Screening (cribratge del HCC en les poblacions amb més risc)

És conegut que només si es diagnostica en la seva etapa precoç, el pacient pot rebre tractament curatiu. En determinades àrees i per diferents motius això no passa i en el 40% dels casos diagnosticats ja no es pot oferir als pacients un tractament quirúrgic o trasplantament, ja que presenten una malaltia avançada i només se’ls pot administrar un tractament sistèmic.

Totes les societats científiques de hepatologia, l’europea, l’americana i l’asiàtica (la EASL, la AASLD, i la APASL) recomanen realitzar una ecografia abdominal cada 6 mesos ia més la Asian Paci fi c Association for the Study of the Liver (APASL), aconsella determinar el nivell d’alfa-fetoproteïna (AFP) en l’analítica de sang.

La pràctica d’ecografia cada 6 mesos es justifica en el fet que el temps estimat que triga un HCC a doblar el volum és de 4 a 6 mesos (veure Figura 1)

L’únic estudi científic, controlat i randomitzat, dut a terme, sobre la utilitat de fer screening vs. no fer-ho, va tenir lloc a la Xina a 18.816 pacients amb hepatitis B. A aquests pacients se’ls va realitzar determinació d’AFP i ecografia cada 6 mesos. A l’58,2% se’ls va fer screening i al 41,8% no. En el grup amb screening es van detectar 86 tumors, mentre que en el grup sense screening (només observació) es van diagnosticar 67 tumors. Però només en el grup amb screening es van diagnosticar HCC en etapes precoces; els pacients es trobaven asimptomàtics i les lesions eren petites i amb possibilitats de resecció.

La supervivència va ser notablement millor en els que van tenir screening en relació amb els que no (65.9% versus 31,2% a 1 any; 46,4% versus 0% als 5 anys).

L’AFP és una prova amb limitacions per a la detecció del HCC, ja que presenta falsos positius i falsos negatius. Un terç (20% -40%) dels pacients amb HCC no presenten elevació de l’AFP, i entre el 20% i el 30% dels pacients, sense existir un HCC tenen una AFP anormal, especialment si hi ha una inflamació hepàtica activa amb elevació ALT, per exemple amb hepatitis VHC / VHB.

En relació amb el risc associat al VHC, es va realitzar un estudi amb 12.000 pacients, amb cirrosi per VHC, en el sistema assistencial nord-americà dels veterans (VA).

Es va crear un algoritme basat en AFP, ALT, recompte de plaquetes i edat per predir el possible risc de desenvolupament de HCC.

Els autors van trobar que prenent només el resultat de l’AFP no podien predir el diagnòstic de HCC, per exemple: un pacient amb una AFP de 120 ng / ml tenia una probabilitat del 11% de desenvolupar HCC en els 6 mesos següents. No obstant això, si se sabia que el mateix pacient tenia una inflamació hepàtica mínima (ALT 40), un recompte de plaquetes de 100 i més de 70 anys, la probabilitat de desenvolupar HCC en 6 mesos augmentava al 29%. Encara que l’AFP no és una prova per a la detecció de HCC, s’hauria de considerar juntament amb altres factors, com l’ALT, l’edat, etc. No hi ha dubte que com més elevada és l’AFP, més probable és que l’alteració es degui a HCC. A més, l’AFP molt elevada pot utilitzar-se com a marcador pronòstic perquè prediu la mortalitat global en el HCC, prediu el pronòstic després de la resecció i el pronòstic després del trasplantament hepàtic.

Si es diagnostica un nòdul sospitós de més d’1 cm en l’ecografia, es recomana realitzar una tomografia axial computeritzada (TAC) i una ressonància magnètica (RM) (veure tabla 1)

El TAC és útil per fer el diagnòstic diferencial entre el HCC i altres tipus de tumors hepàtics, ja que el HCC té una vascularització peculiar, rep el seu aportació sanguínia per l’artèria hepàtica, mentre que al teixit hepàtic adjacent (“normal”), el subministrament li arriba principalment a través de branques de la vena porta.

