Aquí presentem la traducció d’un article de Harvey Alter, un dels premiats, que el va escriure en primera persona i va publicar a Nature el 2000, explicant les seves investigacions des dels anys 60 del segle XX.

La història que ha merescut el Premi Nobel de Medicina el 2020.

Una perspectiva de 30 anys sobre la casi eradicació de l’hepatitis post-transfusional.

La història que relataré aquí rastreja l’eradicació gairebé del total de l’hepatitis associada a transfusions al llarg de tres dècades. Potser jo sóc el fil que uneix aquests esdeveniments, però la història ha estat teixida per molts col·laboradors que van jugar papers essencials i per l’ambient propici del programa intramurs dels Instituts Nacionals de Salut (NIH, en les seves sigles en anglès) que va propiciar aquestes investigacions clíniques.

La història i la meva carrera investigadora van començar a principis de la dècada del 1960 quan, com a Associat Clínic dels NIH, vaig investigar les causes no cel·lulars de les reaccions febrils a les transfusions mitjançant la detecció d’anticossos contra les proteïnes del sèrum en pacients amb múltiples transfusions mitjançant difusió en gel d’agar. Les planxes d’Ouchterlony estaven apilades a la meva taula de laboratori, com estan avui els manuscrits no llegits. Un dia, Richard Aster em va dir que havia escoltat una interessant conferència de Baruch Blumberg, qui estava usant una metodologia similar per investigar els polimorfismes de proteïnes. Vaig parlar amb Blumberg i vaig començar una col·laboració que en un any va descobrir una inusual línia de precipitina resultant de la reacció entre els sèrums d’un pacient amb hemofília i un aborigen australià. La línia era atípica ja que es va tintar només dèbilment amb tints lipídics, en contrast amb els polimorfismes de lipoproteïnes que s’estaven estudiant llavors. Degut a que es va tintar de vermell amb la contratinció d’azocarmí, inicialment el vam anomenar antigen vermell, després vam debatre anomenar-lo Bethesda i finalment el vam anomenar antigen Austràlia, segons la nomenclatura en evolució pels nous descobriments d’hemoglobina.

Investigacions posteriors van mostrar que la prevalença de l’antigen Austràlia és només del 0,1% en la població de donants, però molt alta (10%) en pacients amb leucèmia. La primera publicació sobre l’antigen Austràlia, va citar en el titulo aquesta associació amb la leucèmia. Vam considerar que l’antigen podria ser un component del virus de la leucèmia, teoria que es va contemplar fa anys. En retrospectiva, l’antigen simplement va reflectir l’alta exposició a la transfusió i l’estat immunodeprimit d’aquests pacients. La meva primera publicació inicial va ser la caracterització biofísica de l’antigen Austràlia.

El 1964, vaig deixar els NIH per completar la meva formació en medicina interna i hematologia, i Blumberg es va traslladar a l’Institut d’Investigació del Càncer a Filadèlfia, on va continuar insistint en la importància de seguir les investigacions sobre l’antigen Austràlia. Tant la bona sort com la ciència van portar, el 1968, a la vinculació d’aquest antigen amb l’hepatitis vírica, un vincle que va transformar l’estudi i el diagnòstic de l’hepatitis, va protegir el subministrament de sang, va conduir a una vacuna contra l’hepatitis B i va culminar amb el Premi Nobel en Medicina el 1976 per B. Blumberg pels seus descobriments sobre “l’origen i disseminació de malalties infeccioses”.

Vaig tornar als NIH el 1969 per investigar les causes i la prevenció de l’hepatitis post-transfusional i realitzar investigacions clíniques de l’hepatitis B i els seus antígens associats. No tenia ni idea que això seria un esforç per a tota la vida. La meva primera funció va ser continuar i ampliar els estudis prospectius de l’hepatitis post-transfusional iniciats per John Walsh, Bob Purcell, Paul Holland i Paul Schmidt. Walsh i els seus col·legues ja havien demostrat l’elevat risc d’hepatitis lligat a la transfusió de sang i, en particular, el risc associat als donants remunerats.

