Tractament del HCC

Desgraciadament, el diagnòstic de HCC es fa amb freqüència quan els pacients presenten símptomes i tenen algun grau d’insuficiència hepàtica. En aquesta fase tardana, pràcticament no hi ha un tractament eficaç que millori la supervivència, per això s’ha d’insistir en la realització del screening, en els pacients diagnosticats de cirrosi, cada 6 mesos.

S’ha de tenir en compte que la morbiditat associada amb la teràpia és elevada i és possible que alguns pacients no estiguin degudament seleccionats. Segons estudis dels Estats Units d’Amèrica del Nord, més de la quarta part dels diagnosticats amb HCC no sabien que tenien una malaltia hepàtica abans del diagnòstic. Amb la detecció i la vigilància adequades, molts pacients poden i han de ser diagnosticats en etapes precoces de la malaltia i amb funció hepàtica preservada.

Actualment, hi ha diverses opcions de tractament, tant quirúrgiques com no quirúrgiques, que tenen un impacte positiu en la supervivència. Els millors resultats s’aconsegueixen quan els pacients són acuradament seleccionats per a cada opció de tractament. Independentment de l’enfocament terapèutic, els pacients amb HCC requereixen una avaluació multidisciplinària en la seva atenció per assegurar un resultat òptim. L’equip multidisciplinari està compost per hepatòlegs, radiòlegs, patòlegs, oncòlegs, metges, radiòlegs intervencionistes, cirurgians de trasplantament, cirurgians hepatobiliars i equips d’infermeria. Cada especialitat aportarà les seves contribucions per assegurar en els pacients amb HCC els resultats òptims a llarg termini.

Trataments Quirúrgics

• Resecció Tumoral

La resecció quirúrgica és el tractament d’elecció acceptat per als pacients no cirròtics i ofereix una taxa curativa correcta amb una supervivència a 5 anys de 75% -41%. La resecabilidad del tumor depèn de la mida del tumor, la localització, la funció hepàtica subjacent i també dependrà que el volum del fetge restant asseguri un funcionalisme suficient que permeti la resecció sense augmentar les complicacions ni la mortalitat posresección. La resecció es considera el tractament de primera línia sempre que es pugui realitzar amb garanties de resecció total del tumor. Els candidats a aquesta teràpia són pacients amb un tumor solitari confinat al fetge, cap evidència radiològica d’invasió vascular i funció hepàtica excel·lent. La selecció òptima dels candidats és crucial per limitar la morbimortalitat quirúrgica. En pacients amb funció hepàtica normal, la mida del tumor no afecta necessàriament al resultat quan el volum residual (volum del fetge romanent) és adequat i els aspectes tècnics de la cirurgia són assolibles. La mortalitat operatòria teòrica que es calcula del 5% en cas de no cirrosi augmenta al 10% per l’existència de cirrosi. En les passades dècades es va utilitzar la classificació de Child-Pugh per documentar si es podia fer resecció als possibles candidats. No obstant això, la classificació de Child-Pugh està lluny de ser precisa per a la predicció de la insuficiència hepàtica postoperatòria i alguns autors sostenen que els pacients de Child-Pugh A ja tenen insuficiència hepàtica funcional, hipertensió portal significativa i problemes de retenció de líquids fins i tot poden requerir diürètics. Utilitzant la puntuació MELD (veure taula 3) s’ha demostrat que amb MELD igual o menor a 8 no existeix mortalitat en comparació amb una mortalitat perioperatòria el 29% per a una puntuació igual o major a 9.

La viabilitat de la cirurgia o el grau de possible resecció hepàtica pot determinar-se amb el test de retenció del colorant d’indocianina, el qual no està disponible en tots els centres. Molts grups japonesos es basen en aquesta prova per avaluar si la cirurgia és possible. En el nostre medi, la selecció dels candidats ideals per a la resecció es basa generalment en l’estudi de la hipertensió portal, que s’avalua mitjançant una tècnica radiològica que permet la canulació de la vena hepàtica i el càlcul del gradient de pressió entre la vena porta i la vena cava. La hipertensió portal és evident quan el gradient portocaval és major de 10 mmHg. Un gradient significatiu també pot ser clínicament estimat si hi ha evidència de varius gastroesofàgiques, esplenomegàlia i un recompte plaquetari menor de 100.000, això condueix a un augment de la morbiditat i mortalitat postoperatòria.

