Hepatocarcinoma

Tratamiento del HCC

Tratamiento del HCC

Desgraciadamente, el diagnóstico de HCC se hace con frecuencia cuando los pacientes presentan síntomas y tienen algún grado de insuficiencia hepática. En esta fase tardía, prácticamente no existe un tratamiento eficaz que mejore la supervivencia, por ello se ha de insistir en la realización del screening, en los pacientes diagnosticados de cirrosis, cada 6 meses.

Se ha de tener en cuenta que la morbilidad asociada con la terapia es elevada y es posible que algunos pacientes no estén debidamente seleccionados. Según estudios de Estados Unidos de Norteamérica, más de la cuarta parte de los diagnosticados con HCC no sabían que tenían una enfermedad hepática antes del diagnóstico. Con la detección y la vigilancia adecuadas, muchos pacientes pueden y deben ser diagnosticados en etapas precoces de la enfermedad y con función hepática preservada.

 

Actualmente, existen varias opciones de tratamiento, tanto quirúrgicas como no quirúrgicas, que tienen un impacto positivo en la supervivencia. Los mejores resultados se logran cuando los pacientes son cuidadosamente seleccionados para cada opción de tratamiento. Independientemente del enfoque terapéutico, los pacientes con HCC requieren una evaluación multidisciplinar en su atención para asegurar un resultado óptimo. El equipo multidisciplinar está compuesto por hepatólogos, radiólogos, patólogos, oncólogos, médicos, radiólogos intervencionistas, cirujanos de trasplante, cirujanos hepatobiliares y equipos de enfermería. Cada especialidad aportará sus contribuciones para asegurar en los pacientes con HCC los resultados óptimos a largo plazo.

Tratamientos Quirúrgicos

  • Resección Tumoral

La resección quirúrgica es el tratamiento de elección aceptado para los pacientes no cirróticos y ofrece una tasa curativa correcta con una supervivencia a 5 años de 75%-41%. La resecabilidad del tumor depende del tamaño del tumor, la localización, la función hepática subyacente y también va a depender de que el volumen del hígado restante asegure un funcionalismo suficiente que permita la resección sin aumentar las complicaciones ni la mortalidad posresección. La resección se considera el tratamiento de primera línea siempre y cuando se pueda realizar con garantías de resección total del tumor. Los candidatos a esta terapia son pacientes con un tumor solitario confinado al hígado, ninguna evidencia radiológica de invasión vascular y función hepática excelente. La selección óptima de los candidatos es crucial para limitar la morbi-mortalidad quirúrgica. En pacientes con función hepática normal, el tamaño del tumor no afecta necesariamente al resultado cuando el volumen residual (volumen del hígado remanente) es adecuado y los aspectos técnicos de la cirugía son alcanzables. La mortalidad operatoria teórica que se calcula del 5% en caso de no cirrosis aumenta al 10% por la existencia de cirrosis. En las pasadas décadas se utilizó la clasificación de Child-Pugh para documentar si se podía realizar resección a los posibles candidatos. Sin embargo, la clasificación de Child-Pugh está lejos de ser precisa para la predicción de la insuficiencia hepática postoperatoria y algunos autores sostienen que los pacientes de Child-Pugh A ya tienen insuficiencia hepática funcional, hipertensión portal significativa y problemas de retención de líquidos incluso pueden requerir diuréticos. Utilizando la puntuación MELD (ver tabla 3) se ha demostrado que con MELD igual o menor a 8 no existe mortalidad en comparación con una mortalidad perioperatoria del 29% para una puntuación igual o mayor a 9.

La viabilidad de la cirugía o el grado de posible resección hepática puede determinarse con el test de retención del colorante de indocianina, el cual no está disponible en todos los centros. Muchos grupos japoneses se basan en dicha prueba para evaluar si la cirugía es posible. En nuestro medio, la selección de los candidatos ideales para la resección se basa generalmente en el estudio de la hipertensión portal, que se evalúa mediante una técnica radiológica que permite la canulación de la vena hepática y el cálculo del gradiente de presión entre la vena porta y la vena cava. La hipertensión portal es evidente cuando el gradiente portocaval es mayor de 10 mmHg. Un gradiente significativo también puede ser clínicamente estimado si hay evidencia de varices gastroesofágicas, esplenomegalia y un recuento plaquetario menor de 100.000, ello conduce a un aumento de la morbilidad y mortalidad posoperatoria.

