La lesió hepàtica induïda per fàrmacs o DILI, (sigles en anglès de Drug Induced Liver Disease) es presenta amb un ampli espectre clínic que requereix un diagnòstic diferencial ampli.
El virus de l’hepatitis E (VHE) fins ara no es descartava sistemàticament durant l’avaluació de l’hepatitis aguda a Espanya. Els objectius d’aquest estudi van ser establir el paper de la infecció per VHE i la seva presentació clínica en pacients amb sospita inicial de DILI i determinar la taxa real de seroprevalença anti-VHE.
Mètodes
Es va realitzar una anàlisi de 265 pacients amb sospita de DILI i considerats per a la seva inclusió al Registre Espanyol de DILI i 108 controls amb perfil hepàtic normal. Els anticossos anti-immunoglobulina (Ig) G anti-VHE es van analitzar en el sèrum de tots els individus. En aquells amb mostres de sèrum extretes dins dels 6 mesos des de l’inici del dany hepàtic (n = 144), l’antigen VHE (Ag) i els anticossos IgM anti-VHE es van analitzar per duplicat i es va realitzar PCR de forma externa en 8 pacients.
Resultats
De 144 pacients, 12 (8%) van ser positius per IgM anti-VHE, amb una edat mitjana de 61 anys. Les malalties hepàtiques subjacents i un pic d’AST >20 cops el límit superior de la normalitat es van associar amb el diagnòstic d’hepatitis E aguda. La taxa de seroprevalença de IgG anti-VHE global va ser de 35%, distribuït uniformement entre pacients amb sospita de DILI (34%) i controls (39%).
Conclusió
Les taxes de seroprevalença del VHE i hepatitis E aguda són relativament altes a Espanya. Per tant, es recomana la cerca d’infecció activa per VHE en pacients avaluats per sospita de DILI, particularment en pacients amb malalties hepàtiques associades i nivells elevats de transaminases.
Resum principal
- Les taxes de seroprevalença de VHE i hepatitis E aguda són relativament altes a Espanya.
- Per tant, es recomana una cerca d’infecció activa per VHE en pacients avaluats per sospita de DILI.
Introducció
La lesió hepàtica induïda per fàrmacs (DILI) pot imitar qualsevol altra malaltia hepàtica en la seva presentació clínica. La DILI requereix, per tant, un diagnòstic diferencial extens per descartar altres possibles causes de dany hepàtic com l’hepatitis viral A (VHA), B (VHB) i C (VHC), obstrucció biliar, hepatitis autoimmune, entre d’altres, a més de la presència d’una cronologia compatible entre la ingesta de fàrmacs i l’aparició de dany hepàtic.
El virus de l’hepatitis E (VHE) no es descarta de forma rutinària durant l’avaluació de l’hepatitis aguda, encara que els símptomes comuns solen ser indistingibles d’altres formes d’hepatitis viral. De fet, hi ha molts centres on les proves serològiques pel VHE no estan disponibles localment i s’ha demostrat que la infecció pel VHE s’ha diagnosticat de DILI en estudis anteriors.
La infecció per VHE s’ha considerat tradicionalment com una epidèmia als països en desenvolupament, mentre que als països industrialitzats es considera esporàdica i generalment relacionada amb els viatges a zones endèmiques (casos importats). No obstant, en els últims anys s’ha descrit un nombre significatiu de casos autòctons en països desenvolupats i l’hepatitis E aguda ara es considera una malaltia emergent. En algunes àrees, per exemple Escòcia, actualment es considera una causa important d’hepatitis viral aguda. Als països industrialitzats, l’hepatitis E aguda es considera una malaltia zoonòtica, i es creu que el consum de productes porcins crus o poc cuits és un factor de risc important per a l’hepatitis E aguda a Europa. Altres vies de transmissió inclouen la transfusió de sang i hemoderivats infectats i trasplantaments d’òrgans.
