Esta es una crónica concisa de la última reunión de la AASLD en Boston. Aquí se presenta una actualización sobre los mensajes más importantes que serán útiles para futuros tratamientos y opciones de manejo, enfocándose especialmente en las necesidades y la esperanza de los pacientes y sus familias.

Durante la reunión, a la que asistieron más de 9.000 especialistas involucrados en la salud del hígado de 93 países, se presentaron más de 2.000 resúmenes (abstracts) y varias sesiones paralelas. Por esta razón, en este artículo, una selección personal cubrirá:

• El curso de posgrado 2019 que aborda el espectro de la medicina de precisión en la práctica clínica de hepatología.
• Hepatitis viral, VHB, VHD, VHC, enfermedades genéticas, enfermedades relacionadas con el alcoholismo.
• El HCC actualiza las nuevas pautas de la AASLD publicadas en 2019 y destaca la Conferencia Leon Schiff del profesor JM Llovet.
• Algunos resúmenes seleccionados sobre hepatitis, NAFLD y hepatología clínica.

Curso de posgrado 2019: los médicos buscan aprovechar la medicina de precisión para el tratamiento de enfermedades hepáticas

La práctica de la hepatología está experimentando cambios importantes alimentados por el descubrimiento de biomarcadores de enfermedades y avances tecnológicos que ayudan en la estadificación y el seguimiento de los cursos clínicos. Durante el curso de posgrado, los asistentes realizaron presentaciones sobre cómo estos avances pueden afectar a la práctica clínica.

La sesión se abrió con Konstantinos N. Lazaridis, Mayo Clinic Rochester, quien hizo una presentación sobre el espectro de la medicina de precisión.

“La medicina de precisión”, explicó, “es una comprensión de la enfermedad a un nivel más profundo para predecir mejor los resultados de la enfermedad, así como para desarrollar terapias más específicas”.

“Albert Einstein dijo una vez algo como ‘Nuestra imaginación es un anticipo de las próximas atracciones de la vida’”, dijo el Dr. Lazaridis. “Ahora imagine si se reduce la carga de la enfermedad hereditaria. Las enfermedades crónicas están mejor clasificadas y tratadas. El cáncer se intercepta más comúnmente, y las recetas de medicamentos se vuelven más seguras, más efectivas y específicas. Ésta es la promesa de la medicina de precisión”, añadió.

El Dr. Lazaridis discutió el uso de medicina de precisión para enfermedades no diagnosticadas, que pueden afectar entre 300.000 y 1 millón de personas en Estados Unidos. Detalló el caso de un niño de 8 meses de edad que ingresó con insuficiencia hepática aguda (IHA), y, aunque tratado con éxito, fue hospitalizado cuatro veces más en los próximos dos años para ALF.

Para ayudar a este paciente, sus médicos realizaron una secuenciación del exoma e identificaron una variante de la proteína 1 que interactúa con RAD50 (RINT1), que se demostró que interactúa con NBAS, un gen recientemente implicado en ALF recurrente. Ejemplos como este muestran cómo la secuenciación del exoma ha permitido a los médicos realizar este tipo de descubrimiento y proporcionar información importante al paciente y a la familia.

La medicina de precisión también podría ayudar en el diagnóstico de enfermedades crónicas. Un artículo de 2019 de Groopman y sus colegas detallaron la secuenciación del exoma de 3.315 pacientes con enfermedad renal crónica. Se encontraron variantes de diagnóstico en el 9,3% de los pacientes, que abarcan 66 trastornos monogénicos diferentes. En 18 pacientes, los hallazgos reclasificaron la enfermedad, y en 39 pacientes remitidos con nefropatía de origen desconocido, las pruebas identificaron la causa molecular de la nefropatía.

“Este conocimiento informa sobre la terapia y nos permite tratar mejor a nuestros pacientes”, dijo el Dr. Lazaridis.

“La medicina de precisión también se puede aprovechar en el área de farmacogenómica para ayudar a comprender cómo los pacientes metabolizan los medicamentos”, explicó el Dr. Lazaridis. “Un millón y medio de ciudadanos tienen reacciones adversas a los medicamentos anualmente”. “Eso tiene un coste tremendo”. Los datos del Protocolo DERECHO de la Clínica Mayo mostraron que entre un grupo de 1.013 pacientes, el 99% tenía una variante farmacogenética en al menos un gen.

Aunque la medicina de precisión no está exenta de desafíos, está “aquí para quedarse y las líneas de servicio ya están afectando a la práctica clínica”. “Necesitamos hacer más estudios para evaluar el valor de la medicina de precisión en la atención al paciente, y tenemos que aumentar nuestros esfuerzos para educar a nuestra fuerza laboral”.

Luego, Bernd Schnabl de la Universidad de California, San Diego, profundizó en el uso de la medicina de precisión para examinar la influencia del microbioma en el fenotipo y el resultado de la enfermedad hepática.

Primero, discutió los factores que modulan el microbioma intestinal que permiten su transición de un estado saludable a un estado de disbiosis. Uno de los factores más importantes es la dieta, pero otras cosas como medicamentos, factores genéticos, inmunidad alterada y más pueden tener un efecto.

