Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) inhibeix eficaçment la replicació viral en l’hepatitis B crònica (VHB), però en ocasions pot causar insuficiència renal.
En aquest estudi es va avaluar: la replicació viral, el perfil bioquímic hepàtic i la cinètica de la funció renal en pacients amb hepatitis B crònica i insuficiència renal administrant dosis reduïdes i completes de TDF <60 ml / min / 1,73 m2).
Es va avaluar la replicació viral i el perfil bioquímic hepàtic 1 mes després de l’inici del tractament amb TDF, amb dosis de TDF completa i reduïda fins al final del seguiment. La replicació viral es va estudiar durant l’administració de la dosi completa i reduïda de TDF i la funció renal (MDRD)* es va investigar longitudinalment abans i després de la reducció de la dosi en pacients que van començar amb la dosi completa de TDF. De 750 pacients que van rebre TDF, 78 (10%) tenien dosi reduïda i 672 (90%) dosi completa. La *MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), parteix de l’edat, el sexe, la raça i el valor de creatinina sèrica, ens permet fer un càlcul bastant exacte de l’aclariment de creatinina.
En el moment de la reducció de la dosi, 36 (46%) pacients tenien malaltia renal crònica en estadi G3B. Es va produir un augment de la replicació viral en un pacient cirròtic dependent de diàlisi (amb una dosi de 300 mg setmanals) que es va resoldre sense signes de descompensació, i en un pacient amb la dosi completa que es va resoldre espontàniament. Es va detectar en un cas alteració de la bioquímica durant la reducció de la dosi i que es va resoldre de forma natural sense avenç viral.
La MDRD va millorar durant el primer any de reducció de la dosi (+3,0 (2,5) ml / min per any; p <0,005) i es va mantenir estable a partir de llavors. 53 pacients (79%) van assolir una MDRD >50 ml / min durant la reducció de la dosi. La dosi baixa de TDF manté la funció renal i la supressió viral en la majoria dels pacients amb hepatitis crònica per VHB i amb insuficiència renal, fins i tot en aquells amb malaltia hepàtica avançada. Aquesta estratègia útil, encara que simple, podria ser particularment viable en entorns amb recursos limitats.
Introducció
L’hepatitis crònica per VHB segueix sent una de les principals causes de morbiditat i mortalitat a tot el món. Per prevenir la progressió de la malaltia, els pacients amb hepatitis crònica per VHB i replicació viral elevada es tracten amb nucleòsids (t) anàlegs (NA). Aquests agents antivirals de primera línia poden inhibir eficaçment la replicació del virus de l’hepatitis B (VHB), el que redueix el risc de carcinoma hepatocel·lular (HCC) i millora la supervivència. Es recomana, en general, no suspendre els NA, donat que sovint és necessària una teràpia antiviral a llarg termini o indefinida, a més el tractament amb NA requereix un perfil de seguretat adequat. Un dels NA més potents, el tenofovir disoproxil fumarato (TDF), té una alta barrera per a la resistència als medicaments, és eficaç contra soques de VHB resistents a lamivudina i, en general, és molt segur, però ocasionalment pot provocar insuficiència renal i/o pèrdua òssia.
Recentment, el profàrmac del TDF, el tenofovir alafenamida (TAF) va ser aprovat pel tractament de l’hepatitis crònica per VHB, encara que no està disponible en tots els països. En comparació amb el TDF, el TAF s’administra a una dosi menor de 25 mg i aconsegueix concentracions intrahepàtiques més altes però sistèmiques més baixes, el que redueix el risc de malaltia renal i òssia. Aquests beneficis potencials del TAF s’han de comparar amb els costos més elevats del TAF, no es disposa de TAF en països d’ingressos baixos i mitjans i els efectes de seguretat no són totalment coneguts a llarg termini, tot el qual dificulta el reemborsament de TAF i afavorir al TDF.