La taxa de seroprevalença comunicada de la immunoglobulina (Ig) G anti-VHE, que indica una infecció prèvia, varia entre el 0,03% i el 52,2% als països europeus, segons les àrees geogràfiques i les proves diagnòstiques utilitzades. A Espanya, s’ha notificat una seroprevalença del 20% en la població general (donants de sang).
En aquest estudi, l’objectiu va ser identificar la taxa d’hepatitis E aguda en pacients espanyols amb sospita inicial de DILI i establir la seroprevalença anti-VHE entre aquests pacients i en controls. També s’intenta caracteritzar la presentació clínica dels pacients amb sospita de DILI que tenen un diagnòstic final d’infecció per VHE.
Comentaris
L’hepatitis E pot ser diagnosticada de DILI, i és una etiologia cada cop més reconeguda de lesió hepàtica als països occidentals. Per tant, és una possible causa alternativa a l’hora d’avaluar els casos de DILI. De fet, és probable que molts pacients amb infecció per VHE estiguin prenent medicaments en el moment de la infecció viral degut a l’ús de tractaments farmacològics en l’actualitat. Així, una infecció per VHE juntament amb tractaments mèdics abans dels símptomes de la infecció per VHE pot inicialment confondre’s amb DILI potencial.
L’elecció del mètode per detectar la infecció per VHE és un factor important per avaluar la incidència i la seroprevalença. En el present estudi s’utilitzen assajos comercials Wantai VHE ELISA per determinar IgG, IgM i Ag basats en les dades de sensibilitat i especificitat publicats prèviament. Els assajos comercials Wantai són els assajos usats amb més freqüència als estudis sobre VHE publicats, tal como s’informa en una revisió recent. Per tant, l’ús d’aquests assajos permet realitzar una avaluació comparativa amb els resultats publicats anteriorment. A més, es va utilitzar un segon mètode (immunotransferència) per a les proves de confirmació. En el present estudi, es va determinar la presència de l’Ag-VHE en lloc del RNA-VHE, ja que en diversos estudis s’ha demostrat una bona concordança entre Ag-VHE i RNA-VHE. A més, es recomana realitzar proves serològiques per Ag-VHE, segons les directrius de les pràctiques clíniques de l’EASL (European Association for the Study of the Liver) sobre la infecció pel virus de l’hepatitis E.
Encara que la informació amb respecte a la incidència de l’hepatitis E aguda a molts països és limitada, el nombre de casos notificats a la Unió Europea / Espai Econòmic Europeu (inclosos els països amb sistemes de vigilància específics per a la detecció del VHE) ha augmentat de 514 casos a l’any el 2005 a 5.617 el 2015, i la majoria de les infeccions s’adquireixen localment.
En el present estudi, el 8% dels pacients amb sospita de DILI van donar positiu per IgM anti-VHE. S’han considerat aquests casos amb IgM anti-VHE positiu com hepatitis E recent malgrat que alguns d’ells tenien Ag-VHE o ARN negatius, ja que les mostres es van obtenir fins a sis mesos després de l’inici de la lesió hepàtica. Per tant, encara que algunes mostres es van obtenir poc després de l’inici clínic, d’altres es van obtenir diversos mesos després. En aquestes mostres obtingudes en una fase posterior es pot haver perdut l’etapa de virèmia i antigenèmia, malgrat ser positives per a l’IgM del VHE. De fet, s’ha informat que l’ARN i l’Ag del VHE només són detectables a la sang de quatre a vuit setmanes després de l’inici clínic. Per tant, si es prenen mostres d’un pacient després de la fase simptomàtica de la malaltia, un ARN o Ag del VHE negatiu en sang, no exclou una infecció recent.
