El carcinoma hepatocelular (CHC) es la neoplasia primaria de hígado más frecuente y una de las causas de muerte más común en los pacientes afectos de cirrosis hepática.
Simultáneamente al reconocimiento de la relevancia clínica de esta neoplasia, en los últimos años han aparecido novedades importantes en el diagnóstico, evaluación pronóstica y, especialmente, en el tratamiento del CHC. Por tal motivo, desde la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH) se ha impulsado la necesidad de actualizar las guías de práctica clínica, invitando de nuevo a todas las sociedades involucradas en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad a participar en la redacción y aprobación del documento: Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH), Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM), Sociedad Española de Radiología Vascular e Intervencionista (SERVEI), Asociación Española de Cirujanos (AEC) y la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Se han tomado como documentos de referencia las guías de práctica clínica publicadas en 2016, aceptadas como Guía de Práctica Clínica del Sistema Nacional de Salud, incorporando los avances más importantes que se han obtenido en los últimos años. La evidencia científica y la fuerza de la recomendación se basa en el sistema GRADE.
Introducción
Desde la publicación de las guías del manejo del carcinoma hepatocelular (CHC) en el año 2016, los cambios epidemiológicos relacionados con la curación del virus de la hepatitis C y el aumento de otros factores de riesgo, como el síndrome metabólico asociado con la enfermedad hepática por depósito de grasa, han determinado nuevos retos en el manejo clínico de estos pacientes. Adicionalmente, se han propuesto nuevos criterios diagnósticos y/o nuevas recomendaciones para la indicación de tratamientos quirúrgicos que han sido adoptadas de una forma heterogénea por las asociaciones americana (AASLD) y europea (EASL) para el estudio de la enfermedades del hígado o por las distintas sociedades científicas involucradas en el manejo del CHC. Sin embargo, el mayor cambio se ha producido en el tratamiento sistémico del CHC avanzado. Cinco nuevos fármacos (lenvatinib y la combinación atezolizumab con bevacizumab en primera línea, regorafenib, cabozantinib y ramucirumab en segunda línea) han demostrado que mejoran la supervivencia de pacientes con CHC y han sido aprobados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA).
Por todo ello, las sociedades científicas que formaron parte de estas guías de manejo del CHC en 2016 han decidido actualizarlas e incorporar a la Asociación Española de Cirujanos en el panel de expertos. La actualización de las guías se ha efectuado mediante la colaboración de grupos de trabajo y cada uno de ellos ha sido liderado por un coordinador.
Estas guías son complementarias a las publicadas en 2016, se centran en la actualización de los temas mencionados previamente, e incorporan aspectos moleculares que están en fase de investigación. Dichos aspectos no tienen traslación en la práctica clínica actual.
Epidemiología y prevención del CHC
Actualmente el CHC constituye la sexta neoplasia más frecuente en el mundo y la tercera causa de muerte por cáncer. Su distribución mundial es muy heterogénea y está estrechamente relacionada con la prevalencia variable de los diferentes factores de riesgo asociados al desarrollo de esta enfermedad. De acuerdo a la International Agency for Research on Cancer (IARC), la tasa de incidencia específica por edad en 2018 en el Este Asiático fue de 17,7 x 100.000 habitantes, seguido de Micronesia (15,2 x 100.000 habitantes), Norte de África (14,1 x 100.000 habitantes), Sudeste Asiático (13,3 x 100.000 habitantes) y Melanesia (11,4 x 100.000 habitantes). En este caso, teniendo en cuenta la estimación de la IARC, el Sur de Europa presenta una tasa de incidencia específica por edad de 6,8 x 100.000 habitantes, Europa Occidental 5,3 x 100.000 habitantes y Norteamérica 6,6 x 100.000 habitantes. En España, según la RED de Registros de Cáncer REDECAN.org, la estimación de casos nuevos de cáncer hepático en 2019 fue 6.499 (4.869 en varones y 1.630 en mujeres).
En todas las áreas geográficas, el riesgo de CHC varía según el grado de fibrosis hepática, siendo menor al 1% anual en pacientes con hepatitis crónica sin fibrosis, incrementándose a 3-7% anual cuando el paciente desarrolla cirrosis.