La embolització de la vena porta preoperatòria (EVP) és una tècnica utilitzada amb la finalitat d’afavorir la hipertròfia del fetge romanent residual, permetent així una resecció hepàtica més extensa. Quan es realitza la EVP, es pot aconseguir un augment global del volum del fetge del 10% -12%. S’ha demostrat que la EVP pre-operatòria té menys complicacions importants (10% vs 36%) i mortalitat a 90 dies (0% vs 18%) en comparació amb els pacients que han patit una resecció major sense EVP.

Com ja s’ha esmentat, les taxes de supervivència als 5 anys oscil·len entre el 41% i el 75% per als pacients que tenen un tumor solitari confinat al fetge sense evidència radiològica d’invasió vascular i funció hepàtica preservada. En contrast, els pacients que presenten hipertensió portal significativa patiran descompensació en el postoperatori amb una taxa de supervivència estimada als 5 anys de menys del 50%. Finalment, la supervivència en pacients que presenten tant predictors adversos (hipertensió portal i bilirubina elevada) com en casos de tumor multifocal la supervivència seria menor al 30% als 5 anys.

En pacients cirròtics s’ha comunicat una taxa de mortalitat preoperatòria estimada entre 3% i 8% després de la resecció i la taxa de supervivència es troba entre 30% i 50% als 5 anys. Tot i l’augment de la supervivència global en els pacients sotmesos a resecció hepàtica (RH) per tractar el HCC, la supervivència lliure de malaltia no ha canviat. Les taxes de recurrència poden arribar al 70% després de 5 anys. Els predictors de recurrència primerenca inclouen nivells d’AFP de més de 2.000 ng / dl, resecció no anatòmica, invasió micro o macrovascular, marges de resecció positius i tumors poc diferenciats.

Hi ha la possibilitat de desenvolupar un “tumor de novo” després de la resecció (a causa de que persisteix la cirrosi de base i apareixen nous HCC). La majoria de les recidives de l’HCC ocorren després de 1-2 anys i es creu que es produeixen per la disseminació o micrometàstasis del tumor primari i no per una resecció quirúrgica inadequada. Les contraindicacions a la resecció són la presència de metàstasi extrahepàtiques o invasió pel tumor del tronc principal de la vena porta. En general, la invasió neoplàsica de la vena porta que condueix a la trombosi és un indicador de mal pronòstic.

En comparació amb la cirurgia oberta tradicional, la resecció laparoscòpica del fetge és segura i efectiva en pacients cirròtics i actualment juga un paper clau en el tractament de HCC seleccionats. La resecció és també el tractament primari per als tumors avançats i pot utilitzar-se com una alternativa o pont per al trasplantament hepàtic. L’únic factor limitant en oferir la resecció laparoscòpica enfront de l’oberta és que aquesta tècnica sigui factible.

• Trasplantament hepàtic

En medicina, un dels objectius principals és avaluar i quantificar el benefici d’un tractament per a una malaltia per tal d’evitar danys potencials i conèixer tant si el reg és més gran amb tractament que sense ell com si es malgasten recursos i els beneficis són insignificants . Això és especialment important quan parlem de trasplantament d’òrgans, on la complexitat dels principis ètics relacionats amb l’equitat, la justícia, la utilitat, l’autonomia i la beneficència fan difícil l’assignació de recursos.