La embolización de la vena porta preoperatoria (EVP) es una técnica utilizada con la finalidad de favorecer la hipertrofia del hígado remanente residual, permitiendo así una resección hepática más extensa. Cuando se realiza la EVP, se puede lograr un aumento global del volumen del hígado del 10%-12%. Se ha demostrado que la EVP pre-operatoria tiene menos complicaciones importantes (10% vs. 36%) y mortalidad a 90 días (0% vs. 18%) en comparación con los pacientes que han sufrido una resección mayor sin EVP.

Como ya se ha mencionado, las tasas de supervivencia a los 5 años oscilan entre el 41% y el 75% para los pacientes que tienen un tumor solitario confinado al hígado sin evidencia radiológica de invasión vascular y función hepática preservada. En contraste, los pacientes que presentan hipertensión portal significativa sufrirán descompensación en el posoperatorio con una tasa de supervivencia estimada a los 5 años de menos del 50%. Por último, la supervivencia en pacientes que presentan tanto predictores adversos (hipertensión portal y bilirrubina elevada) como en casos de tumor multifocal la supervivencia sería menor al 30% a los 5 años.

En pacientes cirróticos se ha comunicado una tasa de mortalidad preoperatoria estimada entre 3% y 8% después de la resección y la tasa de supervivencia se halla entre 30% y 50% a los 5 años. A pesar del aumento de la supervivencia global en los pacientes sometidos a resección hepática (RH) para tratar el HCC, la supervivencia libre de enfermedad no ha cambiado. Las tasas de recurrencia pueden llegar al 70% después de 5 años. Los predictores de recurrencia temprana incluyen niveles de AFP de más de 2.000 ng / dL, resección no anatómica, invasión micro o macrovascular, márgenes de resección positivos y tumores poco diferenciados.

Existe la posibilidad de desarrollar un “tumor de novo” después de la resección (debido a que persiste la cirrosis de base y aparecen nuevos HCC). La mayoría de las recidivas del HCC ocurren después de 1-2 años y se cree que se producen por la diseminación o micrometástasis del tumor primario y no por una resección quirúrgica inadecuada. Las contraindicaciones a la resección son la presencia de metástasis extrahepáticas o invasión por el tumor del tronco principal de la vena porta. En general, la invasión neoplásica de la vena porta que conduce a la trombosis es un indicador de mal pronóstico.

En comparación con la cirugía abierta tradicional, la resección laparoscópica del hígado es segura y efectiva en pacientes cirróticos y actualmente juega un papel clave en el tratamiento de HCC seleccionados. La resección es también el tratamiento primario para los tumores avanzados y puede utilizarse como una alternativa o puente para el trasplante hepático. El único factor limitante al ofrecer la resección laparoscópica frente a la abierta es que dicha técnica sea factible.

  • Trasplante hepático

En medicina, uno de los objetivos principales es evaluar y cuantificar el beneficio de un tratamiento para una enfermedad con el fin de evitar daños potenciales y conocer tanto si el riego es mayor con tratamiento que sin él como si se desperdician recursos y los beneficios son insignificantes. Esto es especialmente importante cuando hablamos de trasplante de órganos, donde la complejidad de los principios éticos relacionados con la equidad, la justicia, la utilidad, la autonomía y la beneficencia hacen difícil la asignación de recursos.