Un estudio que examinó el microbioma examinó a pacientes con hepatitis alcohólica (HA) con disbiosis bacteriana intestinal y descubrió que los pacientes con HA tenían tasas más altas de una toxina llamada citolisina, con un aumento de 3.000 veces en comparación con los controles. Investigaciones posteriores mostraron que la presencia de enterococcus faecalis citolisina se asoció con la mortalidad en pacientes con HA.

Además de las bacterias, los hongos y los virus también juegan un papel en el microbioma. Por ejemplo, se ha encontrado disbiosis fúngica en pacientes con abuso de alcohol, y estos pacientes tienen una presencia mucho mayor de Candida.

A continuación, el Dr. Schnabl habló sobre cómo se pueden utilizar enfoques de precisión para restaurar la homeostasis del microbioma del huésped. Uno de los métodos más primitivos y crudos de hacerlo es a través del trasplante de microbiota fecal (FMT). Por ejemplo, un pequeño estudio de ocho pacientes no elegibles para esteroides con HA que se sometieron a FMT diario durante ocho días mostró una mejor supervivencia en comparación con los controles históricos.

Sin embargo, la FMT no está exenta de riesgos, por lo que es importante examinar qué otros métodos podrían usarse para restaurar la ecología microbiana, como el uso de bacteriófagos para eliminar selectivamente los microbios nocivos.

Con todo esto en mente, sin embargo, el Dr. Schnabl enfatizó que los médicos no deben olvidar tratar también la etiología de la enfermedad hepática. “Estos pacientes no contraerían enfermedad hepática sólo por el microbioma mismo”, afirmó.

El Dr. Robert Fontana, presentó Medicina de precisión en pacientes con riesgo de lesión hepática inducida por fármacos (DILI, en sus siglas en inglés).

Explicó un caso clínico de un paciente de 56 años con ictericia indolora, prurito y pérdida de peso, después de hacer la evaluación habitual, los médicos deben hacer preguntas clave al respecto: ¿Cómo hacer un diagnóstico de DILI?, ¿Qué predice el riesgo de DILI (susceptibilidad)?, ¿Se recomiendan las pruebas de pretratamiento para algún medicamento?, ¿Qué herramientas pueden predecir los resultados (pronóstico)?

Comentó sobre DILI idiosincrásico (Gastroenterology 2013; 144: 1419), la gravedad y el pronóstico de DILI con nuevos marcadores pronósticos en DILI se publicaron recientemente (Hepatology 2019, Gastroenterology 2019 online, índice de comorbilidad de Charlson). Habló sobre si hay polimorfismos genéticos comunes asociados con la susceptibilidad a DILI. La respuesta fue que es una falta de hallazgos de GWAS que sugieran que la susceptibilidad genética puede deberse a variantes más raras o son específicas del medicamento.

El pronóstico de gravedad de DILI se basa en la histología hepática, mal pronóstico si DILI está relacionado con insuficiencia hepática aguda, la ley clásica de Hy y la puntuación MELD (siendo AUROC para MELD> 19 de 0,83 y para la ley de Hy de 0,60). Recientemente se publicó una calculadora de mortalidad DILI (Hepatology 2019; 69: 760). Se pueden encontrar algunos recursos en Internet: sitio web de la FDA, CPIC (Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica) y Ciencias Médicas Generales de PharmaGKB-NIH.

Conclusiones: DILI es una causa rara pero importante de enfermedad hepática. La susceptibilidad a DILI es probable (en parte) mediada genéticamente y asociada con una morbilidad y mortalidad sustanciales. Se necesita un mayor progreso antes de que las pruebas de farmacogenética se incorporen a las estrategias de diagnóstico, tratamiento o prevención de DILI.

Jennifer C. Lai presentó los modelos clínicos y la evaluación del riesgo: insuficiencia hepática aguda crónica (ACLF, en sus siglas en inglés) como paradigma.

Sobre la base de un caso clínico, comentó el diagnóstico diferencial entre descompensación hepática aguda versus ACLF. Los objetivos fueron:

• Definir ACLF.
• Describir los fundamentos conceptuales de los modelos de predicción clínica disponibles para evaluar la gravedad y el pronóstico.
• Aplicar modelos de predicción clínica en una variedad de escenarios clínicos.

Qué es ACLF, definición de consenso (Jalan R et al. Gastroenterology 2014 y Hepatology 2018). Se puede distinguir de la enfermedad hepática crónica, la cirrosis compensada y la cirrosis descompensada tradicional.

En la actualidad existen tres cohortes multicéntricos: APASL ACLF Research Consortium con 5.228 pacientes, www.aclf.in, EASL Insuficiencia hepática crónica (EASL-CLIF) con 1.343 pacientes www.efclif.com y North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease (NACSELD) con 2.675 pacientes www.nacseld.org. Explicó algunas de las diferencias en los tres sistemas de puntuación.