El Trasplantament Hepàtic (TH) és la millor opció curativa per als pacients amb cirrosi descompensada i HCC. L’HCC és l’únic tumor sòlid que pot ser tractat amb un trasplantament. Mazzaferro i col·laboradors, van publicar un estudi de referència amb els resultats de més de 50 pacients que van ser trasplantats per HCC. Es van obtenir uns criteris pronòstics específics, que es coneixen com els criteris de Milà. Aplicant aquests criteris, amb un tumor de HCC únic menor de 5 cm o tres tumors de 3 cm com a màxim, es va demostrar una taxa de supervivència del 75% als 4 anys. En una recent revisió de 90 estudis, controlant a 17.780 pacients durant un període de 15 anys, es van identificar els criteris de Milà com un factor pronòstic independent dels resultats. Els criteris publicats per la Universitat de Califòrnia a San Francisco (UCSF), són més amplis, però no s’admeten al nostre medi. Inclouen: 1) una sola lesió igual o menor a 6,5 ​​cm, o 2) tres o menys nòduls amb la major lesió de menys de 4,5 cm i un diàmetre total igual o menor a 8 cm, s’han estudiat retrospectivament i prospectivament i han mostrat una supervivència i recurrència similar a la dels pacients utilitzant els criteris de Milà (proposats en 1996), amb taxes de supervivència del 90% i 75% a l’any i als 5 anys respectivament. Els criteris de Milà i els de la UCSF consideren el nombre i la mida del tumor independentment de la biologia del tumor. La Universitat de Toronto va desenvolupar un protocol per tumors grans de fins a 10 cm i excloent els tumors pobrament diferenciats, a més, els pacients van ser tractats abans del trasplantament amb teràpies ablatives, i la supervivència va ser similar a la dels pacients que complien els criteris de Milà . Aquests criteris no s’admeten en el nostre entorn, a causa de l’elevat nombre de persones amb HCC en llista d’espera i de la relativa manca de donants.

Les teràpies locoregionals s’utilitzen per reduir la mida del HCC i per controlar la seva evolució. Recentment s’ha demostrat que aquest tractament en pacients seleccionats millora la supervivència.

Una alternativa al trasplantament de fetge de donant mort és el trasplantament d’un donant viu. En els programes de trasplantament de fetge de donant viu, s’ha publicat una mortalitat estimada del donant de 0,3% i la taxa de complicacions del 2%. A causa dels riscos coneguts per al donant, el trasplantament hepàtic de donant viu ha de restringir-se a centres molt especialitzats.

Tractaments no quirúrgics

• Quimioembolització Transarterial (QE)/ Radiofreqüència (RF)

El tractament inicial de l’HCC sol ser una teràpia locoregional com la QE o RF per reduir la mida tumoral i inhibir micrometàstasis. El fetge normal, rep sang de la vena porta (en el 75%) i de l’artèria hepàtica (en el 25%). A mesura que el tumor augmenta de grandària, l’aportació de sang de l’artèria hepàtica va augmentant. Aquesta característica del tumor és la base dels criteris radiològics específics utilitzats en el diagnòstic del HCC. A la QE es realitza l’embolització de la branca nutrícia del tumor procedent de l’artèria hepàtica, amb el que s’aconsegueix una reducció significativa del flux de sang arterial la qual cosa aconsegueix la hipòxia tumoral selectiva i eventualment necrosi del tumor. A més, es poden administrar partícules d’agents terapèutics en la infusió terapèutica: microesferes de midó, agent quimioteràpic i gelfoam utilitzat per embolització. Històricament, es van utilitzar diversos fàrmacs quimioteràpics, actualment, s’aplica la doxorubicina o la QE amb partícules carregades amb quimioteràpic, com alternatives més efectives.

Les contraindicacions per a la pràctica de QE se centren en els pacients amb cirrosi descompensada (Child-Pugh B), si hi ha un desenvolupament extens del tumor amb afectació d’ambdós lòbuls, una disminució greu del flux portal (oclusió de la vena porta o amb el flux sanguini invertit, hepatofugal) i un aclariment de creatinina de menys de 30 ml / min. Llovet et al. van comunicar que, en els HCC no candidats a operació, les probabilitats de supervivència després d’una QE van ser del 82% i el 63% a l’any i als 2 anys, respectivament, i que la resposta a la QE és un bon predictor de supervivència. Altres estudis també han mostrat una millora en la supervivència en pacients tractats amb QE, amb un rang entre 20% -60% als 2 anys. La taxa de complicacions per la QE és relativament baixa, al voltant del 5%, els pacients poden presentar dolor abdominal, nàusees i febre.