Així, el HCC es caracteritza per un augment de la vascularització en la fase arterial i un rentat venós portal, a nivell del HCC, en aquest moment el contrast es localitza en el fetge no tumoral (amb rentat a nivell del tumor). (Veure figura 2)

Si el TAC o la RM mostren les característiques radiològiques típiques de HCC, s’estableix el diagnòstic de HCC i els pacients es classifiquen, en la gran majoria, sense biòpsia, en l’estadi que condicionarà el seu tractament, utilitzant la classificació BCLC, sigles en anglès de Barcelona Clinic Liver Cancer.(Veure figura 3)

La biòpsia de la lesió, es recomana només en casos seleccionats, si hi ha un aspecte radiològic atípic. S’intenta evitar realitzar biòpsies del fetge. La interpretació histològica de les biòpsies del tumor és difícil pel que en ocasions en la pràctica clínica, es produeixen resultats falsament negatius que poden conduir a retards tant en el diagnòstic com en el tractament.

Si les característiques radiològiques i els resultats de la biòpsia són no diagnòstics o si la lesió és menor d’1 cm, es recomana un seguiment a curt termini, en 3-4 mesos, amb ultrasons o bé amb TAC / RM si el pacient està en llista per a un trasplantament per avaluar canvis (possible creixement) a la lesió.

En estudis realitzats a Europa i als Estats Units s’observa que es realitza screening per al diagnòstic precoç d’una eventual lesió, en menys del 30% dels pacients amb cirrosi. En un estudi realitzat en 904 pacients amb cirrosi en un hospital nord-americà, menys del 2% dels pacients tenien una ecografia bianual, el 13% tenien ultrasons anuals i en el 67% se’ls realitzava ecografia cada 3 anys. Les ecografies van ser més freqüents en aquelles persones que havien tingut una visita anual amb un hepatòleg, seguida d’una consulta amb el metge d’atenció primària. En dos grans estudis retrospectius recents de pacients als Estats Units (a la VA i en grups atesos per mútues) es va observar que s’havia realitzat ecografia, en pacients amb cirrosi, dues vegades a l’any, en el 20% -30%.

Screening d’ HCC en els pacients amb VHC després de la seva curació en assolir la RVS amb els Antivirals d’ Acció Directa (AAD)

El tractament de l’hepatitis C disminueix notablement el risc d’HCC, però aquest no desapareix. Segons diverses estadístiques, la taxa anual d’incidència de HCC en aquells amb RVS va ser del 0,33% a l’any enfront de 1,32% -4%, anual en aquells sense RVS. Els factors predictors de desenvolupar HCC van ser cirrosi, edat major de 65 anys, diabetis mellitus i abús d’alcohol.

Per tant, en els pacients que tenen una RVS i estan curats de la seva hepatitis C, persisteix el risc de desenvolupar HCC, necessiten seguiment i no han de ser donats d’alta. En 2016, es van publicar diferents articles sobre el risc d’aparició de HCC, després arribar a una RVS amb el tractament anti-VHC. Així mateix, estudis no controlats, van informar del risc de reaparició de l’HCC, en els 6-12 mesos després de la RVS. Aquests estudis, s’estan revaluant ja que no està clar que la teràpia oral antiviral amb fàrmacs d’acció directa s’associï amb un augment del risc de càncer i es necessiten més estudis científics a llarg termini.

En resum, hi ha una prevalença creixent de HCC, amb l’envelliment dels pacients amb hepatitis C, l’augment del fetge gras no alcohòlic i per l’hepatitis B.

El més important seria que quan es diagnostiqui la cirrosi s’iniciï ja l’screening. Els relativament mals resultats que s’observen en el HCC es relacionen amb les fallades en el diagnòstic de cirrosi, l’absència de vigilància especialitzada i el retard en el seguiment i tractament. L’screening permetria un diagnòstic precoç, amb la qual cosa es podrien tenir millors opcions de tractament, amb una major proporció de lesions tractables i millors resultats en la supervivència.