El riesgo relevante se adquiere al establecerse la cirrosis hepática y la intensidad de la inflamación hepática (relacionada con carga viral o genotipo en el caso de las hepatitis) es la responsable del proceso crónico de necrosis/regeneración que evoluciona a cirrosis, siendo éste el parámetro que debe utilizarse para establecer la adquisición de riesgo clínicamente significativo. En este sentido, una vez instaurada la cirrosis hepática, el riesgo de desarrollo de CHC se mantiene a pesar de obtener una respuesta viral sostenida tanto tras regímenes basados en interferón como con antivirales de acción directa en el caso del VHC, así como tras la inhibición de la replicación con análogos de los nucleó(t)sidos en la infección crónica por el VHB, posiblemente debido al daño estructural y molecular que ya presenta el hígado a pesar de la eliminación de la infección.
Se ha demostrado que la diabetes mellitus y otros factores asociados al síndrome metabólico como la obesidad o la dislipidemia se asocian a incremento de muerte relacionada con CHC, al igual que el tabaquismo. El consumo de café disminuye el riesgo mientras que no hay suficiente evidencia para recomendar los suplementos vitamínicos, soja o medicinas alternativas como elementos preventivos del CHC. Estudios preliminares muestran que el uso prolongado de metformina en pacientes diabéticos o de propranolol en pacientes infectados por el VHC podrían asociarse a un descenso de la incidencia de CHC. Asimismo, una revisión sistemática y metanálisis ha mostrado que el uso de estatinas se asocia a una reducción de la incidencia de CHC. Por último, estudios recientes han sugerido que el uso de aspirina podría asociarse a una disminución de la incidencia de CHC.
Perspectivas de futuro. Herramientas para el cribado y seguimiento en fase de investigación: biopsia líquida
Cribado y diagnóstico de CHC
El desarrollo de marcadores serológicos suficientemente robustos para la detección de CHC sigue siendo una necesidad en la práctica clínica. La investigación actual en el campo de la biopsia líquida ha conseguido resultados prometedores en cuanto a identificación de nuevas herramientas de detección de esta enfermedad. La llamada biopsia líquida es un procedimiento mínimamente invasivo que se basa en la identificación de componentes tumorales liberados a fluidos biológicos, en particular, la sangre. Estos componentes tumorales son células tumorales circulantes (CTC), ácidos nucleicos tumorales circulantes, ADN (ctADN) y ARN (microARN y ARN no codificantes largos) y vesículas extracelulares.
El número de CTC es muy bajo (se estima en 0-10 CTC por cada 7 x 10 células nucleadas) y, por tanto, su detección, basada en propiedades físicas o en la presencia de antígenos de superficie, es aún un desafío en la práctica. Un metanálisis reciente que recoge 20 estudios mostró una alta precisión diagnóstica, si bien, los autores no recomiendan el análisis de CTC como herramienta de diagnóstico. Otro trabajo ha demostrado un mejor rendimiento de la combinación de detección y aislamiento de CTC junto con análisis mediante qPCR de un panel de marcadores de células madre. Esta aproximación ha demostrado precisión para diagnóstico de CHC con AFP normal en estadio inicial. Recientemente se ha reportado la potencial utilidad en CHC de la secuenciación de mRNA de célula única en CTC. En resumen, se trata de un campo prometedor pero aún hacen falta mejoras tecnológicas y estandarización de procedimientos antes de que la detección y aislamiento de CTC sea de utilidad clínica. También hay un gran interés por explorar la utilidad del análisis de ctADN.
El ctADN contiene información relevante de alteraciones genéticas y epigenéticas específicas de los tumores, incluidas mutaciones puntuales, variaciones en el número de copias, reordenamientos cromosómicos y metilación del ADN que se ha demostrado en relación a las evidenciadas en los correspondientes tejidos tumorales. Hasta ahora, la mayoría de los estudios han evaluado mutaciones en ctADN utilizando métodos de detección altamente sensibles de forma dirigida (PCR digital) y no dirigida (next generation sequencing, NGS). Hace tiempo se ha descrito que los niveles de cfDNA en pacientes con CHC relacionado con VHC se relacionan con recurrencia extrahepática y peor supervivencia tras resección. Un estudio piloto reciente ha demostrado que es viable detectar mutaciones de ctADN mediante secuenciación ultraprofunda dirigida en pacientes con CHC en estadios iniciales, evidenciando una alta correlación con las mutaciones presentes en sus correspondientes tejidos tumorales.