La proporció de pacients amb IgM anti-VHE positius en el context de DILI varia entre els estudis realitzats fins a la data. En una cohort prospectiva nord-americana de pacients inclosos a la Xarxa de Lesions Hepàtiques Induïdes per Fàrmacs (DILIN, en les seves sigles en anglès), el 3% dels pacients tenien evidència serològica d’hepatitis E aguda. En aquesta línia, un estudi retrospectiu més petit realitzat en una cohort de sospita de DILI els pacients del Regne Unit van trobar que fins a un 12,7% dels pacients eren positius per VHE. Les diferències entre les taxes d’infecció per VHE poden explicar-se per variacions en la distribució de VHE entre àrees geogràfiques, però també per diferències en la sospita clínica de VHE i l’estratègia de cerca posterior de la infecció. Aquests descobriments donen suport a la necessitat de realitzar proves d’infecció aguda per VHE durant l’avaluació de DILI. El present estudi dóna suport que el VHE ha de descartar-se fins i tot en casos amb alta sospita de DILI i la presència d’una relació temporal compatible entre la ingesta de fàrmacs i la lesió hepàtica per evitar un diagnòstic erroni. De fet, és aconsellable realitzar la prova del VHE en tots els pacients amb hepatitis aguda.
A la present cohort de pacients diagnosticats amb hepatitis E aguda, l’edat mitjana va ser de 61 anys, que és lleugerament inferior a la dels pacients amb hepatitis E en cohorts dels EUA i el Regne Unit amb edats mitjanes de 64 i 67 anys, respectivament. Un estudi previ de VHE a Espanya va trobar que els pacients tenien una edat mitjana de 65 anys en el moment del diagnòstic. Segons dades de casos publicats fins a la data en països industrialitzats, l’hepatitis E aguda sembla tenir lloc amb major freqüència en pacients grans.
A la cohort actual de pacients amb hepatitis E aguda, vam trobar un lleuger predomini d’homes (58%), que és similar a la proporció reportada per Aspinall et al (61%-69%) entre els pacients amb hepatitis aguda per VHE de 17 països europeus durant els anys 2005-2015.
Quant al patró de dany hepàtic, els nostres pacients amb hepatitis E aguda tenien una lesió hepàtica predominantment de tipus hepatocel·lular, amb valors màxims d’AST i ALT més alts que els pacients amb diagnòstic de DILI. Estudis addicionals també van trobar que els pacients diagnosticats d’hepatitis E aguda presenten nivells més alts d’ALT en comparació amb els casos confirmats de DILI. Per tant, la infecció aguda pel VHE ha de considerar-se juntament amb altres formes d’hepatitis viral, en pacients amb sospita de DILI, particularment en presència d’elevacions importants d’aminotransferases.
Encara que la majoria dels casos tenen un resultat favorable, el VHE pot conduir a insuficiència hepàtica aguda (IHA), fins en un 10% dels pacients amb hepatitis E als països desenvolupats. Això dóna suport a la importància de les proves d’hepatitis E en pacients amb lesió hepàtica greu, especialment en casos amb nivells elevats de transaminases i també en els pacients amb malalties subjacents importants.
Aquests descobriments suggereixen que comorbiditats com dislipèmia i trasplantament d’òrgans sòlids i els seus tractaments poden jugar un paper en la susceptibilitat a l’hepatitis E simptomàtica, i s’han de tenir en compte altres comorbiditats com alcoholisme, esteatosi hepàtica subclínica, fibrosi, VIH i EPOC, que també s’han proposat com a possibles factors de risc d’infecció aguda per VHE simptomàtica en estudis previs.
Això té el suport dels nostres descobriments amb un 25% dels pacients positius per IgM anti-VHE que s’havien sotmès a trasplantaments d’òrgans previs, mentre que al grup negatiu per a IgM anti-VHE no va haver-hi pacients trasplantats. El nostre Registre, a diferència del DILIN, no es limita a la inclusió de pacients no trasplantats i aquest fet ha de tenir-se en compte al comparar la prevalença de la infecció per VHE als Registres DILI.
