Patrón epidemiológico, incidencia y resultados de la infección COVID-19 en pacientes con trasplante de hígado en España

06/08/2020 | Artículos científicos

La incidencia y los resultados de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en pacientes inmunocomprometidos son temas de debate.

Métodos

Estudio prospectivo a nivel español que incluye una cohorte consecutiva de pacientes trasplantados de hígado en España y que presentaron COVID-19. Dichos pacientes fueron reclutados durante el brote español, del 28 de febrero al 7 de abril de 2020. El resultado primario fue COVID-19 grave, definido como la necesidad de ventilación mecánica, cuidados intensivos y/o muerte. Los índices de incidencia y mortalidad estandarizados por edad y sexo se calcularon utilizando datos del Ministerio de Salud y del registro español de trasplante de hígado. Los predictores independientes de COVID-19 grave entre los pacientes hospitalizados se analizaron mediante regresión de Cox multivariada.

Resultados

Un total de 111 pacientes con trasplante de hígado fueron diagnosticados con COVID-19. La curva epidemiológica y la distribución geográfica se superponen ampliamente entre el trasplante de hígado y la población general. Después de una media de seguimiento de 23 días, 96 pacientes (86,5%) ingresaron en el hospital y 22 pacientes (19,8%) necesitaron asistencia respiratoria. Doce pacientes fueron ingresados en la UCI (10,8%). La tasa de mortalidad fue del 18%, siendo menor en comparación con la población general correspondiente, comparando por edad y sexo. Treinta y cinco pacientes (31,5%) cumplieron los criterios de COVID-19 grave. La inmunosupresión basal que contenía micofenolato fue un predictor independiente de COVID-19 grave, particularmente a dosis superiores a 1.000 mg/día. Este efecto nocivo no se observó con los inhibidores de calcineurina o con everolimus y la retirada completa de la inmunosupresión no mostró beneficio.

Conclusiones

Al estar crónicamente inmunodeprimidos, los pacientes con trasplante de hígado tienen un mayor riesgo de adquirir COVID-19, pero sus tasas de mortalidad son más bajas que las de la población general. Al ingreso en el hospital, la reducción de la dosis de micofenolato o su suspensión podrían ayudar a prevenir COVID-19 grave. Sin embargo, se debe desaconsejar la retirada completa de la inmunosupresión.

Resumen principal

En pacientes con trasplante de hígado, la inmunosupresión crónica aumenta el riesgo de adquirir COVID-19, pero podría disminuir la gravedad de la enfermedad. La retirada completa de la inmunosupresión puede no estar justificada. Sin embargo, se recomienda la retirada de micofenolato o la conversión temporal a inhibidores de calcineurina o a everolimus hasta que la resolución de la enfermedad pueda ser beneficiosa en pacientes hospitalizados.

Introducción

España ha registrado la propagación más rápida de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en Europa con 210.773 casos detectados el 28 de abril de 2020 y una tasa de letalidad del 11,3%, siendo mucho más alta que las observadas en China, el origen de la pandemia. La red de trasplante de hígado (TH) en España está compuesta por 25 instituciones en las que se encuestó a más de 13.000 pacientes con TH vivos. Algunos autores consideran que los receptores de trasplantes son una subpoblación de alto riesgo para COVID-19, ya que reciben terapia inmunosupresora de por vida.

Según los datos sobre infecciones por coronavirus (MERS-CoV y SARS-CoV), anteriores, se ha planteado la hipótesis de que la COVID-19 tiene una fase anterior de replicación viral y una fase posterior caracterizada por la eliminación viral debido a la respuesta inmune. Esta segunda fase puede desencadenar una desregulación de las células T CD4 +, la activación de las células T CD8 + y los macrófagos, y una tormenta de citoquinas, que finalmente produce las formas más graves de COVID-19. Los agentes inmunomoduladores podrían mejorar esta respuesta inmune dañina, pero esto podría conducir a un aumento de la carga viral y retrasar la recuperación de la enfermedad. Curiosamente, los agentes inmunosupresores más frecuentemente utilizados en los receptores de trasplantes de hígado, a saber, los inhibidores de la calcineurina, han demostrado cierta capacidad para inhibir la replicación de los coronavirus. Por lo tanto, la inmunomodulación basal podría proteger a los pacientes con trasplantes de hígado contra las formas clínicas más graves de COVID-19.

En este estudio prospectivo a nivel español, el objetivo fue analizar el patrón epidemiológico, las características clínicas y los resultados de los pacientes con TH diagnosticados con COVID-19 en comparación con los observados en la población general española.