• Radioteràpia Transarterial

La radioembolització trans-arterial és una forma de radiació interna a través d’un catèter-dirigit que introdueix microesferes amb radioisòtops directament al tumor. S’administren microesferes d’itri-90 (I-90) o amb lipiodol marcats amb iode-131 en un procediment similar a la QE convencional. Aquest procediment ha demostrat ser segur i eficaç en els pacients cirròtics amb HCC. Un avantatge del I-90 sobre la QE és la que es podria indicar en el cas de trombosi neoplàsica de la vena porta, mentre que per a la QE ha estat considerada com una contraindicació. Els efectes secundaris són generalment ben tolerats, els més comuns són fatiga, nàusees i vòmits i dolor abdominal, l’anomenada síndrome posembolización (febre, nàusees, malestar general, pèrdua de gana i dolor abdominal) però es presenta amb poca freqüència. Cal una avaluació pretractament mitjançant angiografia. La taxa informada de necrosi completa de l’HCC en pacients amb tumors de menys de 3 cm va ser del 90%.

• Ablació Percutània (tractament local)

La tècnica de l’ablació local percutània, inclou la Radiofreqüència (RF) i la injecció percutània d’etanol, constitueix el tractament estàndard en el HCC no candidat a cirurgia de resecció, en la classificació BCLC etapa 0-A. La RF és un tractament d’elecció per a la destrucció local dels tumors hepàtics, produeix una necrosi coagulativa del tumor deixant un marge de seguretat al voltant del tumor, per això és la teràpia d’ablació local més comú. La RF es realitza per via percutània sota guia radiològica amb ecografia o bé durant la cirurgia. L’ablació completa dels tumors de menys de 2 cm és possible en més del 90% de casos. Hi ha algunes limitacions per a la RF: 1. En tumors de més de 3 cm, la necrosi completa s’observa rarament; 2. És difícil l’ablació de tumors adjacents a vasos sanguinis importants; 3. És difícil arribar a certs segments del fetge per via percutània (especialment, al segment 1); 4. Les lesions subcapsulars poden trencar-se en el peritoneu; 5. La vesícula biliar pot lesionar per l’ablació del segment IVb; i 6. En fetges amb cirrosi multinodular, la detecció de diversos nòduls per ecografia pot ser molt difícil.

La injecció del tumor amb etanol requereix diverses sessions, i pel fet que la injecció d’etanol rarament arriba al volum total del tumor es prefereix fer una RF. La taxa de necrosi del tumor és del 90% mitjançant la RF, en HCC de menys de 3 cm.

Tractament sistèmic (Quimioteràpia via oral)

La majoria dels pacients quan són diagnosticats de HCC ja presenten una malaltia avançada. Abans de 2008, no existia cap teràpia sistèmica que hagués demostrat una millora de la supervivència. Amb la publicació de dos assajos de fase III aleatoritzats i controlats amb placebo, sorafenib, fàrmac oral, inhibidor multiquinasa que redueix la proliferació cel·lular tumoral, es va convertir en un tractament per al HCC avançat amb un augment de la supervivència mitjana, de 7,9 mesos en el grup placebo a 10,7 mesos en el grup de tractament.

En l’actualitat, es recomana sorafenib en pacients amb HCC avançat, que conserven la funció del fetge i que no són candidats a trasplantament hepàtic o resecció tumoral i després d’haver rebut tractament locoregional. Els principals efectes secundaris són: anorèxia, nàusees, vòmits, hipertensió arterial, pèrdua de pes i disfonia. Pot ser difícil de tolerar pel perfil d’efectes secundaris, i així el 54% de pacients precisen reducció de la dosi i en el 40% interrupció del tractament. Tot i els efectes secundaris, es recomana seguir amb el tractament fins a demostrar una progressió del tumor. En l’actualitat, s’està estudiant definir i identificar els pacients amb millor resposta a sorafenib.

