La terapia sistémica para el carcinoma hepatocelular avanzado (HCC) se hizo realidad con la aprobación del tratamiento oral con sorafenib, mediante el ensayo clínico SHARP.

En ausencia de otro tratamiento sistémico, el ensayo SHARP comparó sorafenib con placebo en pacientes con HCC avanzado. El sorafenib mejoraba la supervivencia general de 7,9 a 10,7 meses, en el grupo tratado con sorafenib. En los subanálisis posteriores de los participantes en el ensayo clínico, se observaron diferencias en la eficacia según la etiología de base: la mejoría relativa más grande se observó en los pacientes VHC positivos mientras que en los pacientes con VHB positivo el impacto fue menos pronunciado.

A medida que el arsenal terapéutico se ha ido ampliando durante los últimos 15 años, la disponibilidad de diversas opciones estimuló aún más la discusión sobre los motivos por los que se toman las decisiones terapéuticas. Las opciones de primera y segunda línea son ahora una realidad. En el contexto de primera línea, el ensayo IMbrave 150 agregó la inmunoterapia al espectro de agentes sistémicos efectivos. El análisis de subgrupos de IMbrave 150 también sugirió una contribución etiológica al resultado terapéutico: así el tratamiento con atezolizumab + bevacizumab frente a sorafenib fue más eficaz en pacientes con VHC (con una mediana de supervivencia global de 24,6 meses frente a 12,6 meses), seguidos de los pacientes con VHB ( con una mediana de supervivencia 19 meses frente a 12,4 meses). Mientras que, para el HCC no viral, la combinación no mostró ningún beneficio sobre el sorafenib (con una mediana de supervivencia de 17 meses frente a 18, 1 meses).

Los análisis de subgrupos son siempre post-hoc y propensos al sesgo. Por lo tanto, sólo serían aplicables para formular hipótesis y para futuros estudios. La verificación de tales hipótesis requiere nuevos análisis en cohortes estratificadas en nuevos ensayos prospectivos. De lo contrario, la carga tumoral, la función hepática y varios otros factores de pronóstico pueden tener un fuerte impacto de confusión sin poder aclarar la eventual eficacia antitumoral.

La contribución de los aspectos no controlados y específicos del ensayo se puede ver al comparar el rendimiento de sorafenib en los ensayos SHARP y en IMbrave 150 mencionados anteriormente: En SHARP, la supervivencia global de los pacientes que tenían VHC y fueron tratados con sorafenib fue de 14 meses en comparación con 9,7 meses en el grupo de pacientes con VHB positivo, lo que sugiere una eficacia superior del sorafenib en el HCC asociado al VHC. Sin embargo, en el estudio IMbrave 150, los pacientes con VHC y VHB tratados con sorafenib mostraron un resultado idéntico: con 12,6 y 12,4 meses, respectivamente. Además, los relativos malos resultados de atezolizumab + bevacizumab en comparación con sorafenib en el subgrupo de casos con hepatopatía de causa no viral en el IMbrave 150 se deben más a un mejor rendimiento de sorafenib en ese grupo (una media de supervivencia de 13,4 meses en todo el grupo, mientras que en los pacientes no virales, fue de 18,1 meses).

El resultado menos eficiente de los inhibidores de puntos de control de agentes únicos dirigidos contra PD-1 o PD-L1 en pacientes con HCC no viral planteó la cuestión de si hay un subconjunto de pacientes en los que la inmunoterapia puede ser ineficaz. En un metanálisis reciente 4 de 3 ensayos que investigaron nivolumab (CheckMate 459), pembrolizumab (KEYNOTE-240) y atezolizumab + bevacizumab (IMbrave 150), que incluyó 1.656 pacientes, la supervivencia fue superior a la del grupo control en pacientes con HCC relacionado con el VHB (n = 574; p = 0,0008) que en el HCC relacionado con el VHC (n = 345; p = 0,04), pero no se observó en pacientes con HCC no viral (n = 737; p = 0,39). Los autores sugieren que el HCC en la hepatopatía no viral, y en particular en el HCC desarrollado en la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), podrían responder menos a la inmunoterapia, posiblemente debido a la activación inmunológica de las células T relacionada con la NASH que causa daño tisular hepático y que conduce a una vigilancia inmunitaria deficiente. Este análisis clínico fue respaldado por elegantes datos preclínicos de laboratorio que demostraron el desarrollo de células T CD8 + PD1 + que carecían de vigilancia inmunológica y causaban daño tisular en modelos animales de NASH. Dado que estas células aumentaron con el tratamiento anti-PD1, se discutió una posible contribución a los efectos desfavorables del tratamiento anti-PD1. Curiosamente, una población similar de pacientes con linfocitos T CD3 + CD8 + Ki67 + obtuvieron mejores resultados, con mejores tasas de respuesta cuando se trataron con durvalumab (anti-PD-L1) y tremelimumab (anti-CTLA4).

En este número de Journal of Hepatology, Ruwanthi Kolamunnage-Dona y sus colegas comparten la hipótesis de que el sorafenib es más eficaz en los pacientes que tienen VHC positivo que en otros pacientes con HCC y demuestran una tasa de crecimiento tumoral más lenta y un menor aumento de la alfa-fetoproteína sérica en pacientes tratados con sorafenib que fueron seropositivos al VHC en comparación con otras etiologías. Esto argumentaría a favor de un efecto directo del sorafenib sobre las células tumorales o el microambiente del tumor, ya que se ha demostrado previamente que la concentración viral del VHC no se altera con el tratamiento con sorafenib.

En resumen, es necesario generar pruebas para demostrar si una terapia determinada para el HCC es más eficaz en un subgrupo de pacientes (por ejemplo, sorafenib para pacientes con VHC positivo) realizando ensayos prospectivos que utilicen la etiología como factor de estratificación. En la actualidad, el conjunto de datos disponible es retrospectivo y genera hipótesis, pero, lamentablemente, aún no se tienen bases sólidas para una toma de decisiones terapéuticas con información basada en la evidencia.

Establecer decisiones terapéuticas según la etiología subyacente es tentador, ya que se refiere a una comprensión común de la enfermedad y la información etiológica está disponible en casi todos los casos. Sin embargo, se puede suponer que incluso si los ensayos futuros demuestran el valor de usar la etiología subyacente como un marcador para predecir el resultado terapéutico, seguiremos con una elevada heterogeneidad incluso dentro de una etiología determinada. Este problema sólo se resolverá en el futuro mediante la definición de nuevas dianas o de mutaciones a los que se pueda dirigir.

Los intentos de lograr una definición más general de las firmas moleculares en el caso del HCC se remontan a más de dos décadas, pero nunca llegaron a la clínica. Sin embargo, la comprensión cada vez mayor de la heterogeneidad genotípica y fenotípica y, en particular, del microambiente inmunológico tumoral está ayudando a dar forma a una percepción nueva y más específica del HCC basada en un conjunto de marcadores como PD-1, PD-L1, CD4 +, CD8 +, Ki-67, FoxP3 y muchos más. Se puede anticipar que la toma de decisiones terapéuticas en el HCC, basada en biomarcadores pronto complementará y eventualmente superará a los factores clínicos como la etiología.

 

Fuente: journal-of-hepatology.eu (Editorial)

Referencia: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.05.015.

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

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