Un altre enfocament per prevenir la insuficiència renal induïda per TDF, com ho suggereixen les guies de pràctica per a l’hepatitis crònica per VHB, és reduir la dosi de TDF si els nivells d’aclariment de creatinina (CrCl) són menors de 50 ml / min / 1,73 m2. Fins a la data, cap estudi ha investigat si en la realitat, amb la modificació de la dosi es pot prevenir un major deteriorament de la funció renal i mantenir una supressió virològica eficaç. No es van realitzar estudis farmacocinètics de TDF que podrien haver aclarit els efectes de la dosificació en pacients amb hepatitis crònica per VHB. Donat que la dosi de 300 mg va rebre aprovació prèvia pel tractament de la coinfecció VIH / VHB, esta dosis es va seleccionar posteriorment per a la monoinfecció per VHB sense investigar més l’eficàcia de les dosis més baixes.
El seguiment a llarg termini dels pacients amb insuficiència renal i hepatitis crònica per VHB, en tractament amb TDF en una dosi reduïda podria donar llum sobre la prevalença i les conseqüències dels efectes secundaris renals.
Per aclarir l’eficàcia del TDF administrat en dosis més baixes, es va examinar la replicació viral, el perfil bioquímic i es va estudiar la funció renal en pacients amb hepatitis crònica per VHB (HBC). Els descobriments de l’estudi poden determinar el valor d’ajustar la dosi de TDF com a estratègia terapèutica adequada per a pacients amb insuficiència renal mentre no es disposa de TAF.
Comentaris
En aquest estudi clínic del món real en pacients amb hepatitis crònica per VHB, el deteriorament de la funció renal es va revertir en gran mesura després de l’ajustament de la dosi de TDF, es van observar pocs casos d’augment de la replicació viral o alteracions bioquímiques, que es van poder solucionar fàcilment. El qual suggereix que l’administració una dosi menor de TDF és virològicament eficaç i renalment segura, i ha de considerar-se una opció viable en pacients amb insuficiència renal amb hepatitis crònica per VHB.
La insuficiència renal associada al tractament amb TDF és deguda principalment a una tubulopatia proximal. El TDF s’elimina principalment pels ronyons a través de la filtració glomerular i la secreció del túbul proximal. Les cèl·lules del túbul proximal absorbeixen activament el metabòlit de tenofovir que pot causar toxicitat mitocondrial a través de la inhibició de l’ADN polimerasa mitocondrial. La disfuncion tubular subsegüent es manifiesta a través d’un augment de la creatinina sèrica i una disminució dels nivells sèrics de fosfat. La nefrotoxicitat induïda per NA va ser especialment evident amb NA de generacions anteriors com adefovir, però no és freqüent en els estudis de seguiment en curs per a TDF. La millor evidència de nefrotoxicitat induïda per TDF s’ha derivat també d’estudis in vitro i en animals i a partir de seguiment de cohorts amb coinfecció VIH / VHB. La funció renal es va mantenir estable durant tot el seguiment, el que també va ser evident per l’absència d’hipofosfatèmia o d’altres events renals addicionals, i la majoria dels pacients amb insuficiència renal i hepatitis crònica per VHB van millorar de la seva insuficiència renal.
L’ajustament de dosi òptima o l’interval de dosificació del TDF en pacients amb insuficiència renal amb hepatitis crònica per VHB segueix sense estar clar. Aquest estudi va incloure reduccions de dosis que van des de 75 mg diaris a 300 mg en dies alterns. La supressió virològica es va mantenir en el 94% dels pacients amb les dosis reduïdes. L’únic cas d’augment de la replicació viral es va resoldre sense signes de descompensació a l’augmentar la dosi i es va produir en un pacient cirròtic que prenia TDF 300 mg per setmana. Si bé això podria suggerir que una dosi setmanal de TDF va ser subterapèutica, les conclusions preliminars es van basar en un sol pacient i, per tant, la dosi efectiva més baixa segueix sense estar clara. Tots els events virològics van tenir lloc en pacients amb un filtratge glomerular de menys de 50 ml / min / 1,73 m2. Es va reduir la dosi dels pacients d’acord amb la fitxa tècnica del medicament (<50 ml / min / 1,73 m2) o amb un filtratge glomerular classificat com a estadi 2 d’insuficiència renal crònica de menys de 60 ml / min / 1,73 m2, per tant, no va afectar a la incidència d’events virològics. La indicació de reducció de dosis en estudis previs difereix depenent de la fórmula utilitzada per avaluar la funció renal. De manera similar, al nostre estudi 9 (12%) pacients de la nostra cohort van rebre reducció de dosi de TDF quan es va emprar la TFGe calculada amb la fórmula de GC, equació de Cockcroft-Gault, en lloc del MDRD segons les directrius actuals.