Per als pacients que perden la resposta a sorafenib es disposa actualment de regorafenib. El tractament amb aquest fàrmac és una opció per a pacients amb HCC la malaltia progressa durant el tractament amb sorafenib. Al gener de 2017, es va publicar un assaig aleatoritzat, de fase 3, realitzat en 152 centres de 21 països, en pacients adults amb HCC, que havien tolerat sorafenib (≥400 mg / dia durant més de 20 dels últims 28 dies de tractament ) però que la seva HCC havia progressat amb sorafenib. L’objectiu va ser avaluar l’eficàcia i seguretat de regorafenib en aquests pacients amb HCC i amb funció hepàtica conservada, cirrosi en estadi de Child-Pugh A. Els participants van rebre regorafenib 160 mg Dpor via oral o bé placebo un cop al dia durant les setmanes 1 a 3 de cada cicle de 4 setmanes. El criteri de valoració primari va ser la supervivència global analitzada per intenció de tractar.

Aquest assaig registrat a ClinicalTrials.gov, nombre NCT01774344, va ser realitzat entre 2013 i 2015, 843 pacients van ser seleccionats, d’aquests 573 van ser reclutats i aleatoritzats i van iniciar tractament, 567 pacients (374 van rebre regorafenib i 193 van rebre placebo, població per a anàlisi de seguretat ). Regorafenib va ​​millorar la supervivència global.

. El tractament amb aquest fàrmac és una opció per a pacients amb HCC la malaltia progressa durant el tractament amb sorafenib. Al gener de 2017, es va publicar un assaig aleatoritzat, de fase 3, realitzat en 152 centres de 21 països, en pacients adults amb HCC, que havien tolerat sorafenib (≥400 mg / dia durant més de 20 dels últims 28 dies de tractament ) però que la seva HCC havia progressat amb sorafenib. L’objectiu va ser avaluar l’eficàcia i seguretat de regorafenib en aquests pacients amb HCC i amb funció hepàtica conservada, cirrosi en estadi de Child-Pugh A. Els participants van rebre regorafenib 160 mg Dpor via oral o bé placebo un cop al dia durant les setmanes 1 a 3 de cada cicle de 4 setmanes. El criteri de valoració primari va ser la supervivència global analitzada per intenció de tractar.

Aquest assaig registrat a ClinicalTrials.gov, nombre NCT01774344, va ser realitzat entre 2013 i 2015, 843 pacients van ser seleccionats, d’aquests 573 van ser reclutats i aleatoritzats i van iniciar tractament, 567 pacients (374 van rebre regorafenib i 193 van rebre placebo, població per a anàlisi de seguretat ). Regorafenib va ​​millorar la supervivència global.

En l’estudi presentat, el benefici de supervivència es va mantenir en les anàlisis realitzades per subgrups, segons la regió geogràfica i segons l’etiologia, i en tots es va associar a una millor supervivència lliure de progressió i a un millor control de la malaltia. Dos pacients tractats amb regorafenib van tenir una resposta tumoral completa. La supervivència del grup placebo en aquest estudi és consistent amb estudis previs de segona línia en HCC. Amb l’ús de cinc factors d’estratificació es va assegurar en aquest estudi que els grups d’assaig estiguessin completament equilibrats, tenint en compte les característiques comunament avaluades en els pacients i per estadi de la malaltia; també es va analitzar la distribució de pacients entre els grups de tractament d’acord amb el patró de progressió tumoral mentre rebien sorafenib. Recentment s’ha trobat que el patró de progressió és un factor important que afecta el resultat i pot confondre els resultats de l’estudi.

Tots els resultats d’eficàcia primària i secundària en aquesta població pretractada amb sorafenib apareixen numèricament millors que els que resulten del tractament inicial amb sorafenib. Això pot ser degut al fet que el regorafenib és més actiu des del punt de vista farmacològic que el sorafenib. Així mateix, el regorafenib va ​​millorar la tolerància per als pacients prèviament tolerants al sorafenib causa que els esdeveniments adversos dels dos fàrmacs es solapen. Com inhibidors de multicininasa, l’activitat antitumoral de regorafenib i sorafenib podria estendre més enllà de les seves propietats antiangiogèniques a un efecte directe sobre les cèl·lules tumorals i també estromals que modulen els processos inflamatoris i immunes associats al tumor.

