Resumen
A principios de abril de 2022, se publicaron 10 casos de hepatitis aguda grave de origen desconocido en niños menores de 10 años en el centro de Escocia. Desde entonces, el número de casos ha aumentado rápidamente, con 191 casos probables identificados en Europa, los Estados Unidos, Israel y Japón. Hasta el momento, 17 niños requirieron trasplante hepático y 1 falleció.
En consecuencia, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, CDC, en EEUU y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades, ECDC, han emitido avisos sobre una hepatitis de origen desconocido en niños. Esta revisión se centra en la información disponible sobre este brote reciente y presenta algunas de las posibles explicaciones de su desarrollo.
Introducción
El 5 de abril de 2022, el Punto Focal Nacional (NFP, en sus siglas en inglés) para el Reino Unido en Escocia notificó 10 casos de hepatitis aguda grave de origen desconocido en niños menores de 10 años. Rápidamente, el número de casos aumentó en el Reino Unido y actualmente ya se han informado casos en 15 países de todo el mundo. La mayoría de estos niños fueron hospitalizados. A estas alturas, el número de niños ingresados por hepatitis aguda de causa desconocida en 2022 es igual o superior al número total de ingresos anuales en años anteriores en Inglaterra. Recientemente, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) han emitido avisos sobre una hepatitis de origen desconocido en niños.
¿Qué se sabe?
Hasta el 27 de abril de 2022 continuaron los informes de niños con hepatitis aguda. En ese momento, se habían identificado 191 casos probables de hepatitis aguda de etiología desconocida en 15 países, según la definición utilizada por el Reino Unido, con inicio de síntomas desde el 1 de enero de 2022. La mayoría de los casos fueron identificados en Europa (el Reino Unido [111], Italia [17] España [12], Dinamarca [6], Irlanda [<5], Países Bajos [4], Noruega [2], Francia [2], Austria [2], Bélgica [2 ], Alemania [1], Polonia [1] y Rumanía [1]). Además, se comunicaron 12 casos en Israel y en los Estados Unidos de América y 1 caso en Japón. En la figura 1 se muestra un mapa con la distribución de casos en los países afectados. Diecisiete niños (9%) han requerido un trasplante de hígado y se ha notificado 1 defunción.
La Organización Mundial de la Salud (OMS), el ECDC y la Agencia de Seguridad del Reino Unido publicaron informes sobre el brote reciente con respecto a todos los casos notificados, en Europa y en el Reino Unido. Los niños afectados tienen edades comprendidas entre 1 mes y 16 años. Según la definición de caso, la hepatitis aguda grave se presenta con niveles elevados de aminotransferasas de más de 500 UI/L (alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST]). Por lo tanto, es probable que haya pacientes con casos más leves de hepatitis que no hayan sido notificados.
Para los casos en Inglaterra, el informe técnico informa de 81 casos con una mediana de edad de 3 años (3 a 4,5). El 54,3% eran niñas, la mayoría de etnia blanca (87,5%). Los pacientes se presentaron predominantemente con ictericia (74,1%) y vómitos (72,8%). Se observaron con frecuencia heces pálidas (58,0%), síntomas gastrointestinales (diarrea [49,4%], náuseas [39,5%]) y somnolencia (55,6%). Fueron comunes fiebre (29,6%) y síntomas respiratorios (19,8%).
Los virus típicos que se sabe que causan hepatitis viral aguda (el virus de la hepatitis A, B, C, D o E) no se han detectado en los pacientes afectados en ninguno de los 15 países. Curiosamente, en Inglaterra y en Escocia, el 75,5% y el 50% de los casos han dado positivo para adenovirus humanos (HAdV). En algunos casos se realizó una subtipificación molecular; los niños dieron positivo para el adenovirus F tipo 41. Sin embargo, se han detectado otros tipos de HAdV en muestras de sangre y no sanguíneas, y los bajos niveles de adenovirus presentes en las muestras de sangre dificultan la recuperación de genomas de alta calidad. En 20 niños, se detectó un síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2 (SARS-CoV-2), 19 de los cuales tenían coinfección por HAdV y SARS-CoV-2. Los datos sobre las variantes de SARS-CoV-2 involucradas son limitados en este momento.
Figura 1. Mapa que muestra la distribución de casos según la definición de caso utilizada por el Reino Unido en los países afectados al 27 de abril de 2022 para Europa, 25 de abril de 2022 para los Estados Unidos de América y Japón, 20 de abril de 2022 para el Reino Unido y 19 Abril de 2022 para Israel.