El 1970, Holland, Schmidt i jo, en una reunió encara memorable que més tard influiria en la política nacional per a les transfusions de sang, vam decidir que no es podia tolerar l’ús continu de donants pagats i també vam concloure que hauríem d’introduir la detecció de donants de cara al futur; després anomenat l’antigen associat a l’hepatitis. Després vaig fer simultàniament una anàlisi retrospectiva que va demostrar el valor de realitzar la prova de l’antigen de l’hepatitis B en els donants i vaig iniciar un nou estudi prospectiu per avaluar l’efecte d’aquest canvi en l’acceptació de donants. El resultat va ser substancial: la incidència d’hepatitis entre els pacients sotmesos a cirurgia a cor obert va disminuir del 33% al 9,7%.

Vam calcular que el principal determinant d’aquesta reducció de prop del 70% va ser l’exclusió de donants remunerats. De fet, les proves retrospectives dels marcadors del virus de l’hepatitis B (VHB) van mostrar que només el 20% de les hepatitis diagnosticades abans de la detecció d’antígens estaven relacionades amb el VHB. Per tant, amb això es va avançar en el reconeixement de l’hepatitis no B associada a transfusions. Les proves per diagnosticar l’antigen de l’hepatitis B en els donants, van portar a que la transmissió de l’hepatitis B fos gairebé zero el 1977.

El 1973, Steve Feinstone, que tenia la tasca d’examinar mostres de femtes (aigües fecals) a l’edifici 7 dels NIH, va emprar microscòpia electrònica immunitària per descobrir el virus de l’hepatitis A, en col·laboració amb Al Kapikian i Bob Purcell. Immediatament a l’aprofundir en les nostres investigacions en els casos d’hepatitis no B, ens va sorprendre descobrir que ni un sol cas es devia al virus de l’hepatitis A. En una incursió menys que brillant en la nomenclatura, designem aquests casos d’hepatitis no A, no B (NANB). Bob Purcell, en particular, va considerar que no s’hauria d’anomenar a l’agent virus de l’hepatitis C fins que no s‘hagués provat la seva transmissibilitat i fins que no s’haguessin establert el nombre d’agents que podrien estar involucrats. En el nostre optimisme, no vam sospitar que la designació no A, no B persistiria durant 15 anys abans que pogués definir-se la seva etiologia específica.

El 1975, mentre continuaven els estudis prospectius, la meva atenció es va centrar en provar la transmissió de l’hepatitis NANB en el model de ximpanzé. Els primers intents de transmissió de ximpanzés havien fracassat, però pensant amb lògica, vaig raonar que es podrien usar mostres dels nostres estudis prospectius, amb inòculs en volums equivalents a les transfusions de sang en humans. Vam aconseguir l’èxit el nostre primer intent, ja que cinc dels cinc ximpanzés van desenvolupar augments de l’alanina aminotransferasa (ALT) en els intervals apropiats després de la inoculació. Més tard vam poder utilitzar aquest mateix enfocament i assolir la primera transmissió animal experimental del virus de la immunodeficiència humana (VIH). En absència d’un sistema de cultiu de teixits, una partícula observada o un assaig serològic, la disponibilitat d’un model animal era essencial per seguir estudiant l’agent NANB. Al llarg d’aquests estudis prospectius, el meu principal col·laborador va ser Bob Purcell de l’Institut Nacional d’Al·lèrgies i Malalties Infeccioses, qui va proporcionar el braç d’investigació bàsica necessària per impulsar les investigacions del NANB. D’entre els 50 casos d’hepatitis NANB identificats en aquell moment, vaig seleccionar un pacient (H) que tenia una hepatitis NANB aguda particularment greu i del qual havíem obtingut unitats d’afèresis mentre els seus nivells d’ALT estaven augmentant.

Purcell va establir una sèrie de titulació del plasma H i després va realitzar estudis d’infectivitat al ximpanzé. H tenia un títol d’infectivitat de 106,5 CID50 / ml (dosis infeccioses de ximpanzé), el que ens va permetre després realitzar una sèrie de manipulacions del virus i provar el seu efecte sobre la infectivitat. Aquests estudis de Feinstone, He i d’altres van demostrar que l’agent NANB era sensible al cloroform i tenia menys de 30 nm de diàmetre, segons estudis amb filtres. Per tant, l’agent de l’hepatitis NANB semblava ser petit, embolicat en lípids, transmissible per sang i responsable de la majoria dels casos d’hepatitis associada a transfusions que encara es produïen. Posteriorment, Patrizia Farci de la Universitat de Cagliari, en col·laboració amb Purcell i jo, vam fer una sèrie d’estudis amb ximpanzés en els quals va barrejar sèrum de fase crònica del pacient H amb l’inòcul infecciós de fase aguda i va estudiar la infectivitat de la barreja en el model de ximpanzé. Aquests estudis van fer la important observació que es desenvolupen anticossos neutralitzants contra el virus de l’hepatitis C (VHC), però són molt específics de la soca i, en la majoria dels casos, incapaços de prevenir l’aparició de variants virals que condueixen a una infecció persistent.