Els resultats d’aquest estudi suggereixen que l’ús seqüencial de dos inhibidors de multicininasas amb perfils parcialment superposats proporciona un benefici de supervivència en el HCC. Aquestes dades subratllen que la prolongació del tractament amb els inhibidors de multicininasas, com ara la seqüència de sorafenib i regorafenib juntament amb el maneig adequat dels esdeveniments adversos, pot conduir a una extensió de la supervivència. En conclusió, aquest estudi va complir el seu criteri de valoració primari mostrant que regorafenib millorava la supervivència global en pacients amb HCC que van tenir progressió de la malaltia durant el tractament de primera línia amb sorafenib.

Regorafenib ha demostrat ser l’únic tractament sistèmic que proporciona un benefici de supervivència en pacients amb HCC quan el tumor progressa durant el tractament amb sorafenib.

Els assajos futurs haurien d’investigar les combinacions de regorafenib amb altres agents sistèmics i / o amb altres tractaments de tercera línia per a pacients que fallen o que no toleren la seqüència de sorafenib i regorafenib.

Referències:

1. Forner A, Reig M, Varela M,et al. Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Update consensus document from the AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI and SETH. Med Clin (Barc). 2016;146(11):511.e1-511.e22.
2. Walker M, El-Serag HB, Sada Y, et al. Cirrhosis is under-recognised in patients subsequently diagnosed with hepatocellular cancer. Aliment Pharmacol Ther 2016;43: 621-630.
3. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-Based Diagnosis, Staging, and Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2016;150:835-853.
4. Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1450-1462.
5. Farazi PA, DePinho RA. Hepatocellular carcinoma pathogenesis: from genes to environment, Nat Rev Cancer. 2006;6:674-687.
6. Akinyemiju T, Abera S, Ahmed M et al. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National Level: Results From the Global Burden of Disease Study 2015. JAMA Oncol 2017;3:1683–1691.
7. Balogh J, Victor V III, Asham E H.et al. Hepatocellular carcinoma: a review. Journal of Hepatocellular Carcinoma 2016:3 41–53.
8. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB et al. Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the AASLD. Hepatology 2018; 68: 723-750.
9. Erickson LA. Hepatocellular Carcinoma. Mayo Clin Proc 2017;92(8):1321-1322.
10. Shindoh J, Makuuchi M, Matsuyama Y et al. Complete removal of the tumor-bearing portal territory decreases local tumor recurrence and improves disease-specific survival of patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2016; 65:1062–1063.
11. Tran SA, Le A, Zhao C, Hoang J et al. Rate of hepatocellular carcinoma surveillance remains low for a large, real-life cohort of patients with hepatitis C cirrhosis BMJ Open Gastro 2018; 5: e000192. doi:10.1136/bmjgast-2017-000192.
12. Serper M¹, Taddei TH², Mehta R et al. Association of Provider Specialty and Multidisciplinary Care with Hepatocellular Carcinoma Treatment and Mortality. Gastroenterology. 2017; 152: 1954-1964.
13. Ronot M, Purcell Y, Vilgrain V. Hepatocellular Carcinoma: Current Imaging Modalities for Diagnosis and Prognosis. Digestive Diseases and Sciences 2019; 64:934–950.

14. Vogl TJ, Gruber-Rouh T.HCC: Transarterial Therapies—What the Interventional Radiologist Can Offer. Digestive Diseases and Sciences 2019; 64:959–967.
15. Bailey CW, Sydnor Jr.MK. Current State of Tumor Ablation Therapies. Digestive Diseases and Sciences 2019; 64:951–958.
16. Krishnamoorthy SK, Relias V, Sebastian S et al. Management of regorafenib-related toxicities: a review. Therap Adv Gastroenterol. 2015; 8:285-297.
17. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol2018; 69:182-236.
18. Wörns M, Galle P. Patient prioritisation in HCC treatment: All (good) things come in threes J Hepatol 2018;68: 1311 -1312.
19. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2018; 391 1301-1314.