INTRODUCCIÓ

En l’hepatitis B, l’edat en el moment d’adquirir la infecció és el factor més important que condiciona l’evolució cap a la cronicidad. Quan la infecció ocorre en un escenari de immunotolerància del pacient (nadons i nens) la taxa d’evolució a la cronicitat és molt alta (prop del 90% en la infecció perinatal i 30% en la infància), mentre que a la infecció en joves i adults és més freqüent la forma ictérica que reflecteix una forta resposta immune.

Per tant, l’hepatitis B es converteix en crònica en un 90% dels casos quan la infecció s’adquireix prop del naixement (quan encara el sistema immunitari és immadur i incapaç d’eliminar el virus), en un 30% quan es produeix en la edat infantil, i es converteix en crònica en aproximadament el 5% dels casos si la infecció es produeix en l’edat adulta.

El marcador serològic general d’infecció per VBH és el HBsAg (antigen de superfície o antigen Austràlia). Quan aquest és positiu durant més de 6 mesos, es pot establir el diagnòstic d’infecció crònica per VBH.

La replicació viral persisteix al llarg de tot el curs de la infecció crònica per VBH. És un procés dinàmic amb fluctuacions al llarg del temps dels nivells del virus circulant (virèmia o càrrega viral), en l’organisme infectat, com a conseqüència de les interaccions entre el virus i el sistema immunitari de la persona infectada.

La resposta immunològica de la persona infectada pel VBH juga un paper molt important per fer front a la infecció i per intentar reduir (i controlar) els nivells de virèmia (nivells en sang del DNA del VHB), que són en definitiva els que afavoriran una major o menor progressió de la malaltia hepàtica.

La curació clínica dependrà finalment del resultat de la interacció entre la resposta immune i l’activitat replicativa viral.

Quan els mecanismes immunomoduladors són eficaços i quantitativament adequats, cosa que succeeix en la major part de les persones que s’infecten, la primoinfecció es resol de forma definitiva i gairebé sense símptomes específics; en poques ocasions (5-10%) la immunomodulació excessiva provoca una resposta inflamatòria greu en el fetge provocant símptomes de malaltia aguda i alteracions analítiques típiques que, en la majoria de casos, també es resolen de forma favorable sense necessitat d’ajuda terapèutica; però de forma excepcional (<1%) hi ha pacients amb una reacció inflamatòria de tal magnitud i gravetat que en unes poques hores provoca una lisi ràpida i massiva dels hepatòcits infectats apareixent un fracàs fulminant de les funcions hepàtiques.

Finalment, en altres pacients (5-10%), els sistemes defensius no són prou eficaços per controlar la replicació i la infecció es torna crònica, necessitant en nombrosos casos un tractament amb medicaments per al seu control.

Fases en la història natural de l’hepatitis B

En la història natural de la infecció crònica pel VBH es poden identificar 4 fases, no necessàriament en seqüència, que tradueixen l’equilibri entre replicació viral i estat immune de la persona (Veure figura 2 i taula 1).

La fase de inmunotolerància o tolerancia inmune es caracteritza per tenir el HBeAg a la sang, una alta replicació viral amb nivells elevats de DNA-VHB, però sense evidència d’inflamació hepàtica, és a dir nivells normals de alanino aminotransferasa (ALT). L’avanç de la malaltia és mínim en les persones que es mantenen en aquesta fase, però la possibilitat d’infectar a altres persones és molt elevada. Aquesta fase és típica de la infecció perinatal i aquestes persones solen mantenir-se estables fins passats 10-30 anys.

En la fase de aclarament viral el HBeAg persisteix, però el DNA-VBH i l´ALT són fluctuants. En aquesta fase, també coneguda com immunoactiva o de immunoeliminación, el sistema immune reconeix el virus i intenta eliminar-lo de les cèl·lules hepàtiques infectades, i en molts casos ocorre la coneguda seroconversió de l’HBeAg a antiHBe.