A mesura que es realitzaven aquests estudis virològics i immunològics a finals de la dècada del 1970 i principis de la del 1980, el meu objectiu principal era definir les conseqüències clíniques de la infecció pel virus NANB i establir un assaig serològic per fer a les anàlisis de sang. El primer va resultar més fàcil que el segon. L’entitat NANB hepatitis inicialment es va trobar amb un escepticisme considerable, i alguns creien que només causava una transaminitis irrellevant, perquè s’havia reconegut la malaltia clínica en pocs pacients. No obstant, a mesura que fem monitoratge als pacients a llarg termini i vam realitzar biòpsies de fetge en col·laboració amb Jay Hoofnagle i el Servei d’Hepatologia dels NIH, es va fer evident que la majoria dels pacients infectats amb NANB tenien evidència bioquímica d’hepatitis crònica, i que el 20% havia progressada a cirrosi en el transcurs d’una a dues dècades.

Posteriorment, després del descobriment del VHC, vam ampliar aquests estudis d’història natural tant en donants asimptomàtics com en receptors de transfusions, aquests últims en col·laboració amb Leonard Seeff, i vam confirmar que entre el 20% i el 30% de les persones infectades pel VHC presentaven resultats histològics greus. Tanmateix, i també va ser important, aquests estudis van mostrar que prop del 20% de les persones infectades pel VHC experimentaven una recuperació espontània i que en la majoria tenia un curso indolent, potser no progressiu. En col·laboració amb Farci i Purcell, també vam poder demostrar la diversitat viral (“cuasiespecies”) de la infecció per VHC i que el grau de diversitat en la fase aguda de la malaltia predeia si es produiria una infecció crònica.

Els estudis histològics que van documentar la progressió a la cirrosi van fer que fos encara més imperatiu desenvolupar una analítica de sang. A la dècada del 1978 al 1988, vam intentar totes les variacions dels diversos enfocaments serològics pel desenvolupament de possibles assajos. Malgrat emprar mostres “altament infeccioses”, sèrums “suposadament convalescents”, gammaglobulines purificades i els mètodes de radioimmunoassaig més sensibles, no vam poder desenvolupar una prova serològica específica per aquest agent esquiu. En absència d’un assaig específic, vam buscar marcadors “substituts” que poguessin identificar als portadors del NANB.

L’enfocament més lògic va ser mesurar ALT. Encara que una anàlisi retrospectiva de les mostres prospectives de les quals disposàvem, va mostrar que els augments d’ALT en el donant es correlacionaven amb la transmissió de l’hepatitis, però no vam poder demostrar l’eficàcia d’aquest assaig “substitut” en un estudi prospectiu posterior. després vam buscar altres mesures de possible selecció dels donants i vam raonar que els donants que havien estat exposats al VHB també podrien tenir més probabilitats d’haver estat exposats a NANB; Era probable que aquests donants s’hagin recuperat de la infecció per VHB i hagin passat la prova de detecció de donants, però podrien ser portadors persistents de NANB. Per tant, vam emprar anticossos contra l’antigen del nucli de l’hepatitis B (anti-HBc) com índex d’una infecció anterior per VHB, i vam demostrar en una anàlisi retrospectiva de la nostra cohort que els donants amb anticossos contra el HBc + tenien quatre cops més probabilitats de transmetre una hepatitis NANB i que la seva exclusió podria prevenir el 30% d’aquestes transmissions.

