La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés) se asocia con un riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (HCC), especialmente entre aquellos que tienen fibrosis avanzada o cirrosis y está aumentando en la mayoría de los países del mundo.
Hay pocos datos sobre la eficacia de la vigilancia del HCC en la EHGNA o que orienten a cuales serían los métodos de vigilancia. Este artículo se basa en la evidencia de vigilancia en estudios en pacientes con NAFLD para llegar a recomendaciones racionales para la vigilancia del HCC en este creciente grupo de pacientes. También se describen algunos vacíos detectados en la investigación y en la práctica, oportunidades reales para avanzar en este campo.
Puntos clave
1) Varios estudios con análisis de decisiones sugieren que la vigilancia del HCC se asocia con una mayor proporción de detección temprana del HCC y una reducción de la mortalidad relacionada en pacientes con cirrosis, aunque faltan datos concretos en pacientes con NAFLD.
2) El riesgo de HCC es lo suficientemente alto como para justificar la vigilancia del HCC en pacientes con cirrosis por NAFLD pero no en aquellos con NAFLD sin cirrosis, como es el caso de los pacientes con fibrosis F3 que representan un dilema.
3) Para mejorar los resultados actuales, la eficacia de la vigilancia del HCC depende de su aplicación en la práctica y de una precisión suficiente de las pruebas.
4) La vigilancia del HCC en la práctica clínica no se realiza de forma generalizada, por lo que es preciso intervenciones para identificar mejor a las personas en riesgo de HCC.
5) La vigilancia basada en la práctica de ecografía abdominal tiene una baja sensibilidad para la detección de HCC en una etapa temprana y existe un interés creciente en nuevas estrategias de vigilancia basadas en análisis de sangre e imágenes; sin embargo, estas pruebas requieren validación en grandes estudios de cohortes antes de su implementación en la práctica clínica.
El carcinoma hepatocelular (HCC) es la cuarta causa principal de muerte relacionada con el cáncer globalmente, con tasas de mortalidad crecientes en varias partes del mundo. El pronóstico para el HCC es generalmente desalentador, excepto para los pacientes que son diagnosticados en una etapa temprana y pueden recibir tratamiento curativo con posible supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, la vigilancia del HCC se recomienda en general a pacientes con riesgo conocido para aumentar la proporción de pacientes detectados en una etapa temprana.
Las observaciones epidemiológicas contemporáneas indican un cambio de la etiología de la cirrosis y del HCC. Así, hasta hace unos años, la hepatitis viral era la causa de enfermedad del hígado más frecuente, mientras que actualmente la enfermedad más frecuente la causa la grasa de origen no alcohólico (NAFLD). En este documento, se debate la evidencia que respalda algunas recomendaciones y enfoques para la vigilancia del HCC en la práctica clínica actual.
Identificación de pacientes en riesgo de HCC
La estratificación del riesgo es la identificación de grupos en función de su riesgo de HCC a corto y largo plazo por lo que pueden ser objeto de prevención y de vigilancia.
El diagnóstico de cirrosis o fibrosis avanzada es el factor principal para estratificar el riesgo en la NAFLD y en la práctica actual se determina principalmente mediante técnicas no invasivas. Para minimizar la probabilidad de clasificación errónea, un enfoque recomendado es combinar dos o más pruebas de fibrosis no invasivas y de categorías separadas (es decir, unas basadas en análisis de sangre y otras basadas en imágenes). Si ambas pruebas son concordantes para la fibrosis avanzada o para la cirrosis, este hallazgo respalda considerar la vigilancia del HCC.
Para los pacientes que no tienen fibrosis avanzada, el riesgo de HCC es bajo y no se recomienda cribado. Los estudios de cohortes en NAFLD indican un riesgo elevado de HCC mayor del1% si el FIB-4 es mayor de 3,25 independientemente de la mención o el diagnóstico de cirrosis, por lo que estos pacientes podrían ser considerados para vigilancia de HCC. De manera similar, estudios en pacientes con NAFLD y/o NASH muestran que la rigidez del hígado se asocia de forma independiente con el riesgo de desarrollar HCC. A los pacientes con NAFLD en los que combinando el FIB-4 y el FibroScan® no se demuestre cirrosis, no se les debería ofrecer vigilancia.