Objectius de la realització de screening per HCC

La vigilància per detectar precoçment l’aparició d’un HCC té com a objectiu identificar precoçment les lesions, tenir més opcions de tractament i millors resultats, disminuir la mortalitat i millorar els resultats dels pacients. Els estudis han trobat un benefici de supervivència en la la detecció precoç de pacients amb HCC. La definició de la població “diana”, també hauria de ser una prioritat, que es deriva dels elevats costos de l’atenció mèdica, no es recomana la vigilància de la població en general. Una intervenció de screening es considera clínicament eficaç si proporciona almenys 100 dies d’augment en la supervivència. El cost-efectivitat es definiria com un cost d’intervenció de menys de 50.000 dòlars per any de vida guanyat.

Els intervals recomanats per al screening del HCC es basen en el temps mitjà de duplicació de la mida del tumor, que és de 4-6 mesos, i un llindar cost-efectiu es basa en la incidència anual esperada, en la cirrosi si és superior al 1,5% i en els pacients amb hepatitis B sense cirrosi del 0,2%. Considerant aquests criteris, qualsevol pacient amb cirrosi s’ha de sotmetre a exàmens de HCC, encara que el cribratge en la cirrosi d’origen autoimmune i en la colangitis biliar primària (amb fibrosi 4) no està ben establert i podria ser diferent. Una altra excepció a aquesta regla podrien ser aquells pacients amb cirrosi avançada i descompensada que pel seu estat clínic no serien candidats a tractaments potencialment tòxics.

La infecció crònica pel VHB, tant en pacients cirròtics com a no cirròtics, és un factor de risc important per desenvolupar HCC. Els portadors d’VHB tenen un risc 223 vegades major de desenvolupar HCC que els no portadors. El risc de HCC en homes asiàtics és elevat i supera el llindar per al cribratge a partir dels 40 anys.

L’HCC a les persones d’origen europeu i amb hepatitis B està més relacionat amb l’activitat inflamatòria del virus al fetge no cirròtic. La malaltia activa es defineix com una elevació de l’alanina transaminasa (ALT) i / o una alta càrrega viral. El cribratge de HCC associat al VHB en homes amb fetge no cirròtic en països amb prevalença mitjana, i amb malaltia activa ha de començar als 40 anys d’edat, mentre que el cribratge en les dones, tant asiàtiques com no, ha de començar als 50 anys d’edat. Els portadors africans d’hepatitis B sense cirrosi, especialment els africans subsaharians, tenen un elevadíssim risc d’HCC i a una edat molt primerenca, de manera que el cribratge en aquestes persones ha de començar en el moment del diagnòstic o en complir els 20 anys. Si hi ha història familiar de HCC també s’associa a un risc més gran.

El risc augmenta amb l’edat, així als 70 anys i sense antecedents familiars es calcula un risc de HCC el 23% versus del 8,9% i també depèn del nombre de familiars afectats (el risc és de 5,6 vegades amb 2 familiars o més afectats). Però l’edat d’inici de la vigilància no està definida en les guies clíniques i se sol començar la vigilància en els homes a l’edat de 40 anys i en les dones als 50 i si el càncer s’ha detectat en algun membre de la família , el screening s’inicia 10 anys abans.

Tipus de Screening

L’screening es realitza mitjançant proves radiogràfiques i marcadors serològics. En el nostre medi la prova radiològica inicial és l’ecografia (ECO). La tomografia axial computeritzada multifàsica (TAC) i la ressonància magnètica (RM) amb contrast, s’indiquen després de detectar lesions sospitoses a la ECO.