Aquestes dades i les d’un estudi col·laboratiu multicèntric de virus transmesos per transfusió van convèncer a les principals organitzacions de sang d’implementar proves d’anticossos anti-HBc i ALT en el cribratge rutinari de donants el 1987. Era difícil mesurar l’efecte específic d’aquests ‘substituts’ com diu perquè havia sorgit l’amenaça de la sida associada a les transfusions i els assajos “substituts” es van introduir juntament amb un interrogatori més intensiu dels donants sobre el comportament d’alt risc i mitjançant un menor ús de sang al·logènica. No obstant, vam poder demostrar que aquestes mesures combinades van servir per disminuir la incidència d’hepatitis al 4,5% el 1989. Els esforços per desenvolupar un assaig específic per detectar el NANB van continuar durant la dècada del 1980, tot i que l’esforç principal de Chiron es va mantenir ocult.

Durant aquest temps, havia desenvolupat un panel de sèrums que consistia en mostres codificades duplicades que havien demostrat ser infeccioses al ximpanzé o no infeccioses en humans. El 1989, molts laboratoris diferents van afirmar haver desenvolupat un assaig NANB i van demanar provar el panel. Cap va poder desxifrar el codi i just en aquell moment, vaig rebre una trucada de George Kuo del laboratori Chiron, dient que ells també creien que tenien un assaig per a la detecció del NANB. Li vaig enviar a George les restes del panel de sèrums ara minvant i en uns dies vaig rebre els seus resultats seguits de diverses trucades ansioses preguntant-me si ja havia desxifrat el codi. Quan ho vaig fer, em vaig emocionar al descobrir que Chiron havia detectat tot menys dos dels sèrums infecciosos i havia trobat correctament que tots els sèrum no infecciosos eren negatius. A més, les dues mostres que van passar per alt eren sèrums de fase aguda, i les mostres posteriors d’aquests mateixos pacients van demostrar ser positives pel que Chiron a partir de llavors va anomenar virus de l’hepatitis C. Michael Houghton va descriure més endavant tots els esdeveniments que van precedir a aquest descobriment.

Utilitzant l’assaig recentment desenvolupat per anticossos contra el VHC, van aprofundir novament en l’estudi de les nostres mostres i vam poder mostrar ràpidament que el 88% dels casos d’hepatitis NANB es van sero-convertir per anticossos contra el VHC, que el desenvolupament d’anticossos estava en relació temporal amb el curs de l’hepatitis i que els pacients infectats podrien estar vinculats a donants infectats. Per tant, el 1990 estava clar que el VHC era el principal agent de l’hepatitis NANB i es va iniciar el cribratge universal de donants. Vam establir un nou estudi prospectiu per mesurar l’efecte d’aquestes proves i definir l’abast de l’hepatitis residual no relacionada amb el VHB o el VHC. L’assaig de primera generació d’anticossos contra el VHC va donar com a resultat una disminució addicional del 70% en la incidència d’hepatitis post-transfusió, fins a una taxa residual de l’1,5%, i un assaig de segona generació més sensible, introduït el 1992, gairebé va eliminar la transmissió del VHC. Tot i que el model matemàtic indica que la sang analitzada amb anticossos encara podria transmetre el VHC entre 1:100.000 a 1:200.000 dels receptors, la disminució observada del 33% el 1970 a gairebé zero el 1997 és un testimoni de l’eficàcia acumulada d’una sèrie de proves de detecció de donants intervencions basades en proves. Les proves d’àcids nucleics virals dels donants i les tecnologies millorades d’inactivació viral van portar molt aviat a la disminució de la transmissió del virus de l’hepatitis i de la immunodeficiència humana de gairebé zero a zero absolut. Ara estic buscant una altra línia de treball.

El virus de l’hepatitis C: Un nou paradigma per a la identificació i el control de les malalties infeccioses