La ACLF representa la disfunción de múltiples órganos: hígado, riñones, cerebro, circulatorio y pulmones. Cada puntuación tiene componentes clave para un modelo de predicción específico con el objetivo de la evaluación de la gravedad, predecir la mortalidad, refinar las predicciones basadas en la respuesta a la atención y seleccionar los modelos de predicción por escenario. Las puntuaciones son cruciales para responder a las necesidades clínicas que identifican pacientes para dispositivos de soporte hepático, ventana para trasplante. Facilita las conversaciones (equipos médicos y familiares) y considera la inutilidad en un contexto de enfermedad hepática grave.

Conclusiones: la aplicación sistemática de modelos de predicción clínica a pacientes con enfermedad hepática crónica que están hospitalizados con descompensación aguda puede ayudarnos a estandarizar y optimizar la atención que brindamos a cada paciente, en todo momento.

Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés): fenotipo no invasivo. Mary Rinella, quien comenzó con 3 preguntas clínicas: ¿Los pacientes tienen NASH o esteatosis hepática aislada? ¿Está presente la fibrosis? ¿Si es así, en qué medida?, y ¿La enfermedad hepática del paciente afectará su resultado general o relacionado con el hígado?

La magnitud del problema, NAFLD, afecta a millones de personas, aunque sólo un pequeño porcentaje desarrolla problemas graves y relevantes. Conocemos algunos factores de pronóstico que pueden ser: no modificables como el origen étnico, la genética, el género, la edad, los factores endocrinos y modificables como: obesidad, dieta, estilo de vida, resistencia a la insulina, diabetes mellitus y dislipemia.

Recientemente se han publicado algunos trabajos sobre el impacto de las variantes genéticas en el daño hepático: los genotipos PNPLA3 y su prevalencia estimada (Younossi Nature Reviews 2018, Romeo, Nature Genetic 2008, Dongiovanni J Int Med 2017).

Están surgiendo algunos biomarcadores para predecir el resultado para el diagnóstico de NASH. El biomarcador ideal debe ser biológicamente preciso y reproducible, mientras que también debe ser rápido, económico, no invasivo, fácilmente disponible y adecuado para el cribado, el diagnóstico y la monitorización. Se correlacionaría con la actividad de la enfermedad y la etapa de fibrosis.

El diagnóstico no invasivo de NASH sigue siendo difícil, aunque están surgiendo enfoques prometedores. Sin embargo, se han informado reglas de predicción clínica para identificar fibrosis avanzada y pacientes con alto riesgo, y la combinación de FIB 4 y NAFLD Fibrosis Score, cuando es muy baja es útil, tiene un valor predictivo negativo (Cheung y Rinella 2019).

La rigidez hepática evaluada mediante elastografía es más confiable para descartar enfermedad avanzada. Recomendaciones: obtener un escaneo de calidad y saber qué afecta la rigidez hepática (no ayuno, congestión, colestasis, alcohol).

La pregunta crucial es si se necesita una biopsia hepática y si cambiará el manejo.

Fenotipado NAFLD: estratificación de riesgos y gestión de comorbilidades, Kymberly Watt

Comenzando con la presentación sobre predicciones de mortalidad o trasplante de hígado. Primeros resultados hepáticos o no hepáticos. La sarcopenia es un riesgo de fibrosis NASH. El alcohol tiene un impacto negativo, el pronóstico de agregar alcohol a NASH representa un riesgo de tener 70% de CHC a los 10 años. Las publicaciones sobre el riesgo de CHC en la cirrosis NASH dependen de: edad, hombres, IMC, diabetes, alcohol, colesterol (Angulo Gastroenterology 2015, Vilar Gomez Gastroenterology 2018).

Comentarios sobre la toxicidad hepática que asocia productos o tratamientos herbales para bajar de peso con medicamentos habituales como: estatinas, antihipertensivos y antidiabéticos.

Se ha demostrado que el café mejora la NAFLD, el umbral es más de 3 tazas por día (Chen Clin Nutr 2018). Mejora adicional de NAFLD con ejercicio aeróbico o de resistencia (Hashida J Hepatol 2016) y comentario muy interesante sobre los efectos de los edulcorantes artificiales que aumentan la obesidad y la diabetes.

El examen de detección de CHC no es tan regular como pensamos (Mittal Clin Gastro Hepatol 2015). Además, la obesidad es uno de los grandes obstáculos para obtener imágenes óptimas, cuanto más profunda viaja la onda en el cuerpo, más débil se vuelve.

Algunas conclusiones: la pérdida de peso necesita orientación. Educar y comprometer el control de peso seguro y conocer los riesgos.

Revertir la fibrosis hepática: predecir y controlar los cambios estructurales, Don Rockey

Esquema: Caso clínico y conceptos básicos. Patogenia de las implicaciones de fibrosis. Reversibilidad de la fibrosis. Preguntas clínicas específicas.

Objetivos de aprendizaje: obtener una comprensión de la patogénesis y, por lo tanto, apreciar el potencial de reversibilidad de la fibrosis hepática. Familiarícese con los resultados esperados de fibrosis asociados con diferentes opciones de tratamiento de NASH. Reconocer los problemas clave de manejo clínico en pacientes con fibrosis.