D’altres estudis consideren que tenir una malaltia hepàtica subjacent o estar immunodeprimit són factors de pronòstic de la infecció per VHE més que factors de risc. Per tant, aquestes condicions subjacents podrien augmentar el risc de tenir un episodi més greu i pitjor resultat. De fet, només un pacient amb hepatitis E aguda a la nostra cohort va desenvolupar IHA que va requerir un trasplantament de fetge i aquest pacient ja havia estat prèviament trasplantat. En un altre estudi britànic / francès realitzat en pacients amb malaltia hepàtica crònica descompensada, el 3,2% tenia hepatitis E aguda, i el 27% van tenir un fatal desenllaç.
De manera similar, a la cohorte espanyola més gran d’hepatitis E aguda notificada fins a la data, el 20% dels morts van ser malalts amb hepatopatia subjacent. Aquests estudis, així com l’estudi actual, donen suport a que els pacients amb malaltia hepàtica crònica semblen ser més susceptibles a la malaltia, desenvolupament manifestacions clíniques i un curs clínic de la infecció pel VHE més greu. Per tant, és important descartar el VHE en aquests pacients quan es presentin signes o símptomes de descompensació hepàtica per oferir una atenció òptima al pacient.
En el present estudi, vam trobar taxes de seroprevalença d’IgG anti-VHE similars per a pacients amb sospita de DILI i en controls (34% i 39%, respectivament). Aquesta alta taxa de seroprevalença suggereix que la infecció per hepatitis E pot presentar-se com una infecció asimptomàtica o amb símptomes lleus en molts pacients. A més, la taxa de seroprevalença d’IgG anti-VHE al nostre estudi és superior a l’última taxa de seroprevalença comunicada a Espanya del 20% trobada en una gran cohort de donants de sang catalans el 2015. Tanmateix, cal destacar que l’estudi català va incloure una major cohort que al nostre estudi. A més, les diferències també poden dependre de la ubicació geogràfica.
No obstant, això no pot excloure un possible augment de la taxa de seroprevalença d’IgG anti-VHE a Espanya durant els últims anys. A França, l’hepatitis E es considera endèmica, amb seroprevalença estimada d’IgG anti-VHE del 22,4%, oscil·lant entre el 8% i el 86% segons l’àrea demogràfica i la seroprevalença a Espanya sembla ser comparable a la de França. Els pacients amb IgG anti-VHE positiu van ser de major edat i presentaven una major proporció d’hipertensió o dislipèmia, que són comorbiditats típicament relacionades amb l’edat. És necessari realitzar estudis de confirmació per informar no només sobre els factors de risc d’infecció per hepatitis E, sinó també sobre la seroprevalença d’IgG anti-VHE, la taxa d’incidència, els mecanismes de transmissió i les fonts virals.
Una limitació del nostre estudi és que vam emprar un punt de tall de sis mesos per analitzar la presència de marcadors d’hepatitis E aguda. És ben sabut que els resultats positius d’IgM anti-VHE són estranys després de 3-4 mesos des de l’inici clínic. Tot i que, un informe molt recent descriu la possibilitat d’IgM anti-VHE positivo que persisteix més d’un any després de l’aparició dels símptomes en un petit percentatge de pacients, pel que la prevalença d’infecció aguda al nostre estudi podria estar subestimada.
En conclusió, el VHE està avui en dia molt present a Espanya, i també en altres països desenvolupats, el que advoca per la necessitat de més estudis per millorar el coneixement de la transmissió del VHE i la seva prevenció posterior. L’exclusió de l’hepatitis E aguda ha de considerar-se en l’avaluació de DILI de manera similar a les infeccions per VHA, VHB i VHC i incorporar-se a les guies i recomanacions de pràctica clínica. Els pacients amb hepatitis E aguda presenten elevacions màximes d’AST més altes en comparació amb els pacients amb diagnòstic de DILI. Els pacients immunodeprimits i els pacients amb malaltia hepàtica subjacent semblen ser més susceptibles a l’hepatitis E aguda.
Font: Liver International
Referència: https://doi.org/10.1111/liv.14713
Article traduït i adaptat per l’ASSCAT