En la fase de portador inactiu o fase de “aclarament” (negativització) inmune del HBeAg o seroconversió, la majoría dels pacients es presentan com a portadors inactius del VBH. El HBeAg és negativo i l´ anti-HBe és positivo. En els casos excepcionals, en que es resol la infecció, desapareix el HBsAg i apareix l´anticos anti-HBs (protector).

Finalment, una proporció dels pacients que no resolen la infecció passaran a una quarta fase anomenada fase de reactivació, que es caracteritza pel HBeAg negatiu, elevació d’ALT (intermitent o persistent), nivells elevats de DNA-VHB i inflamació hepàtica en la biòpsia.

Les recomanacions de pràctica clínica per al maneig de la infecció crònica per virus B de l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL), (Journal of Hepatology 2017, vol. 67: 370-398), que van ser presentades en la Conferència Internacional del Fetge celebrada a l’abril de 2017, a més d’explicar els avenços més importants pel que fa al diagnòstic i al tractament de l’hepatitis B, reflecteixen un major coneixement sobre la història natural de la infecció i es reconeix que durant la fase “inmunotolerante” (la primera fase de la infecció crònica pel VHB), els malalts poden experimentar un progrés de la seva malaltia hepàtica i córrer risc de desenvolupar càncer de fetge. Per descarregar aquesta publicació en anglès clicar a la imatge:

En aquestes guies es mostra també una nomenclatura nova per referir-se a les diferents fases de la infecció crònica pel VBH segons si presenta HBeAg positiu o bé negatiu (veure fig 1):

• Infecció crònica per VBH amb HBeAg positiu. Es caracteritza per la presència de l’antigen “i” l’VBH, juntament amb un nivell elevat de DNA del VBH, un nivell normal d’ALT i fibrosi mínima o nul·la de fibrosi.
• Hepatitis crònica per VBH amb HBeAg positiu. Es caracteritza per una elevada càrrega viral del VBH, nivells elevats d’ALT, necro-inflamació hepàtica de moderada a greu i fibrosi progressiva.
• Infecció crònica per VBH amb HBeAg negatiu. Es caracteritza per una virèmia <de 2000 UI / ml, ALT normal o amb elevació lleu, anteriorment anomenada fase de portador inactiu.
• Hepatitis crònica per VBH amb HBeAg negatiu. Es caracteritza per una virèmia> de 2000 UI / ml, ALT elevada i malaltia histològica (necro-inflamació i fibrosi) de moderada a greu.

A la pràctica els pacients amb hepatitis crònica pel VBH es divideixen en dos tipus:

HBeAg positius i HBeAg negatius. Aquesta classificació té importants connotacions des del punt de vista pronòstic i terapèutic. A Espanya predominen els pacients amb HBeAg negatiu (un 75% dels casos), situació en la qual no hi ha replicació viral o aquesta és mínima. Són pacients que solen tenir nivells baixos i fluctuants de virèmia, i amb un nivell poc elevat de les transaminases. A vegades, quan aquests pacients HBeAg negatiu passen per una fase de baixa replicació viral són gairebé indistingibles dels portadors inactius. Els pacients HBeAg positiu habitualment solen tenir nivells circulants de DNA-VBH relativament elevats i estables.

El risc d’evolució cap a la cirrosi és del 2-5% persones-any en els pacients HBeAg positiu i del 8-10% de les persones HBeAg negatiu. L’edat avançada, els nivells elevats de virèmia, la coinfecció amb altres virus com el VHC, el Delta o el VIH (virus de la immunodeficiència humana), l’abús d’alcohol, la presència de fibrosi en el moment del diagnòstic i el grau de l’activitat necro-inflamatòria (avaluades en la biòpsia hepàtica), són els principals factors que condicionen l’evolució i progressió més o menys ràpida de la malaltia hepàtica cap a la cirrosi.