Se han desarrollado calculadoras sobre el riesgo estadístico de presentar un HCC, es decir, estratificación del riesgo en pacientes individuales con NAFLD. Sin embargo, ninguna de estas calculadoras está preparada para orientar decisiones de vigilancia del HCC debido a la falta de validación externa. Uno de estos modelos se desarrolló utilizando conjuntos de datos de Veterans Administration (VA) e incluye edad, sexo, diabetes, índice de masa corporal, recuento de plaquetas, albúmina sérica y relación de AST/ALT y se informó que tiene una estadística c de 0,75, pero no se ha validado fuera del entorno del VA. La puntuación de VA es similar en composición a la puntuación de fibrosis NAFLD (NFS), que contiene edad, IMC, diabetes, AST, ALT, plaquetas y albúmina y tiene un índice c informado de hasta 0,9, en un estudio de 1.173 pacientes europeos con NAFLD, en los que se observaron 17 casos de HCC.
Elección de las pruebas de vigilancia del HCC
La AASLD y la EASL recomiendan la ecografía abdominal semestral, con o sin alfa fetoproteína (AFP), como estrategia principal para la vigilancia del HCC. La ecografía abdominal ha sido la principal prueba de vigilancia del HCC durante casi dos décadas, debido a varias ventajas, entre las que se incluyen su amplia disponibilidad, no invasiva, económica y segura. No tiene riesgo de exposición al contraste o a la radiación. Sin embargo, datos recientes han resaltado algunas limitaciones de la vigilancia basada en ultrasonidos, puesto que es dependiente del operador, con elevada variabilidad entre centros, su sensibilidad es limitada para detectar HCC en una etapa temprana, si se usa sola y sin AFP, y por el relativo riesgo de daños relacionados con el cribado (falsos positivos o negativos).
La visualización ecográfica puede ser no adecuada para la exclusión de lesiones hepáticas, en aproximadamente una quinta parte de los pacientes sometidos a vigilancia, y el riesgo es mayor en pacientes con obesidad y en aquellos con etiologías no virales de la cirrosis. Por ejemplo, en un estudio de 941 pacientes con cirrosis a los que se les realizó una ecografía abdominal, informó que el 20% de las exploraciones fueron de calidad no adecuada para excluir lesiones hepáticas. En este estudio, se vio que tener cirrosis por NASH y con un IMC (índice de masa corporal) elevado fueron dos factores asociados con una peor calidad de la exploración.
Una visualización subóptima, puede contribuir a una menor sensibilidad en la detección del HCC en la etapa temprana. Un metanálisis reciente informa de una sensibilidad para ultrasonidos de sólo el 45%, así como un posible riesgo de resultados con falsos positivos o indeterminados, lo que resulta que se han de hacer más pruebas de diagnóstico, con un costo y posibles daños. La visualización ecográfica del hígado ha de estar bien documentada y ser sistemática, y si se considera que es inadecuada, se ha de hacer una resonancia magnética o una tomografía computarizada (TAC). Aunque se podría repetir el examen de ultrasonido, los pacientes con NAFLD tienen mayores probabilidades de que la visualización sea deficiente de modo persistente y se justifica realizar pruebas de imagen alternativas, como la resonancia magnética. Finalmente, la ecografía abdominal puede requerir una cita de radiología separada en algunos países (por ejemplo, los Estados Unidos), lo que puede reducir el cumplimiento y afectar negativamente la efectividad de la vigilancia debido a las barreras de transporte y programación informadas por los pacientes.
Las asociaciones científicas para el estudio de la hepatología, la EASL y la AASLD, difieren en sus recomendaciones sobre la utilidad de hacer la prueba de la alfa fetoproteína (AFP) en combinación con ultrasonido para la vigilancia del HCC. Así, las guías de la AASLD recomiendan la ecografía abdominal con o sin AFP, las pautas de la EASL respaldan la ecografía sola. La AFP tiene pros y cons puesto que es económica y está ampliamente disponible; sin embargo, su sensibilidad es limitada para detectar el HCC puesto que es negativa en un elevado porcentaje de HCC, lo cual ha obstaculizado históricamente el entusiasmo por su uso generalizado.
El metanálisis mencionado anteriormente encontró que es probable que la AFP tenga un beneficio adicional cuando se combina con la ecografía, con una mayor sensibilidad para la detección de HCC en etapa temprana, que aumenta del 45% con ultrasonido sólo al 63% con las dos pruebas en combinación. Teniendo en cuenta las mayores limitaciones de la ecografía en personas que tienen obesidad y enfermedad hepática relacionada con la enfermedad por hígado graso no alcohólico, la AFP puede tener un valor adicional, puesto que en las cohortes históricas, muchos de los pacientes tenían viremia activa y resultados falsos positivos de AFP asociados.