El orador comenzó a explicar el efecto de la cirugía bariátrica (BS, en sus siglas en inglés) a través de un metanálisis, cuestionando la regresión de la fibrosis después de la cirugía bariátrica, los resultados fueron una resolución completa de la fibrosis en el 40%.

Pautas actuales de la AASLD (Chalasani N Hepatology 2018): la cirugía de obesidad claramente conduce a una mejoría en la esteatosis, inflamación, globo de hepatocitos y fibrosis con una resolución completa de NASH en algunos. La evidencia es mayormente en mujeres con Roux en Bypass Gástrico Y (RYGB) y en etapas tempranas de fibrosis. Los datos también sugieren que hay una mejora en la función hepática. Pero dice: “Es prematuro considerar el BS del intestino anterior como una opción establecida para tratar específicamente la NASH. En la cirrosis compensada, la cirugía del intestino anterior puede considerarse caso por caso”.

Conclusiones: los medicamentos examinados en NASH pueden tener cierta efectividad, pero se requieren muchos más datos para comprender mejor cómo predecir quién y por qué. 

Terapia de precisión en pacientes con colangitis biliar primaria (CBP), Michael Trauner

Caso clínico, con CBP típico en una mujer de unos 40 años, con prurito y fatiga.

¿Qué opciones de tratamiento están disponibles para el paciente? ¿Cómo se puede monitorizar la respuesta al tratamiento? ¿Cómo se puede tratar su prurito y fatiga?

El orador presentó la terapia guiada por respuesta CBP, primera línea UDCA 13-15 mg x Kg x d. La mayoría de los pacientes logran una respuesta bioquímica, pero el presentador explicó que algunos de ellos necesitarían una terapia de segunda línea con OCA, bezafibrato o budesonida (en casos con síndrome de superposición con HAI). La respuesta a la terapia se guiaría según las pautas actuales de la AASLD y la EASL. Otro aspecto interesante fue considerar el manejo más allá de UDC en CBP, más que “sólo la colangitis”, también se deben abordar síntomas y complicaciones como fatiga, prurito, síndrome de Sicca, osteoporosis, varices esofágicas y carcinoma hepatocelular.

En el manejo de la fatiga, que puede ser multifactorial, considere otras causas: hipotiroidismo, depresión, anemia, apnea del sueño. No se recomienda la terapia autorizada para la fatiga (ondansentrom, fluoxetina, modafinilo, rituximab) porque no han demostrado beneficio. La educación y el asesoramiento de los pacientes es fundamental. El Dr. Trauner explicó el enfoque TRACE para manejar la fatiga.

Otro aspecto interesante relacionado con la CBP fue el manejo del prurito, los consejos se realizaron en un enfoque gradual que aborda: intervenciones de estilo de vida, resinas de intercambio aniónico, plasmaféresis, y recuerda que el prurito intratable puede ser una indicación válida para el trasplante de hígado.

Predicción de progresión de la enfermedad y complicaciones en la colangitis esclerosante primaria (CEP), Tom H Karlsen

Después de presentar el registro clínico de un paciente diagnosticado con CEP, se hicieron algunas consideraciones sobre los niveles de IgG4 que deberían considerarse en el contexto variable de CEP. El orador habló sobre algunas publicaciones que comparan las puntuaciones pronósticas “clásicas” con otras puntuaciones nuevas y simplificadas. El Dr. Karlsen expuso cierta información nueva relacionada con el pronóstico a corto o largo plazo en la CEP, también incorporando imágenes e histología, pero la introducción más notable de algunos cambios es la rigidez hepática y los marcadores de fibrosis en el hígado y el nivel biliar.

Debemos tener cuidado con el deterioro clínico “rápido” o “repentino” y debemos preguntarnos si vale la pena la vigilancia del colangiocarcinoma. La respuesta es sí, la supervivencia a los 5 y 10 años es significativamente mayor en el grupo de vigilancia. Muy interesante fue la información sobre el nivel de biomarcador CA 19-9 y qué factores podrían influir en él.

En conclusión: no existe una prueba perfecta para el diagnóstico precoz de CCA (colangiocarcinoma) en la CEP, se ha demostrado la creciente utilidad de la endoscopia / colangioscopia avanzada y la investigación en curso sobre futuros marcadores de displasia biliar. El Dr. Karlsen expuso sus puntos de resumen sobre el diagnóstico y seguimiento de PSC publicados (Karlsen et al. J Hep 2017).

Enfermedad hepática autoinmune en pacientes más jóvenes: cruce de límites fenotípicos. Alexander Miethke

Después de presentar la historia clínica de un paciente de 12 años que fue diagnosticado con Hepatitis Autoinmune (HAI). El Dr. Miethke presentó el resumen de su charla: epidemiología, evaluación de diagnóstico, espectro fenotípico, presentación clínica y tratamiento y estudios retrospectivos (para ver publicaciones en Digestive Liver Sciences Journal).