L´ ECO es ve utilitzant per identificar les lesions intrahepàtiques des de principis de la dècada de 1980. La sensibilitat d’aquesta tècnica és variable, del 35% al ​​84%, i depèn de l’operador i de l’equip. No obstant això, els estudis han reportat una especificitat més gran del 90% quan s’utilitza per al cribratge. Els nòduls petits de HCC, de 2 cm o menors, van representar el 85% de les lesions que no van ser detectades per ECO, per la seva dificultat a ser diferenciades i també l’obesitat obstaculitza la capacitat dels ultrasons per detectar petites lesions. Tant per TAC com per RM, les lesions d’HCC mostren una major captació de contrast (pel subministrament de sang arterial al tumor) i una disminució de la concentració de contrast durant la fase portal de les imatges (rentat). Els tumors de mida igual o major a 2 cm, es detecten amb TAC i / o RM amb una sensibilitat del 90%, en els tumors entre 1 i 2 cm la sensibilitat és del 65% i del 92% -80% i en els tumors menors d’1 cm és del 10% i el 71% -34%,respectivament.

L’AFP (alfafeto-proteïna), és una proteïna d’origen fetal seva funció principal és la regulació dels àcids grassos tant en les cèl·lules hepàtiques fetals com en les proliferants (tumorals). Des de 1968 s’utilitza com un marcador sèric per a la detecció de HCC. Després de l’avaluació de la seva sensibilitat i especificitat en diversos estudis, es conclou que no és útil en el screening. Una de les desavantatges, és que els nivells d’AFP poden estar falsament augmentats en pacients que tenen hepatitis activa, sense evidència de HCC. El límit superior de la normalitat més habitual és de 20 ng / ml, ja que els nivells d’AFP en individus sans rarament excedeixen aquest nivell. En pacients amb hepatitis C crònica sense HCC, l’AFP pot ser major de 20 ng / ml en el 16% de casos.

A més, la sensibilitat de l’AFP, major de 20 ng / ml, és menor si les lesions de HCC són petites. Pot elevar-se en hepatitis aguda, cirrosi, colitis, tumors de cèl·lules germinals i colangiocarcinoma intrahepàtic. S’accepta que nivells d’AFP de més de 400 ng / ml es consideren definitius per al diagnòstic de HCC.

Screening i el tractament del HCC a Espanya 

En l’article “Característiques clíniques del carcinoma hepatocel·lular a Espanya. Comparació amb el període 2008-2009 i anàlisi de les causes del diagnòstic fora de cribratge. Estudi de 686 casos en 73 centres “, Med Clin (Barcelona, 2017): http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.048 (Ref.1) es recullen les característiques dels casos d’HCC diagnosticats a Espanya i si es diagnostiquen dins d’un programa de cribratge o fora d’ell.

El càncer constitueix la segona causa de mort global a Espanya, després de les malalties cardiovasculars, i la primera causa de mortalitat en homes. L’any 2014, les defuncions per tumors malignes (110.278 casos) van representar el 27,9% del total de les morts (www.ine.es). D’altra banda, el Hepatocarcinoma (HCC) és una malaltia greu i freqüent i és la principal causa de mortalitat en pacients amb cirrosi.

L’estimació d’incidència i mortalitat per càncer hepàtic a Espanya segons Globocan va ser el 2012 de 5.522 i 4.536 persones, respectivament. Cada any, s’estima que un 3% de persones amb cirrosi desenvolupa un HCC, i la història natural de la malaltia és infausta en els tumors avançats, amb una supervivència mitjana inferior a un any.

En canvi, en el HCC en estadi inicial s’assoleixen supervivències superiors al 70% a 5 anys ja que són pacients que podran ser candidats a tractaments amb intenció curativa.

Segons les dades presentades en l’article, obtinguts de 73 centres assistencials de segon i tercer nivell de totes les comunitats autònomes, el 87% dels casos d’HCC a Espanya apareix en fetges cirròtics, i en el 80,9% dels quals s’ha realitzat el diagnòstic de HCC amb criteris no invasius, seguint les recomanacions de les guies clíniques. La informació més rellevant obtinguda en aquest segon registre (el primer registre va reunir els casos de 2008 a 2009) pot resumir-se en els següents punts:

Respecte a les característiques clíniques de la població, destaca que la prevalència d´infecció per VIH és d´un 1,9%, gairebé 6 vegades major que la reportada a Espanya segons el Ministeri de Sanitat i Consum (0,32%). És lògic que sigui així atès que un gran nombre de pacients d’aquest registre té una etiologia viral (VHC, VHB) la qual comparteix via de transmissió amb el VIH.