Teniendo en cuenta la heterogeneidad del tumor, es poco probable que un único biomarcador tenga la precisión suficiente para la detección de CHC en estadio temprano. Se están estudiando desde hace años otros biomarcadores sanguíneos, que podrían ayudar al diagnóstico de HCC, como son la AFP unida a lectina (AFP-L3%) y la des-gamma carboxiprotrombina (DCP) que se utilizan comúnmente en algunas regiones como Japón y se están investigando en otros lugares y con un seguimiento prospectivo de registro de casos.
Con los avances en genómica, se ha incrementado la identificación de ácidos nucleicos desregulados que también pueden servir como biomarcadores de vigilancia. Las anomalías del ADN aisladas de las células tumorales circulantes y el análisis cuantitativo del ADN libre de las células tumorales han mostrado una sensibilidad moderada para detectar el HCC. Se demostró que un panel de marcadores de ADN metilado tiene una precisión prometedora en un estudio de biomarcadores de fase II, con una sensibilidad y especificidad para la detección temprana de CHC de 70% y 89%, respectivamente. Sin embargo, los resultados de estas investigaciones con estos biomarcadores son muy preliminares.
Mientras se esperan estos datos para biomarcadores de ADN libres de proteínas y células, AFP es el único biomarcador que ha completado las cinco fases de evaluación de biomarcadores y tiene evidencia suficiente para su uso en la práctica clínica cuando se combina con la ecografía.
La vigilancia del HCC basada en realizar TAC está limitada puesto que expone al paciente de manera repetida a radiación y al riesgo eventual asociado al contraste; sin embargo, una estrategia basada en la RM (resonancia magnética) no tiene las mismas limitaciones. El estudio PRIUS, un estudio de cohorte prospectivo de Corea del Sur, comparó la vigilancia basada en resonancia magnética y ecografía en una cohorte de 407 pacientes de alto riesgo con cirrosis y encontró que la resonancia magnética tenía una sensibilidad significativamente mayor para la detección temprana del HCC (85,7% frente a 26,2%) así como una mayor especificidad (97,0% frente a 94,4%).
Sin embargo, se precisan más estudios en poblaciones de pacientes que no tienen hepatitis B, incluidos aquellos con NAFLD, y el acceso a la prueba, en áreas con capacidad radiológica más limitada. Varios estudios de casos y controles han informado sobre protocolos de resonancia magnética abreviados, que reducen el tiempo en el escáner a un tercio del que necesita una resonancia magnética de diagnóstico completo, al tiempo que conservan una alta sensibilidad para la detección temprana de HCC; sin embargo, estos datos aún deben confirmarse en estudios grupos más amplios antes de su uso en la práctica clínica. En este momento, la ecografía sigue siendo la modalidad de imagen principal para la vigilancia del HCC, y la RM se reserva para pacientes seleccionados en los que los resultados de la ecografía no son adecuados.
Conclusión
Si bien no hay datos directos que respalden la vigilancia del HCC en pacientes con cirrosis asociada a NAFLD, varios estudios de cohortes y análisis de decisiones sugieren que esta práctica está asociada con una mayor detección temprana de casos de HCC y una reducción de la mortalidad relacionada con el HCC. Los retos particulares para poner en marcha la vigilancia entre pacientes con NAFLD, son: una mayor dificultad para reconocer a los pacientes con cirrosis que puedan estar en en riesgo, una mayor proporción de pacientes que desarrollan HCC en ausencia de cirrosis y un mayor riesgo de mortalidad de causa no-hepática que disminuirían los beneficios de la vigilancia observados en otras etiologías de enfermedades hepáticas.
Los resultados de la vigilancia del HCC en la enfermedad hepática por grasa no alcohólica (NAFLD) debe ser examinada con mayor profundidad. Faltan más estudios.
También se reconoce cada vez más que los programas de vigilancia utilizando únicamente la ecografía ofrecen una precisión diagnóstica insuficiente en particular en estos casos con esteatosis del hígado, y que se necesitan nuevas pruebas de vigilancia basadas en sangre e imágenes. Esto es particularmente cierto para los pacientes con hígado graso no alcohólico, en quienes la visualización ecográfica y el rendimiento de la prueba se ven afectados en el contexto de la obesidad. Mientras se espera la validación de nuevas y prometedoras estrategias de vigilancia, se necesitan esfuerzos para optimizar la eficacia de la vigilancia y el seguimiento semestrales entre los pacientes en riesgo con NAFLD en la práctica clínica.
Fuente: journal-of-hepatology.eu
Referencia: Singal AG, El-Serag HB, Rational screening approaches for HCC in NAFLD patients, Journal of Hepatology (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.08.028.
Artículo traducido y adaptado por ASSCAT