Lo que está claro es que las iniciativas de salud pública deben implementarse para prevenir la enfermedad y establecer un diagnóstico temprano. La historia natural de HAI en niños es especial debido a la frecuente superposición de HAI con EII (enfermedad inflamatoria intestinal y CEP de conducto pequeño) (Deneau, Hepatology 2017).

El protocolo de tratamiento de HAI, sólo en centros especializados, comprende la inducción de remisión, mantenimiento e intento de retirada (Sokollik J Autoimmunity 2018 y Mieli-Vergani JPGN 2018).

En resumen: los sistemas de puntuación HAI convencionales no se aplican a la enfermedad hepática autoinmune pediátrica. Los factores de riesgo genético se definen en gran medida para los genotipos HLA. Las recomendaciones de tratamiento, especialmente para CEP, carecen de ensayos controlados.

Atresia biliar: biomarcadores de enfermedad y predictores de resultados. Cara Mack

Las preocupaciones más importantes son conocer los factores de riesgo y las pruebas de diagnóstico de mejor desempeño para la atresia biliar. Y, ¿cuál es la probabilidad de que el paciente sobreviva hasta la edad adulta y cómo controlar la morbilidad?

Se mencionaron algunos paradigmas nuevos para la atresia biliar, como la genética, algunas lesiones (virus, vasculares, toxinas) durante el embarazo en una susceptibilidad de desarrollo especial. Posteriormente, después de que los niños recibieron la intervención de Kasai con porto-enterostomía, se mencionaron algunos factores de buen pronóstico y la supervivencia después de la intervención de Kasai fue del 29% (Chardot et al. J Hepatol 2013).

Se presentaron pruebas de diagnóstico para lograr el diagnóstico simple y ensayos recientes. Una muy sorprendente fue la imagen de una mujer japonesa que es la sobreviviente más vieja después de la intervención de Kasai, nació en 1955 y ahora se mantiene bien. Sin embargo, el mensaje al final fue: la supervivencia con el hígado nativo hasta la edad adulta está plagada de complicaciones relacionadas con la cirrosis y los pacientes deben ser monitoreados de cerca.

Manejo de pacientes cirróticos del VHC después de lograr la RVS: ¿Quién progresará para desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC)? Tushar Patel

La presentación fue sobre el riesgo de que los pacientes cirróticos del VHC desarrollen CHC después de la RVS, predigan el riesgo y consideren los posibles tratamientos disponibles. Después de la RVS, el riesgo de CHC se reduce, en pacientes con cirrosis, el riesgo sin RVS es del 3,3% cada año y después de la RVS es del 1,05%. Los beneficios de vigilancia en cirróticos se han demostrado previamente.

La vigilancia de HCC es obligatoria, algunas preguntas importantes: ¿quién? Pacientes con cirrosis, ¿cuándo? Mientras el paciente sea elegible para un tratamiento curativo, ¿cómo? Haciendo US con o sin determinación de alfa fetoproteína (AFP).

El riesgo varía con factores individuales: fibrosis, expresión génica y biomarcadores. Se han publicado algunos modelos clínicos: estratificación del riesgo de CHC según FIB-4, (Ioannou 2019), FIB-4> 3,25 o <3,25, cuatro años después de la RVS, pero el riesgo persiste incluso 10 años después de la RVS. Puede producirse cierta regresión de la fibrosis después de que RVS y FibroScan® puedan evaluar los cambios en el hígado. La rigidez puede indicar un riesgo menor si disminuye un 30% (Ravaioli F et al 2018, Rinaldi 2019).

Desarrollo de modelos y algunos predictores. ¿Cómo podemos reducir el riesgo de CHC?: modificar cualquier factor de riesgo: factores virales, estilo de vida, factores de riesgo metabólico (diabetes, obesidad, hipertensión) y prevención con dieta, café, actividad física o medicamentos (metformina y estatinas).

Elimine algunas ideas sobre la prevención del CHC: las estrategias de vigilancia deben personalizarse para un riesgo individual predicho, incluida la atención a factores virales, de estilo de vida y metabólicos.

Evaluación no invasiva de pequeñas lesiones hepáticas. Kathryn Fowler

En la actualidad, el diagnóstico de CHC se realiza a través de métodos no invasivos, en general se evita la biopsia del tumor. Los radiólogos siguen el algoritmo LI-RADS, frente a una lesión hepática la clasifican como maligna o benigna, según su apariencia, tamaño, necrosis infiltrativa o isquemia grave, etc. Si la lesión tiene características típicas de CHC, el diagnóstico es directo pero a veces la lesión es atípica o se parece a otras posibles neoplasias, como colangiocarcinoma (CC), tumores combinados (CC + HCC), enfermedad metastásica, otras neoplasias (linfoma, sarcoma) o raramente lesiones benignas (hemangiomas esclerosados). Revisión sistemática publicada por Van der Pol, Gastroenterology 2018.