Aunque inicialmente se observaron vínculos epidemiológicos en Escocia (2 pares de casos), hasta el momento no se han informado en otros grupos. Los cuestionarios de rastreo no han revelado ninguna exposición notable con respecto a los viajes, la estructura familiar, la ocupación de los padres, la dieta, la fuente de agua, la exposición a animales y/o a sustancias tóxicas. No se han registrado sobredosis de paracetamol, como importante agente hepatotóxico, aunque están pendientes los datos definitivos de las investigaciones toxicológicas.
Infección por adenovirus humano (HAdV)
Los HAdV son virus ADN de doble cadena sin envoltura que son patógenos comunes con una distribución mundial; suelen causar infecciones autolimitadas en la población sana. Sin embargo, pueden ocurrir infecciones graves o sistémicas por HAdV en algunos individuos, en particular en pacientes inmunocomprometidos. Más del 5-10% de todas las enfermedades febriles en bebés y niños pequeños son causadas por HAdV y casi todos los adultos tienen evidencia serológica de infección previa con uno o más HAdV.
Son infecciones que están presentes durante todo el año sin estacionalidad. Las epidemias ocurren a nivel mundial, en entornos o comunidades cerradas o muy pobladas. Las transmisiones típicas son la inhalación de gotas en aerosol, la propagación fecal-oral o la inoculación conjuntival. Dado que el virus puede sobrevivir durante largos períodos en las superficies ambientales, se ha descrito su transmisión a través de fuentes exógenas (por ejemplo, almohadas, sábanas). Además, la reactivación de HAdV puede ocurrir en pacientes inmunocomprometidos. La reacción en cadena de la polimerasa, PCR, a partir de muestras de material respiratorio, heces, sangre u orina es el método más común para establecer el diagnóstico.
Después de un período de incubación de 2 a 14 días, se observan manifestaciones clínicas típicas específicas según el serotipo, parcialmente determinadas por diferencias en el tropismo celular. Los síntomas incluyen, entre otros, infecciones del tracto respiratorio (p. ej., faringitis o neumonía, especialmente por los serotipos 1-5, 7, 14 y 21), queratoconjuntivitis (en particular, por los serotipos 8, 19 y 37), síntomas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, dolor abdominal, vómitos, en especial por los serotipos 40 y 41, y como posibles síntomas concomitantes de todos los serotipos, especialmente en niños pequeños) o infecciones del tracto genitourinario (especialmente por los serotipos 11, 34 y 35). Se observa hepatitis en pacientes inmunocomprometidos, incluidos los recién nacidos, en particular con los serotipos 1, 3, 5 y 7. Se ha notificado infección diseminada grave que causa hepatitis en receptores de trasplante hepático pediátrico. Hasta el momento, se han descrito algunos casos de hepatitis aguda grave o incluso insuficiencia hepática en niños inmunocompetentes debido a la infección por HAdV.
El serotipo 41 de HAdV F, que se identificó en 18 niños en este brote, pertenece a un grupo de serotipos que se asocian más comúnmente con enfermedades humanas y es uno de los serotipos del HAdV más prevalentes en el Reino Unido. Los síntomas típicos de las infecciones por el serotipo 41 de HAdV incluyen diarrea, vómitos y fiebre, a menudo acompañados de infecciones respiratorias. Hasta el momento, este serotipo no se ha asociado con hepatitis o insuficiencia hepática en niños inmunocompetentes.
Las opciones de tratamiento para las infecciones por HAdV son limitadas y son principalmente de apoyo. No hay evidencia que respalde una terapia antiviral, aunque hay informes en pacientes inmunocomprometidos tratados con éxito con cidofovir, que se usa para infecciones graves o diseminadas por HAdV en entornos de trasplante. La inmunoglobulina intravenosa adicional puede ser beneficiosa en algunos pacientes, especialmente en aquellos con hipogammaglobulinemia.
Perspectiva
Hasta la fecha, se desconoce la etiología de este brote de hepatitis grave en niños. La OMS ha creado una definición provisional de trabajo y que tanto la OMS como el ECDC recomiendan para identificar y clasificar posibles casos futuros.
Están pendientes otros resultados de investigaciones epidemiológicas, historial clínico y de exposición, pruebas virológicas/microbiológicas y toxicológicas. La OMS y el ECDC están apoyando estas investigaciones y, para Europa, se ha establecido una iniciativa conjunta de recopilación de datos de la OMS y el ECDC, utilizando el Sistema Europeo de Vigilancia (TESSy). Los casos que cumplan con la definición de caso se deben informar a través de TESSy.