Los cambios en metilación también se pueden analizar en ctADN. Los primeros estudios ya demostraron que la metilación del gen RASSF1A podía detectarse en el 90% de los pacientes con CHC, lo que discrimina a individuos sanos. En este sentido, un estudio que utilizó muestras de plasma de un gran número de pacientes con CHC describió un panel de marcadores de metilación con una alta sensibilidad (83,3%) y especificidad (90,5%) en una cohorte de validación para diagnóstico precoz de CHC y con valor pronóstico. Aun así, deben refinarse aspectos técnicos, como la selección de sitios de metilación específicos de CHC y la metilación no asociada a los tumores. La combinación de análisis de ctADN con marcadores de proteínas tumorales establecidos también puede mejorar el rendimiento de la biopsia líquida para la detección pre- coz de tumores. Se han descrito paneles de microARN circulantes con buena sensibilidad diagnóstica para CHC, aunque la mayoría de estos biomarcadores se encuentran en sus primeras fases de desarrollo. En resumen, se necesitan refinamientos técnicos y estudios sistemáticos que incluyan muestras de cirrosis hepática, antes de que se pueda implementar en clínica el uso de la biopsia líquida para el diagnóstico precoz de CHC.
Pronóstico y seguimiento de pacientes con CHC
Hasta el momento, ningún análisis basado en la biopsia líquida ha alcanzado la práctica clínica para seguimiento de pacientes con CHC, si bien, hay evidencia experimental que apoya el potencial de esta tecnología para evaluación de estadio, carga tumoral, potencial recurrencia después de tratamiento, y, en definitiva, pronóstico de la enfermedad.
Los primeros estudios reportados describieron una asociación entre la presencia de CTC positivas para EpCAM y la recidiva tumoral en pacientes con CHC tratados con resección quirúrgica, así como su valor pronóstico en términos de presencia de invasión vascular y supervivencia global. Recientemente, una mejora en la caracterización de CTC con fenotipo de célula madre ha demostrado valor clínico para predecir recurrencia tumoral tras resección quirúrgica.
El análisis de ctADN también es prometedor en cuanto a seguimiento de pacientes con CHC, dada la facilidad con la que se pueden obtener muestras seriadas que pueden proporcionar una instantánea del perfil genético del tumor y su evolución clonal en el tiempo, evitando los problemas derivados de la heterogeneidad tumoral en muestras de biopsias únicas. Recientemente, un panel diagnóstico con diez marcadores de metilación analizados en ctADN ha demostrado una elevada correlación con carga tumoral, respuesta al tratamiento, estadio, y estimación pronóstica en términos de supervivencia. De manera similar, los niveles circulantes de microARN específicos y los ARN no codificadores largos se han aso- ciado con tamaño tumoral, recurrencia temprana y pronóstico. Sin embargo, y a pesar de lo interesante de los resultados, estos estudios necesitan validaciones adicionales en ensayos multicéntricos con mayor número de pacientes y plataformas tecnológicas estandarizadas.
Evaluación pronóstica y predicción de la respuesta terapéutica con biomarcadores en el CHC
El National Cancer Institute define un biomarcador como la molécula biológica (en tejido, sangre u otros fluidos) que es un signo de un proceso normal, anormal o enfermedad, o que determina la respuesta del organismo a una terapia. Aparte de las variables clínicas (ECOG-PS, invasión vascular, diseminación extra- hepática, BCLC) descritas anteriormente, algunos biomarcadores tienen capacidad pronóstica o predictiva de respuesta en el CHC. El nivel de evidencia para aceptar un biomarcador en una guía clínica depende de si se ha obtenido en el contexto de un ensayo clínico controlado y específicamente diseñado para el biomarcador (nivel A), si han sido obtenidos mediante estudio de muestras de pacientes incluidos en estudio fase iii no diseñado para el biomarcador (nivel B), o con base en estudios de cohortes (nivel C) o retrospectivos (nivel D). Se considera nivel de evidencia i los estudios de nivel A o B con validación externa; y se considera nivel ii de evidencia los estudios B sin validación o C con validación externa. El nivel i (y algunos estudios con nivel ii) determinan cambios en la práctica clínica, mientras que el resto de niveles no tienen impacto clínico.