Conclusiones: el algoritmo de diagnóstico LI-RADS CT / MRI caracteriza las masas hepáticas en pacientes con riesgo de CHC. Las categorías de diagnóstico de LI-RADS proporcionan probabilidad de CHC. Las lesiones clasificadas como LR-M a menudo se biopsian para establecer el diagnóstico, casi todas son malignas y el diagnóstico diferencial favorece los tumores primarios hepatocelulares sobre el CHC atípico.

Medicina de precisión para guiar la terapia en el cáncer de hígado. Josep Maria Llovet

Josep Maria Llovet presentó el historial clínico de un hombre de 61 años con cirrosis alcohólica. En la resonancia magnética de rutina, se descubrió que tenía una masa inusual de 2 cm en el segmento hepático VI con un borde grueso realzador viable. El diagnóstico final fue LI-RADS M, esto significa 36% de CHC y 93% de malignidad, en esta categoría, se necesita histología.

El esquema fue la Medicina de Precisión (MP) para guiar la terapia en el cáncer de hígado: información relativa al diagnóstico, definir biología y clases moleculares, pronóstico, tratamiento óptimo. Qué es la biopsia líquida y su potencial en la evaluación de CHC y sus aplicaciones en la vigilancia y predicción de la respuesta al tratamiento.

El Dr. Llovet explicó la clasificación molecular e inmune del CHC, también las características del colangiocarcinoma intrahepático. Su equipo y otros han estado trabajando en los últimos años para integrar la estadificación del CHC con el tratamiento y el pronóstico. Presentó la actualización de la estrategia de tratamiento para HCC-2019 avanzado (Llovet JM, Nat Rev Clin Oncol 2018). Tratamiento basado en biomarcadores en CHC con Ramucirumab indicado como una segunda línea en CHC avanzado con AFP> 400 ng / ml. (Zhu et al, Lancet Oncology 2019).

Considerando el colangiocarcinoma intrahepático, comentó las pautas de ILCA, J Hepatol 2014.

El Dr. Llovet presentó las solicitudes de vigilancia y predicción de la respuesta al tratamiento con imágenes de publicaciones recientes (Wan et al, Nat Rev Cancer 2017 y Villanueva et al, NEJM 2019).

Opciones de tratamiento emergentes para CHC y colangiocarcinoma intrahepático (iCCA). Laura Kulik

La Dra. Kulik explicó los malos resultados, especialmente para iCCA y HCC, y algunos factores de riesgo conocidos. Explicó que se necesita una distinción entre iCCA y HCC. Las explicaciones y el conocimiento sobre HCC han sido bien establecidos (conversaciones anteriores). Sin embargo, teniendo en cuenta la falta de consenso sobre iCCA y los malos resultados relativos, parece importante abordar este problema. El trasplante de hígado para iCCA está contraindicado en todo el mundo.

Se han publicado algunas experiencias sobre la terapia de ablación para iCCA y también se recopiló información con los resultados obtenidos a largo plazo después de la resección hepática que proporciona una cura para iCCA, publicada por autores japoneses (Sakamoto Y et al. Cáncer 2016).

Los resultados después del trasplante de hígado para iCCA “muy temprano” se publicaron junto con los resultados de 17 centros internacionales.

Conclusión: los pacientes con cirrosis e iCCA muy temprana pueden ser candidatos para el trasplante de hígado. Se necesita un ensayo clínico prospectivo multicéntrico para confirmar aún más estos resultados (Sapisochin G et al. Hepatology 2016).

Pruebas genéticas en adultos con enfermedad hepática: mejora de los algoritmos de diagnóstico. Verena Keitel

Presentación de un caso de una mujer de 32 años que tenía una mutación heterocigótica en ABCB4. Tenía dolor abdominal crónico y antecedentes de ictericia intermitente. También tuvo prurito hacia el final de sus dos embarazos. En consulta con su proveedor de atención primaria, ella persiguió un amplio perfil genético en un laboratorio comercial.

El Dr. Keitel explicó los genes asociados con la colestasis intrahepática hereditaria, la formación de bilis a través de la membrana hepatocitaria canalicular y algunas variantes que subrayan un amplio espectro de enfermedades hepáticas colestáticas (Williamson et al. Obstet Gynecol 2014; 124: 120-137, Reichert y Lammert, Sem Liv Dis 2018; 38: 299-307, Droge et al. J Hepatol 2017; 67: 1253-1264).

Las variantes ABCB4 pueden ser evidentes en la edad adulta. La enfermedad hepática asociada a ABCB4 (MDR3) se demostró en Islandia: cálculos biliares, ICP, HCC / CCA y cirrosis (Gudbjartsson et al. Nat Genet 2015; 47: 435-444).

Después de evaluar la historia clínica de la paciente presentada y debido a su predisposición al desarrollo de fibrosis / cirrosis, se ordenó tratamiento con UDCA y monitoreo de vigilancia una vez al año, con sangre, ultrasonido y elastografía.

Luego, el Dr. Keitel explicó el ejemplo de las variantes ABCB4 identificadas en pacientes con enfermedad hepática colestásica. (Cohorte de Düsseldorf). (Droge et al. J Hepatol 2017).