Els pocs estudis que van investigar l’efecte de la reducció de la dosi de TDF sobre el resultat viral i renal van mostrar resultats concordants. El canvi en l’aclariment de creatinina va ser similar entre els pacients amb VIH amb ajustament de dosi de TDF versus dosi completa de TDF durant 12 mesos, mentre que es va produir un major guany en el recompte de CD4 després de l’ajustament de dosi. En una sèrie de casos d’11 pacients HBeAg negatius, amb hepatitis crònica per VHB i malaltia hepàtica avançada, no va haver-hi en cap pacient un augment de la replicació viral durant el tractament amb TDF 75 mg, durant una mitjana (rang) de durada del tractament de 80 (24-576) setmanes. No obstant, aquests estudis retrospectius van ser petits, no tenien anàlisi de factors de confusió importants i estaven subjectes a biaixos en les seves indicacions.
Clínicament, un règim de reducció de dosi de TDF podria ser particularment útil en entorns amb recursos limitats o en països on no estiguin disponibles el TAF o l’entecavir. Donada la disponibilitat de TDF com a genèric efectiu i de baix cost a tot el món i les restriccions de reemborsament de TAF actuals, tant en països d’ingressos baixos com en països d’ingressos alts, és poc probable que TAF substitueixi per complet al tractament amb TDF. Recórrer a dosis reduïdes de TDF pel tractament de la insuficiència renal també podria prevenir l’aparició de resistència a múltiples fàrmacs (lamivudina) que pot desenvolupar-se durant la monoteràpia seqüencial de lamivudina i entecavir. L’àmplia experiència amb TDF a dosis reduïdes en lloc de la teràpia amb entecavir en pacients amb disfunció renal és deguda a la incapacitat de prescriure entecavir degut a restriccions específiques de reemborsament dins del sistema de salut d’alguns països. Aquest enfocament també podria beneficiar als pacients amb malalties òssies i que precisen TDF.
Els punts forts d’aquest estudi inclouen la selecció de pacients amb una reducció de la dosi de TDF indicada únicament pel deteriorament de la funció renal, el seguiment a llarg termini d’un grup heterogeni de pacients, que van des de pacients amb comorbiditat relativament lleu o bé significativa i de major edat. La majoria dels pacients eren grans, tenien comorbiditat cardiovascular i malaltia hepàtica avançada. Aquests factors predisposen als pacients a la insuficiència renal independentment de l’ús de TDF. Pel contrari, les limitacions de l’estudi inclouen el disseny retrospectiu, la manca de dades d’anàlisi d’orina per examinar els marcadors urinaris d’insuficiència renal i ajustaments de dosis que no sempre es van aplicar d’acord amb les pautes. Degut a que aquest estudi no va tenir com a objectiu comparar sinó simplement descriure events virològics en dosi completa i reduïda de TDF, les anàlisis no es van emparellar per a les diferències inicials ni es van realitzar proves estadístiques per comparacions de subgrups.
En conclusió, l’ajustament de la dosi de TDF va ser segur des del punt de vista renal i també virològicament eficaç pels pacients amb hepatitis crònica per VHB amb insuficiència renal, i podria ser una opció viable per revertir el deteriorament renal addicional durant el tractament antiviral a llarg termini.
Font: Journal of Viral Hepatitis
Referència: https://doi.org/10.1111/jvh.13401
Article traduït i adaptat per l’ASSCAT