1. Un percentatge significatiu dels pacients (17,4%) van presentar antecedent d’un altre tumor primari, encara que a causa de l’estructura del registre no es pot precisar si es tracta de diagnòstics previs o coincidents amb el de HCC. En una cohort de 565 pacients amb cirrosi per alcohol del nord d’Espanya, amb una mitjana de seguiment de més de 60 mesos, la proporció de pacients que va desenvolupar HCC (14,6%) va ser similar a la que va desenvolupar càncer extrahepàtic (13, 6%), sent més freqüents els de l’àrea ORL, pulmó, colorectal i bufeta. En una cohort portuguesa de 217 pacients amb HCC, 24 (11%) van presentar un altre tumor primari, en el 71% coincideix seu diagnòstic en el temps, els més freqüents en bufeta, pulmó i mama. Donada l’alta freqüència de tumors primaris extrahepàtics en població amb cirrosi, és molt important el diagnòstic de certesa que les lesions focals hepàtiques no siguin metàstasi i tenir en compte la supervivència competitiva dels altres primaris per realitzar un tractament combinat i coordinat.
2. La prevalença de diabetis mellitus (37%) és més de 5 vegades superior a la de la població general espanyola (6,9%), encara que és cert que la població del registre té una edat mitjana de 66,8 anys i que la prevalença de diabetis augmenta amb l’edat. Segons l’Enquesta Nacional de Salut 2011-2012, per al rang de pacients entre 65-74 anys, la prevalença de diabetis va ser del 17,56%. També s’ha observat una major prevalença de diabetis respecte al període de registre previ.
3. S´ha detectat un increment de la malaltia hepàtica crònica per dipòsit de greix com a causa de HCC, que pràcticament s’ha triplicat respecte a fa 6 anys, d’acord amb l’augment de pacients amb obesitat i amb diabetis, encara que estem lluny de la incidència de EHGNA d’Estats Units, Holanda i Anglaterra, amb un 14, 1%, 16% i 22,8%, respectivament. Aquesta tendència fa previsible que es converteixi en un problema emergent en els pròxims anys, igual que succeeix en altres països.
4. Respecte a la resta de les etiologies, els pacients amb HCC associat a EHGNA presentaven una edat mitjana significativament més gran (72 anys en EHGNA davant 65,4 anys en la resta) i una menor proporció de cirrosi (74,4% a EHGNA enfront de 89,2% a la resta ); però, no hi va haver diferències pel que fa al diagnòstic en el cribratge (43,6% en EHGNA enfront de 48,6% a la resta), al contrari que en un estudi publicat recentment en un centre de referència del nord d’Europa.
5. El tractament es va realitzar d’acord amb les guies de pràctica clínica en la majoria dels casos, amb desviacions especialment en la indicació de cirurgia i d’ablació percutània. A causa del disseny de l’estudi actual no és possible analitzar els resultats d’aquests tractaments fora de les recomanacions i el seu veritable impacte en la supervivència dels pacients.
6. La proporció de pacients diagnosticats en programes de cribratge no ha canviat respecte a fa 6 anys (47%). Això pot ser degut a que en aquest interval de temps no s’ha dut a terme cap estratègia a nivell nacional per millorar aquest aspecte. Tot i que la proporció és molt més alta que als països del nostre entorn (Estats Units 17%, Anglaterra 26%, Holanda 27%, França 28%, Suècia 22%), hi ha marge de millora, i per a això és imprescindible conèixer els motius pels quals els pacients no realitzen cribratge.
7. En l’estudi, en la major part dels pacients que no realitzen cribratge el motiu és el desconeixement de patir una malaltia hepàtica (76,2%); un percentatge dels pacients tenien indicació de cribratge, però no eren adherents al programa (17,8%); i en un percentatge menor (6%) no s’havia indicat cribratge per criteri mèdic. Les estratègies per aplicar i reduir cada un d’aquests grups són diferents i aniran des de la detecció dels pacients en risc de tenir hepatopatia crònica en atenció primària, passant per proporcionar informació i reforç de la importància de l’adherència al cribratge en la consulta especialitzada, fins al refinament dels mètodes de seguiment i classificació dels pacients per definir si tenen indicació de cribratge periòdic de HCC i en quin moment han d’iniciar-lo. Per a això és important conèixer les característiques d’aquests pacients.
8. En el present estudi, el perfil del pacient que està fora del cribratge és el d’un home amb cirrosi amb consum actiu d’alcohol. Així mateix, en aquests pacients, quan estan inclosos en programa de cribratge, la proporció de HCC diagnosticat en estadis intermedi / avançat / terminal també és més gran, potser pel fet que el fetge és ecogràficament més heterogeni i més difícil d’avaluar.
9. Per contra, les dones amb HCC relacionat amb el VHC estan molt més freqüentment incloses en cribratge (71,8% en cribratge enfront de 28,2% no cribratge). Tot i l’alta eficàcia dels nous antivirals d’acció directa a aconseguir una resposta viral sostinguda en pacients amb VHC, és conegut que els pacients amb cirrosi establerta segueixen en risc de desenvolupar HCC. Probablement a mesura que es conegui millor l’impacte d’aquests nous tractaments en el risc de desenvolupar HCC, les pautes del cribratge canviïn per a aquests pacients.
10. Indubtablement, la mesura més cost-eficaç és la prevenció primària de l’aparició de cirrosi, però a més cal identificar la cirrosi silent per incloure a aquests pacients en cribratge i així identificar amb més urgència els casos de HCC. Recentment s’han publicat diverses propostes per fer emergir els casos ocults d’infecció per VHC mitjançant cribratge poblacional. Una altra opció plantejada és l’ús del mesurament de la elastografia hepàtica com a tècnica de cribratge de malaltia hepàtica avançada en els centres d’atenció primària.