Después de explicar la patogénesis de la PIC, presentó el resultado fetal y materno en la PIC, la PIC grave que se debe a las variantes combinadas ABCB11 y ABCB4 y posibles opciones terapéuticas. Pruebas genéticas: ¿cuándo y quién? Sus consideraciones, sean bastante cautelosas, siempre son útiles si 3 generaciones se ven afectadas en una familia, antes en los niños, pero probablemente tengan éxito si se pueden evaluar a varias personas afectadas.

Tratamiento de precisión del VHB: previsión de terapias curativas. Norah Terrault

El paradigma actual del tratamiento del VHB está cambiando, hoy el tratamiento es supresivo, el objetivo es la supresión del ADN del VHB con la administración a largo plazo o indefinida de nucleótidos. El futuro sería la cura funcional. Significa objetivos fuera del tratamiento de la pérdida de HBsAg, supresión del ADN del VHB fuera del tratamiento con cursos finitos de terapia.

Definición de cura, puede ser: cura parcial, cura funcional, cura completa, cura esterilizante (Charre C, Antiviral Res 2019). Con el tratamiento actual, la cura funcional se logra en pocos casos. A diferencia del VHC crónico, el tratamiento del VHB es individualizado y las pautas clínicas se centran en: cuándo comenzar y cuándo parar, porque ahora en algunos centros experimentados los equipos han comenzado a suspender el tratamiento en pacientes muy seleccionados.

Criterios para comenzar el tratamiento anti-VHB: fibrosis / cirrosis avanzada, hepatitis crónica activa (HCB), bajo inmunosupresión, antecedentes familiares de CHC, coinfección (VIH, VHC, VHD), aplazar el tratamiento en algunos casos porque HCB inactivo, inmuno-tolerante o CHB en muy joven. Cuándo comenzar, depende de 3 criterios: nivel de ALT, ADN del VHB y gravedad de la enfermedad. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes (38%) tiene valores de ALT y ADN de VHB en “zona gris”. La cuantificación de HBsAg podría ayudar a identificar y monitorear pacientes en la “zona gris”.

¿Cuándo detener las terapias de nucleótidos? En cirrosis: nunca. En la hepatitis crónica HBeAg-positiva hasta la conversión a HBeAg-negativa y más de un año después de lograrlo, la alternativa podría ser si se produce la negativización de HBsAg espontáneamente y una posible seroconversión. En la hepatitis crónica que es HBeAg negativa, la recomendación es la terapia indefinida. Algunas publicaciones han reportado resultados y riesgos potenciales, especialmente brotes de hepatitis en el contexto de la retirada de nucleótidos.

En la actualidad, se han informado resultados mixtos con la retirada de nucleótidos en la hepatitis crónica HBeAg negativa, el rango de pérdida de HBsAg es del 2-26%, la mayoría permanece fuera del tratamiento 42-74%. Hay algunos desafíos reconocidos en la interpretación de los resultados después de la interrupción de los nucleótidos.

Muchos objetivos nuevos que apuntan a la cura del VHB se centran en la nueva investigación de nuevas terapias y biomarcadores que intentan lograr la cura total del VHB.

Personalización del cuidado longitudinal de pacientes con cirrosis. Fasiha Kanwal

Esquema: hoy en día compartir RME (Registro Médico Electrónico) es esencial para promover la atención longitudinal efectiva de pacientes cirróticos. Los sistemas de recordatorio deben incorporarse en el manejo de estos pacientes en su RME compartido. Las nuevas oportunidades con el RME y la telesalud deberían ser útiles para monitorear y prevenir complicaciones.

La informática clínica y las personas que apoyan la toma de decisiones juegan un papel clave en la atención crónica de pacientes con cirrosis. La atención de la cirrosis es un continuo: identificación de casos, vinculación con la atención del hígado, evaluación, atención continua de la cirrosis. El manejo de la práctica debe implementarse y navegar hacia adelante para mejorar el resultado de la cirrosis. Uso de un sistema de información automatizado para pacientes con cirrosis (compensado o descompensado), por ejemplo, si hay sangrado gastrointestinal o encefalopatía hepática, uso de residuos para la vigilancia del CHC, siempre telemedicina para la atención continua de la cirrosis.

Kanwal aboga por crear equipos para Cirrhosis Quality Collaborative (CQC), compartiendo datos entre pacientes (datos PRO) y datos clínicos (médico general, enfermeras y equipo especializado de atención).

Conclusión: el RME, especialmente en los sistemas de salud integrados, ofrece una oportunidad sin precedentes para monitorear y mejorar la atención longitudinal de pacientes con cirrosis.

Debate basado en casos: equilibrando los costes y beneficios de la medicina individualizada sobre la enfermedad hepática grave por alcohol. Debates: Michael Lucey y Gyongiy Szabo

Se presentó un caso clínico de un hombre de 44 años que ingresó en el hospital con ictericia. Comenzó a beber alcohol a los 16 años. Sufrió las consecuencias del consumo excesivo de alcohol: hospitalizaciones y tuvo una condena por conducir bajo los efectos del alcohol. Continuó bebiendo alcohol hasta el ingreso al hospital debido a la hepatitis alcohólica. Su última puntuación MELD fue 29, la creatinina fue 1,7 mg / dL y el paciente tiene variantes en el gen PNPLA3.

