizar la presencia de marcadores de hepatitis E aguda. Es bien sabido que los resultados positivos de IgM anti-VHE son raros después de 3-4 meses desde el inicio clínico. Aunque, un informe muy reciente describe la posibilidad de IgM anti-VHE positivo que persiste más de un año después de la aparición de los síntomas en un pequeño porcentaje de pacientes, por lo que la prevalencia de infección aguda en nuestro estudio podría estar subestimada.
En conclusión, el VHE está hoy en día muy presente en España, y también en otros países desarrollados, lo que aboga por la necesidad de más estudios para mejorar el conocimiento de la transmisión del VHE y su prevención posterior. La exclusión de la hepatitis E aguda debe considerarse en la evaluación de DILI de manera similar a las infecciones por VHA, VHB y VHC e incorporarse en las guías y recomendaciones de práctica clínica. Los pacientes con hepatitis E aguda presentan elevaciones máximas de AST más altas en comparación con los pacientes con diagnóstico de DILI. Los pacientes inmunodeprimidos y los pacientes con enfermedad hepática subyacente parecen ser más susceptibles a la hepatitis E aguda.
Fuente: Liver International
Referencia: https://doi.org/10.1111/liv.14713
Artículo traducido y adaptado por ASSCAT