Debate

Este es el primer estudio a nivel español que evalúa la incidencia y los resultados de COVID-19 en pacientes inmunosuprimidos en comparación con sus homólogos de la población general de la misma edad y sexo. A pesar de un patrón epidemiológico similar, los pacientes con trasplantes de hígado casi duplicaron las tasas de incidencia estandarizadas de COVID-19. La exposición crónica a los agentes inmunosupresores no aumentó las tasas de mortalidad estandarizadas, pero los hallazgos sugieren que el micofenolato, particularmente a dosis superiores a 1.000 mg/día, podría aumentar el riesgo de COVID-19 grave entre los pacientes hospitalizados con TH. Dado que otros inmunosupresores como los inhibidores de calcineurina (tacrolimus y ciclosporina) y los inhibidores de mTOR (everolimus) no mostraron esta asociación, el presente estudio proporciona evidencia clave para modular la inmunosupresión y mejorar así los resultados en pacientes con TH con COVID-19.

Se observó una curva epidemiológica similar y una distribución geográfica de COVID-19 entre los receptores de trasplantes de hígado y la población en general. A pesar de las recomendaciones de rutina dadas a los pacientes con TH en relación con el distanciamiento social, casi duplicaron el riesgo de desarrollar COVID-19 en comparación con la población general de edad y sexo. Las explicaciones más plausibles son la inmunosupresión crónica y el aumento de las comorbilidades, lo que los haría más vulnerables. Se deben intensificar las precauciones en un contexto de epidemia para evitar la transmisión.

Con respecto a los resultados, los pacientes tuvieron un mínimo de 2 semanas de vigilancia para asegurar que la necesidad de cuidados intensivos y mortalidad fueran capturados adecuadamente, ya que en estudios previos se informó que estos resultados pueden ocurrir antes. La evidencia actual de COVID-19 en receptores de trasplante de órganos sólidos se basa en series cortas y no controladas de casos y con conclusiones contradictorias. Mientras que algunos estudios informan COVID-19 agresivo con resultados fatales, otros autores sugieren que la enfermedad respiratoria severa puede ser anecdótica. Dado que los pacientes trasplantados tienen más comorbilidades que la población general, la gravedad esperada de COVID-19 aumentaría. Aunque no se pudieron calcular las tasas estandarizadas de COVID-19 grave (debido a datos poco confiables de la población general), se demostró en este estudio que las tasas de mortalidad estandarizadas fueron en realidad más bajas en pacientes con trasplante hepático en comparación con la población general.

Las características clínicas asociadas con COVID-19 grave fueron similares a las reportadas previamente: edad avanzada, sexo masculino, aumento de las comorbilidades, aumento del dímero D, de la ferritina sérica y disminución del recuento absoluto de linfocitos. La PaFiO2 y la disnea al ingreso también se asociaron con un mayor riesgo de COVID-19 grave, pero sólo la última variable se incluyó en el modelo multivariado final debido a la falta de información de PaFiO2 en 22 pacientes. Cabe destacar que el intervalo desde el trasplante hepático hasta la infección por SARS-CoV-2 no tuvo impacto en el riesgo de evolucionar a COVID-19 grave. Sin embargo, el número de pacientes diagnosticados de COVID-19 dentro del primer año después de TH fue limitado (n = 15) y se requieren más estudios para confirmar este hallazgo.

La relación entre inmunosupresión y resultados de COVID-19, se ha reconocido con frecuencia como una espada de doble filo. Demasiada inmunosupresión podría aumentar la carga viral y retrasar la recuperación, mientras que un sistema inmunitario competente podría ser responsable de las formas más graves de la enfermedad. En el contexto del trasplante, muchos autores abogan por el beneficio potencial de la inmunosupresión en COVID-19 basado en experiencias personales o en observaciones clínicas no controladas. En el presente estudio, la gran mayoría de los pacientes recibían inhibidores de calcineurina (tacrolimus o ciclosporina), inhibidores de mTOR (everolimus) y/o micofenolato.

Mientras que la calcineurina y los inhibidores de mTOR no se asociaron con peores resultados, al menos no con sus concentraciones mínimas habituales, la terapia con micofenolato al inicio del estudio fue un predictor independiente de COVID-19 grave de una manera dependiente de la dosis. Esta observación interesante puede explicarse por los diferentes mecanismos de acción. El micofenolato produce un efecto citostático en los linfocitos activados. En COVID-19, el virus SARS-CoV-2 tiene un efecto citotóxico directo sobre los linfocitos, particularmente CD8 +, lo que explica la asociación entre la linfopenia y los peores resultados.