La discusión entre los dos expertos se centró en las terapias que podrían considerarse y algunos elementos que pueden predecir la recaída alcohólica. Escala HRAR, (De Gottardi Arch Intern Med 2007), SALT (Hepatology 2019), SIPAT (Evaluación para trasplante de hígado, Maldonado 2012).

Se publicó un marco para determinar cuándo el trasplante de hígado es inútil (JC Lai, Clin Liver Dis 8 (6): 137-139). Sin embargo, en el presente caso tomar decisiones es muy difícil, se necesitarían mejores herramientas. Elementos que predicen la recaída alcohólica, pero que son factores pronósticos para un mayor riesgo de recaída: aislamiento social, falta de conocimiento sobre la adicción, antecedentes de muchos intentos fallidos de rehabilitación, comorbilidades psiquiátricas. El Dr. Lucey explicó el “modelo francés” para seleccionar pacientes con hepatitis alcohólica para trasplante de hígado, para pacientes que no responden a la terapia médica y con la colaboración de un equipo multidisciplinario (enfermera, residente, compañero, especialista en adicciones, hepatólogo, cirujano y anestesista), (Clinical Liver Disease 2016, 6 (6): 149-152).

Conclusiones interesantes y útiles: predecir el consumo futuro de alcohol en candidatos a trasplante de hígado es un arte inexacto, los sistemas de puntuación pueden ofrecer orientación pero no son umbrales y el proceso de selección debe ser multidisciplinario y buscar el consenso a través del diálogo.

El Dr. Szabo presentó la patogenia de la enfermedad hepática alcohólica y su progresión. Fue muy interesante la validación de PNPLA3 como modificador de la gravedad de la enfermedad hepática alcohólica (porque aumenta la ictericia). La hepatitis alcohólica es una complicación específica con pronóstico severo y opciones terapéuticas limitadas. La hepatitis alcohólica severa se asocia con complicaciones como infecciones e insuficiencia multiorgánica y mortalidad elevada. En pacientes con cirrosis, la presentación clínica de hepatitis alcohólica grave se superpone con la definición de ACLF.

El Dr. Szabo, considerando la posible terapia después de que el paciente ha fallado los esteroides, dijo que no se han probado otros tratamientos médicos en este momento, sólo atención de apoyo, tratamiento de infecciones, mejor nutrición y tratamiento del trastorno por consumo de alcohol. También presentó la respuesta del huésped en la hepatitis alcohólica. (Revisión por Szabo G. Clinics in Liver Disease 2019; 14 (3): 103-106).

Algunas observaciones finales. Preguntas abiertas. ¿Quién debe manejar a los pacientes con enfermedad hepática alcohólica?, ¿Hepatólogo?, ¿Psiquiatra?, ¿Psicóloga y trabajadora social?, ¿Cómo mejorar la prevención de recaídas?

De la ciencia del descubrimiento a la atención clínica: ¿hacia dónde queremos ir? Scott Friedman

¿Dónde estamos hoy con la medicina de precisión (MP) en hepatología? El Dr. Friedman, informó sobre algunos casos de éxito y ejemplos: colestasis hereditaria, PNPLA3 en NAFLD, MMP7 en atresia biliar, IL-28SNP y respuesta al alfa-interferón, paisaje inmune de HCC para bloqueo de puntos de control, farmacogenómica de loci de susceptibilidad en DILI, productos de Microbioma vinculado a la enfermedad.

Pero quedan algunos desafíos: las historias de éxito son esporádicas y no sistemáticas, muchas enfermedades han visto poco progreso en MP: CEP, CBP, HAI, enfermedad hepática alcohólica, DILI, HCC. Los estudios necesarios son intensivos en datos y caros. Los hallazgos deberán refinarse en información “procesable” que pueda cambiar el manejo del paciente al lado de la cama. El reembolso es incierto y requiere un ahorro de costos para la justificación.

El Dr. Friedman explicó algunas historias de descubrimientos de drogas impulsadas por la genómica en NASH, por ejemplo. HDS17B13: un nuevo objetivo farmacológico impulsado por la genómica. El examen genómico en medicina preventiva sería un objetivo futuro para personas sanas. El futuro con modelos para el descubrimiento de enfermedades y fármacos e integrar toda la información genómica en la atención clínica es un lugar ideal.

En conclusión: la mejor justificación para la inversión en MP serán mejores resultados que reduzcan los costes y mejoren la satisfacción del paciente.

Declaración final: “El crecimiento es doloroso. El cambio es doloroso. Pero, nada es tan doloroso como quedarse atrapado donde no perteneces”, señaló N.R. Narayana Murthy, industrial india, fundadora de InfoSys.

Fuente: Dra. Teresa Casanovas, hepatóloga, presidenta de ASSCAT y coordinadora del Comité Científico de la European Liver Patients’ Association (ELPA).