Identificació del virus de l’hepatitis C

El problema de l’hepatitis no A, no B (NANB) va sorgir el 1975, després que es desenvolupessin les proves serològics pel virus de l’hepatitis A (VHA) i el virus de l’hepatitis B (VHB). Llavors es va fer evident que la majoria dels casos d’hepatitis després de la transfusió no se devien ni al VHA ni al VHB, i que el risc d’hepatitis NANB després de les transfusions de sang era tan alt com el 10% o fins i tot major. Més tard, també es va fer evident que l’hepatitis NANB es presentava amb freqüència en forma d’infeccions esporàdiques adquirides a la comunitat. Va seguir un període frustrant de 13 anys, en el qual els mètodes utilitzats amb èxit per identificar el VHA i el VHB no van donar com a resultat la identificació molecular de l’agent o agents etiològics de l’hepatitis NANB. No es va identificar cap antigen, anticòs o sistema de cultiu cel·lular específic de l’hepatitis NANB, i aquesta manca d’un “control” molecular va limitar el progrés en la identificació dels agents causants de l’hepatitis NANB. No obstant, es va aprofitar un model de ximpanzé desenvolupat amb èxit per diversos grups per demostrar que un agent antihepatitis NANB induïa túbuls membranosos característics dins de la retícula endoplàsmica dels hepatòcits de ximpanzé infectats. Conegut com l’agent formador de túbuls, més tard es va demostrar que era filtrable i que perdia la infectivitat després del tractament amb dissolvents orgànics, d’acord amb què era un virus embolicat en lípids, possiblement un virus similar a la toga o al flavi. Altres dades van donar suport a l’existència d’un agent d’hepatitis NANB similar al VHB, així com un virus d’hepatitis NANB resistent al cloroform (sense embolcall) i possiblement altres agents d’hepatitis NANB.

Finalment, el que va resultar ser la forma principal d’hepatitis NANB transmesa per via parenteral es va identificar utilitzant un mètode d’immunocribratge “cec” aplicat a seroteques d’ADNc de λgt11 recombinant preparades a partir d’ARN total i ADN extret de plasma infecciós de ximpanzé.

El genoma de l’ARN també codificava una poliproteïna gran d’aproximadament 3.000 aminoàcids que tenia una identitat de seqüència primària distant amb membres de la família Flaviviridae. Per tant, el VHC es va identificar mitjançant la clonació molecular directa del seu genoma en la relativa absència de coneixement sobre la naturalesa de l’agent infecciós i la resposta immune. Aquest mètode “cec” podria ser útil en el futur per descobrir altres agents infecciosos desconeguts implicats en malalties. La identificació molecular del VHC va ser la culminació d’un esforç d’equip que va durar 7 anys, durant els quals es van examinar centenars de milions de clons d’ADNc bacterià per detectar un origen d’hepatitis NANB putatiu utilitzant molts enfocaments diferents. L’enfocament exitós va involucrar a Qui-Lim Choo al meu laboratori a Chiron i als laboratoris de George Kuo (Chiron) i Daniel Bradley (CDC). Accepto el premi en nom d’aquests col·laboradors.

Propietats del VHC

Ara que es sap que contenen un genoma d’ARN molt variable, els VHC constitueixen un gènere gran (el gènere hepacivirus) dins de la família Flaviviridae. Fins ara s’han distingit sis genotips bàsics, amb més de 100 subtipus filogenèticament diferents. En qualsevol moment, el genoma viral existeix com una quasiespècie complexa. El genoma de l’ARN conté un lloc d’entrada del ribosoma intern a l’extrem 5’ conservat que és responsable d’iniciar la traducció de la poliproteïna gran. Aquest últim s’escindeix i post-traduccionalment en almenys tres proteïnes estructurals o viriòniques i set suposades proteïnes no estructurals involucrades en la replicació del virus. El terme 3 ‘del genoma de l’ARN està format per una regió variable, un tracte de polipirimidina i una estructura secundària de tall-assa molt conservada. Existeixen regions hipervariables dins del gran domini de glicoproteïna gpE2 que poden estar sota selecció immune. El virus C no creix eficaçment en cultiu cel·lular o a partir de fetge o sang infectats i, per tant, encara no s’ha caracteritzat morfològica o bioquímicament.