Comentaris:

Pel que fa a la situació internacional ha una gran preocupació per l’augment de la prevalença de cirrosi, la dificultat en el seu diagnòstic, el nombre de persones que no saben que pateixen hepatopatia i el que s’està fent.

Per exemple, als Estats Units s’estima que un 0,27% de la població presenta cirrosi hepàtica, uns 633.323 adults, i que el 69% d’ells no ho saben. Actuacions senzilles com la identificació de casos mitjançant el càlcul de l’índex APRI, estimació de l’AST i la xifra de plaquetes en les anàlisis periòdiques de la població general, en els centres de salut poden servir per detectar casos amb cirrosi hepàtica no coneguda.

En Regne Unit, degut a un increment de la mortalitat de causa hepàtica de un 400% en les últimes 4 dècades, una comissió d’experts va establir una sèrie de recomanacions, entre les quals es trobaven algunes per reduir el desenvolupament de malaltia hepàtica o per a la seva detecció precoç, com ara: implementar l’ús de la ràtio AST / ALT per seleccionar pacients que poguessin beneficiar d’ampliar l’estudi; establir un preu mínim per unitat d’alcohol i impostos més alts a major graduació; alertes sanitàries en els productes amb alcohol, així com restringir la publicitat d’alcohol i la seva venda; promoure hàbits de vida saludables i reduir el contingut de sucre en menjar i begudes; eradicació del VHC amb nous antivirals i reduir la càrrega de la infecció per VHB mitjançant tractament antiviral i vacunació; augmentar la conscienciació sobre malalties hepàtiques en la població general mitjançant campanyes nacionals elaborades pel Servei Nacional de Salut.

En conclusió, el nombre de casos d’HCC diagnosticats a Espanya és rellevant. El diagnòstic en fase inicial, quan és possible aplicar un tractament amb finalitat curativa, es dóna únicament en un 45,2% dels casos. Aquest fet indica la necessitat d’augmentar el screening per a la detecció precoç dels pacients en risc, especialment d’aquells amb cirrosi per alcohol no coneguts prèviament, i incloure’ls en programes de seguiment intencionat.