Se encontraron HAdV en muchos niños, y en todos los casos de Inglaterra, donde se realizó la subtipificación molecular, se identificó el serotipo F 41 de HAdV. Este serotipo se ha asociado con síntomas gastrointestinales en el pasado, pero la hepatitis no se ha informado en individuos sanos infectados con este serotipo hasta hace poco. Además, la hepatitis resultante de infecciones por HAdV suele ser asintomática en niños inmunocompetentes o las manifestaciones clínicas son leves y autolimitadas. En este brote, muchas manifestaciones hepáticas son graves y se han notificado casos de fallo hepático que han hecho necesario un trasplante. Las hipótesis actuales son que las infecciones por HAdV y con un cofactor adicional (aún no identificado) haría que las infecciones habituales serían más graves o provocarían inmunopatologías según los resultados actuales. Los datos de laboratorio publicados han revelado la detección frecuente de HAdV en muestras fecales (en comparación con las muestras respiratorias). Dado que el tropismo intestinal del HAdVs F 41 es una característica bien conocida de este serotipo, esto ya podría explicar el fenómeno observado. Sin embargo, también podría implicar una vinculación aún más estrecha de este HAdV (variante) con el intestino y el hígado (es decir, con las características hepatotrópicas notificadas).
Durante la pandemia por COVID-19, se observó un menor nivel de circulación de varios virus respiratorios, incluidos los HAdV en adultos y niños. De forma similar al brote de HAdV en el Reino Unido y los Países Bajos, recientemente se ha notificado en niños un aumento de otros virus, es decir, infecciones por el virus respiratorio sincitial, como parte de un pico epidemiológico retrasado. La gravedad de este brote podría ser el resultado de una mayor susceptibilidad entre los niños pequeños que se desarrolló durante la pandemia de COVID-19 como consecuencia de un menor nivel de circulación del HAdV en los últimos 2 años.
Otro cofactor que influye en la gravedad de las infecciones por HAdV podría ser una infección previa o coincidente por SARS-CoV-2. La infección por SARS-CoV-2 se ha confirmado en 20 niños hasta el momento. Sin embargo, no a todos los niños se les hizo inicialmente la prueba del SARS-CoV-2 según lo informado por las autoridades locales y se desconoce cuántos niños ya han pasado por esta infección (desapercibida) antes. De hecho, se ha descrito la afectación hepática en niños con COVID-19. Sin embargo, típicamente se presenta con hepatitis leve y con función hepática conservada. Hay casos raros de hepatitis grave descritos en la literatura que pueden ocurrir como parte de COVID-19 o del síndrome inflamatorio multisistémico en niños. Se desconoce el efecto de infecciones consecutivas o coincidentes con HAdV y SARS-CoV-2, que pueden involucrar sólo a Omicron u otras variantes de SARS-CoV-2. Aún no se han descubierto otros cofactores (es decir, toxinas, fármacos, exposición ambiental u otra infección) que podrían afectar a la infección por HAdV.
Además, existe la posibilidad de que el brote esté causado por la aparición de un nuevo HAdV con características alteradas con o sin aporte de alguno de los cofactores mencionados anteriormente. Faltan datos que respalden esta hipótesis, especialmente porque están pendientes los resultados de la secuenciación del genoma completo en múltiples casos. Sin embargo, el fenómeno de que podría surgir un nuevo HAdV humano a partir de la recombinación natural del genoma es un escenario posible.
Aunque bastante improbable, la detección de infecciones por HAdV puede ser meramente una coincidencia. De hecho, en el Reino Unido y también en los Países Bajos se ha notificado un aumento significativo de las infecciones por HAdV (particularmente en muestras fecales de niños). Sin embargo, es posible que el incremento en las infecciones por HAdV diagnosticadas sea el resultado de que se hacen más pruebas y también de la vigilancia actual. De manera similar, como parte de la pandemia en curso, las infecciones por SARS-CoV-2 pueden ser sólo una coincidencia, por lo que, otra droga, toxina, un nuevo patógeno o exposición ambiental sería la explicación alternativa.
En conjunto, dado que la información es limitada, se necesitan con urgencia resultados adicionales para confirmar o descartar alguna de estas hipótesis y explicar el brote descrito de hepatitis grave.
Fuente: journal-of-hepatology.eu
Referencia: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.05.001
Artículo traducido y adaptado por ASSCAT