Serodiagnòstic

La clonació molecular del genoma del VHC va conduir a la disponibilitat de molts antígens pel diagnòstic del VHC. George Kuo els va purificar i va desenvolupar nombroses proves d’EIA experimentals que detecten anticossos contra el VHC. Aquest treball intensiu va permetre la selecció d’epítops immunodominants òptims per a la seva inclusió en una sèrie de proves de detecció i diagnòstic de sang sensibles i específiques per a la infecció per VHC; els quals es van emprar per examinar als donants de sang a partir del 1990, aquestes anàlisis han portat a gairebé la desaparició de l’hepatitis C associada a la transfusió. Des de la implantació d’aquestes proves, només als EUA s’han previngut almenys 40.000 infeccions cada any. Aquestes proves també han estat de gran utilitat en el diagnòstic de pacients amb hepatitis i en el seu tractament clínic, i en l’atribució de malalties hepàtiques i extrahepàtiques a la infecció per VHC. L’hepatitis crònica, la cirrosi hepàtica, el carcinoma hepatocel·lular, la crioglobulinèmia i la porfíria cutània són seqüeles clíniques potencials ben establertes de la infecció crònica per VHC. Altres malalties, com el liquen pla oral, la síndrome de Sjögren i el limfoma no Hodgkin, també s’han relacionat amb la infecció pel VHC. Encara que la majoria de les persones infectades amb el VHC tenen pocs símptomes clínics i no progressaran a un estat de malaltia greu, un subgrup pot patir una malaltia hepàtica progressiva en la qual, sovint durant dècades, l’hepatitis crònica evoluciona a cirrosi hepàtica i a carcinoma hepatocel·lular (HCC). També poden tenir lloc manifestacions extrahepátiques.

Recentment, s’han desenvolupat assajos d’anàlisis d’àcid nucleic, basats en el lloc d’entrada del ribosoma intern 5’ altament conservat i les seqüències del gen de la nucleocàpsida, que poden diagnosticar noves infeccions abans que es produeixi la seroconversió a anticossos anti-VHC. Disposar d’aquestes proves basades en els àcids nucleics, servirà per a la detecció de donants de sang i reduirà encara més el risc de contraure el VHC després de la transfusió (fins aproximadament un de cada 300.000 als EUA, per exemple). Es disposa també d’una prova que detecta l’antigen de la nucleocàpside circulant que també és valuosa per diagnosticar la infecció abans de la seroconversió.

Educació, noves teràpies i vacunes

Existeixen reptes i necessitats no cobertes tant als països desenvolupats com als menys desenvolupats. En aquest últim cas, l’Organització Mundial de la Salut (OMS) va recomanar la implantació mundial de la detecció del VHC en donants de sang. A molts països en els quals el VHC és endèmic, els riscos d’infecció per VHC després de la transfusió segueixen sent excessivament alts. A més, l’OMS ha posat el focus en l’educació per reduir els riscos de transmissió del VHC en països desenvolupats i en desenvolupament. L’ús històric de xeringues i agulles que no són d’un sol ús ha estat la causa principal de l’enorme càrrega de la malaltia pel VHC present en molts països en desenvolupament, així com de determinades pràctiques culturals (com la circumcisió) que impliquen l’ús d’equips mèdics no estèrils. Als països desenvolupats, l’ús de drogues intravenoses que implica compartir agulles / xeringues segueix sent el principal factor de risc. Es recomana no realitzar procediments que impliquin transferència de sang (com tatuatges amb instruments compartits). Els Centres pel Control de Malalties també recomanen que les persones infectades amb el VHC no comparteixen raspalls de dents, navalles d’afaitar, etc.

Entre el 12% i el 50% de les infeccions agudes per VHC es resolen espontàniament sense progressar a l’estat d’infecció crònica que s’associa amb les seqüeles patogèniques de la infecció. Aquesta resolució de la infecció aguda s’associa amb la inducció de respostes àmplies de limfòcits T citotòxics i auxiliars al virus. Per tant, la vacunació adequada per preparar aquestes respostes immunitàries podria reduir l’alta taxa de cronicitat associada amb la infecció per VHC.

Finalment, encara que el VHC és un virus RNA sense intermediaris de replicació de tipus DNA que puguin integrar-se al genoma de l’hoste, encara aconsegueix persistir en la majoria dels casos (generalment de per vida en individus no tractats). Elucidar els mecanismes de persistència representa el repte més intrigant de la investigació futura del VHC.

 

Font: Nature

Referència: Alter, H., Houghton, M. Hepatitis C Virus and eliminating post-transfusion hepatitis. Nat Med 6, 1082-1086 (2000). https://doi.org/10.1038/80394

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT

*Nota de l’ASSCAT: Cal llegir aquest article en primera persona del Dr. Harvey Alter, publicat l’any 2000, per reflexionar sobre la tenacitat d’aquest investigador en la seva cerca per evitar les hepatitis post-transfusió, que ha portat a la situació actual de poder curar una greu infecció vírica, per primer cop a la història, i que els seus mèrits hagin estat reconeguts amb el Premi Nobel de Medicina el 2020, després de tants anys.

Related Post