Por lo tanto, el micofenolato y el SARS-CoV-2 pueden ejercer un efecto sinérgico y nocivo sobre el agotamiento de los linfocitos periféricos, lo que sería responsable de una reconstitución inmune aberrante como se demuestra con otros virus. Por el contrario, los inhibidores de mTOR aumentan la calidad y la funcionalidad de las células T de memoria y reducen la replicación de numerosos virus, como son: citomegalovirus, herpes virus-8, Epstein-Barr y virus de inmunodeficiencia humana.

Con respecto a los inhibidores de la calcineurina, algunos estudios han demostrado efectos antivirales in vitro contra los coronavirus y también podrían mejorar la tormenta de citoquinas. Un ensayo controlado aleatorio con inhibidores de calcineurina y/o inhibidores de mTOR en individuos inmunocompetentes podría ser de gran interés así como una propuesta de algoritmo para modificar la inmunosupresión basal en pacientes con trasplante de hígado diagnosticados con COVID-19 de acuerdo con los hallazgos del estudio.

Dada la falta de evidencia científica sólida, el enfoque terapéutico contra la COVID-19 varió entre las instituciones participantes y en general se administró una combinación de hidroxicloroquina, azitromicina, antivirales, corticosteroides y/o anticuerpos monoclonales en un proceso gradual. En el único ensayo aleatorizado publicado hasta ahora, la terapia antiviral con lopinavir / ritonavir no logró reducir la mortalidad en pacientes con COVID-19 grave. En la presente cohorte, la hidroxicloroquina y/o azitromicina se iniciaron temprano después del diagnóstico, pero no se observó un beneficio claro. Los antivirales (lopinavir / ritonavir, remdesivir e interferón), bolos de corticosteroides y anticuerpos monoclonales (tocilizumab) se prescribieron principalmente en los casos que no respondieron y es difícil extraer conclusiones válidas. Se debe tener precaución en ausencia de ensayos aleatorios bien diseñados.

Deben destacarse algunas limitaciones del presente estudio. El diagnóstico insuficiente de COVID-19 podría ser un problema dada la sensibilidad subóptima de la PCR de muestras de hisopos nasales y faríngeos y el acceso limitado a pruebas de diagnóstico en algunos momentos durante la epidemia de COVID-19 en España. La verdadera incidencia acumulada de COVID-19 puede haberse subestimado, aunque en una proporción similar en pacientes con trasplante de hígado y en la población general, lo que hace que la razón de incidencia estandarizada sea igualmente confiable.

La falta de informes es otra limitación potencial en los registros prospectivos, pero creemos que tuvo un impacto limitado en el presente estudio porque los pacientes de trasplante hepático y sus familiares están estrechamente conectados por teléfono con la enfermera coordinadora de trasplantes en cada centro para informar sobre cualquier problema de salud intercurrente. El tamaño limitado de la muestra puede haber debilitado algunos análisis y los resultados marginalmente no significativos deben interpretarse cuidadosamente, ya que algunos podrían ser clínicamente significativos. Finalmente, el presente estudio no fue diseñado ni potenciado para evaluar el efecto de terapias específicas contra COVID-19 y no se puede derivar una conclusión sólida a este respecto.

En conclusión, al estar crónicamente inmunodeprimidos y con un aumento de las comorbilidades, los pacientes con trasplante de hígado tienen más probabilidades de desarrollar COVID-19 dentro de un escenario de brote y, por lo tanto, el distanciamiento social y otras medidas preventivas deberían mejorarse en estos pacientes. Las tasas de mortalidad fueron más bajas que las observadas en la población general de edad y sexo, lo que sugiere que la inmunosupresión crónica podría ejercer un cierto efecto protector contra las formas más graves de COVID-19.

Una retirada completa de la inmunosupresión después del diagnóstico de la COVID-19 puede no estar justificada. Sin embargo, en pacientes que reciben micofenolato, se puede considerar la reducción de la dosis o la conversión temporal a inhibidores de calcineurina o a everolimus hasta la recuperación completa de COVID-19.

 

Fuente: Journal of Hepatology

Referencia: Colmenero J, Rodríguez-Perálvarez M, Salcedo M, Arias-Milla A, Muñoz- Serrano A, Graus J, Nuño J, Gastaca M, Bustamante-Schneider J, Cachero A, Lladó L, Caballero A, Fernández-Yunquera A, Loinaz C, Fernández I, Fondevilla C, Navasa M, Iñarrairaegui M, Castells L, Pascual S, Ramírez P, Vinaixa C, González-Dieguez ML, González-Grande R, Hierro L, Nogueras F, Otero A, Álamo JM, Blanco-Fernández G, Fábrega E, García-Pajares F, Montero JL, Tomé S, De la Rosa G, Pons JA, Epidemiological pattern, incidence and outcomes of COVID-19 in liver transplant patients., Journal of Hepatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.040

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

06/08/2020

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