Biomarcadores pronósticos
Los niveles plasmáticos de la AFP tienen capacidad predictiva independiente de la mortalidad, tanto en estadios iniciales como avanzados de CHC. Aunque la AFP tiene valor pronóstico como variable cuantitativa, la mayoría de estudios establece dos niveles pronósticos, AFP >200 ng/mL o >400 ng/mL, y ambos se han aceptado en las guías clínicas europeas cómo pronósticos y útiles en la estratificación de pacientes en ensayos clínicos. En fases iniciales de la enfermedad, estos niveles de AFP se han relacionado con peor pronóstico tras resección, trasplante hepático y tratamientos locorregionales (ablación con radiofrecuencia y quimioembolización). En estadio avanzado (BCLC C), los pacientes con AFP >200-400 ng/mL en el contexto de estudios fase iii han presentado peor pronóstico, con medias de supervivencia de 5-7 meses y niveles elevados de AFP han mostrado capacidad predictiva independiente de la mortalidad en estudios multivariados (nivel i-A).
Aparte de la AFP, múltiples estudios han evaluado la capacidad pronóstica de la supervivencia de las subclases moleculares del CHC y de firmas genéticas u otros perfiles moleculares. La firma genética de 182 genes de tejido no-tumoral y la de cinco genes de tejido tumoral han mostrado capacidad predictiva independiente de la mortalidad, junto con otras variables clínicas (por ejemplo, plaquetas, BCLC o invasión vascular). Estos estudios, sin embargo, tienen un nivel ii-C de evidencia, y los biomarcadores no se han trasladado a la práctica clínica. La evaluación de biomarcadores y de perfiles moleculares en una cohorte prospectiva obtenida en el contexto del ensayo de sorafenib vs. placebo para la prevención de la recidiva post-resección identificó la activación de pERK como predictor de mayor riesgo (nivel ii-B de evidencia), mientras que ninguna de las firmas propuestas anteriormente en estudios retrospectivos tuvieron capacidad pronóstica independiente.
Biomarcadores predictores de respuesta terapéutica
En tumores sólidos se han aprobado biomarcadores predictores de respuesta terapéutica en más de 30 indicaciones, por ejemplo, vemurafenib en melanoma con mutaciones en BRAF V600E o crizotinib en cáncer de pulmón con aberraciones en ALK (nivel i- A). Generalmente, estos marcadores definen una subpoblación de tumores con un oncogén dominante que es efectivamente bloqueado por una terapia molecular. En CHC los oncogenes/tumores supresores más prevalentes (TERT, CTNNB1, TP53) no tienen fármacos efectivos y aquellos menos prevalentes que los tienen (FGF19 IGF2, VEGFA, TSC1/TSC2) aún no han mostrado eficacia en el contexto de ensayos fase iii.
En la actualidad, hay seis fármacos eficaces en CHC avanzado que han mostrado mejor supervivencia en el contexto de estudios fase iii: sorafenib, lenvatinib y la combinación atezolizumab- bevacizumab en primera línea y regorafenib, cabozantinib y ramucirumab en segunda línea. Los estudios con biomarcadores predictores de respuesta de sorafenib han sido negativos. En cambio, estudios recientes han identificado proteínas plasmáticas y microRNA asociados a mejor supervivencia con regorafenib, con un nivel ii-B de evidencia. Asimismo, la AFP plasmática >400 ng/mL también ha mostrado predecir el beneficio de ramucirumab en pacientes con CHC que habían progresado a sorafenib. Éste es el primer estudio fase iii positivo en CHC en el que se ha seleccionado la población diana mediante un biomarcador (nivel i-A), lo que determinará el uso de este fármaco solo en esta subpoblación, que representa alrededor del 40% de los pacientes con CHC avanzado en segunda línea de tratamiento.
Los tratamientos con inmunoterapia (nivolumab y pembrolizumab) han sido aprobados por la FDA y otras agencias reguladoras para CHC avanzado en segunda línea terapéutica con base en resultados esperanzadores obtenidos en estudios fase ii (respuesta objetiva del 14-18%). Aunque los pacientes cuyos tumores exhiben PD-L1 en sus células tumorales o PD-1 en sus linfocitos tienen respuestas tumorales con mayor frecuencia y mejor supervivencia, las diferencias no son lo suficientemente discriminativas como para tener una utilidad en la selección de pacientes. No se conocen en la actualidad los predictores de respuesta y/o supervivencia de estos fármacos en el CHC.
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Fuente: elsevier.es
Referencia: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2020.09.022
Artículo adaptado por ASSCAT