El Trasplante Hepático (TH) es la mejor opción curativa para los pacientes con cirrosis descompensada y HCC. El HCC es el único tumor sólido que puede ser tratado con un trasplante. Mazzaferro y colaboradores, publicaron un estudio de referencia con los resultados de más de 50 pacientes que fueron trasplantados por HCC. Se obtuvieron unos criterios pronósticos específicos, que se conocen como los criterios de Milán. Aplicando estos criterios, con un tumor de HCC único menor de 5 cm o tres tumores de 3 cm como máximo, se demostró una tasa de supervivencia del 75% a los 4 años. En una reciente revisión de 90 estudios, controlando a 17.780 pacientes durante un período de 15 años, se identificaron los criterios de Milán como un factor pronóstico independiente de los resultados. Los criterios publicados por la Universidad de California en San Francisco (UCSF), son más amplios, pero no se admiten en nuestro medio. Incluyen: 1) una sola lesión igual o menor  a 6,5 cm, o 2) tres o menos nódulos con la mayor lesión de menos de 4,5 cm y un diámetro total igual o menor a 8 cm, se han estudiado retrospectivamente y prospectivamente y han mostrado una supervivencia y recurrencia similar a la de los pacientes utilizando los criterios de Milán (propuestos en 1996), con tasas de supervivencia de 90% y 75% al año y a los 5 años respectivamente. Los criterios de Milán y los de la UCSF consideran el número y el tamaño del tumor independientemente de la biología del tumor. La Universidad de Toronto desarrolló un protocolo para tumores grandes de hasta 10 cm y excluyendo los tumores pobremente diferenciados, además, los pacientes fueron tratados antes del trasplante con terapias ablativas, y la supervivencia fue similar a la de los pacientes que cumplían los criterios de Milán. Dichos criterios no se admiten en nuestro entorno, debido al elevado número de personas con HCC en lista de espera y a la relativa falta de donantes.

Las terapias locorregionales se utilizan para reducir el tamaño del HCC y para controlar su evolución. Recientemente se ha demostrado que este tratamiento en pacientes seleccionados mejora la supervivencia.

Una alternativa al trasplante de hígado de donante fallecido es el trasplante de un donante vivo. En los programas de trasplante de hígado de donante vivo, se ha publicado una mortalidad estimada del donante de 0,3% y la tasa de complicaciones del 2%. Debido a los riesgos conocidos para el donante, el trasplante hepático de donante vivo debe restringirse a centros muy especializados.

Tratamientos no quirúrgicos

  • Quimioembolización Transarterial (QE)/ Radiofrecuencia (RF)

El tratamiento inicial del HCC suele ser una terapia locorregional como la QE o RF para reducir el tamaño tumoral e inhibir micrometástasis. El hígado normal, recibe sangre de la vena porta (en el 75%) y de la arteria hepática (en el 25%). A medida que el tumor aumenta de tamaño, el aporte de sangre de la arteria hepática va aumentando. Esta característica del tumor es la base de los criterios radiológicos específicos utilizados en el diagnóstico del HCC. En la QE se realiza la embolización de la rama nutricia del tumor procedente de la arteria hepática, con lo que se logra una reducción significativa del flujo de sangre arterial lo cual consigue la hipoxia tumoral selectiva y eventualmente necrosis del tumor. Además, se pueden administrar partículas de agentes terapéuticos en la infusión terapéutica: microesferas de almidón, agente quimioterápico y gelfoam utilizado para embolización. Históricamente, se utilizaron diversos fármacos quimioterápicos, actualmente, se aplica la doxorrubicina o la QE con partículas cargadas con quimioterápico, como alternativas más efectivas.

Las contraindicaciones para la práctica de QE se centran en los pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B), si existe un desarrollo extenso del tumor con afectación de ambos lóbulos, una disminución grave del flujo portal (oclusión de la vena porta o con el flujo sanguíneo invertido, hepatofugal) y un aclaramiento de creatinina de menos de 30 mL/min. Llovet et al. comunicaron que, en los HCC no candidatos a operación, las probabilidades de supervivencia tras una QE fueron del 82% y del 63% al año y a los 2 años, respectivamente, y que la respuesta a la QE es un buen predictor de supervivencia. Otros estudios también han mostrado una mejoría en la supervivencia en pacientes tratados con QE, con un rango entre 20%-60% a los 2 años. La tasa de complicaciones por la QE es relativamente baja, alrededor del 5%, los pacientes pueden presentar dolor abdominal, náuseas y fiebre.

  • Radioterapia Transarterial

La radioembolización trans-arterial es una forma de radiación interna a través de un catéter-dirigido que introduce microesferas con radioisótopos directamente en el tumor. Se administran microesferas de itrio-90 (Y-90) o con lipiodol marcados con yodo-131 en un procedimiento similar a la QE convencional. Este procedimiento ha demostrado ser seguro y eficaz en los pacientes cirróticos con HCC. Una ventaja del Y-90 sobre la QE es la que se podría indicar en el caso de trombosis neoplásica de la vena porta, mientras que para la QE ha sido considerada como una contraindicación. Los efectos secundarios son generalmente bien tolerados, los más comunes son fatiga, náuseas y vómitos y dolor abdominal, el llamado síndrome posembolización (fiebre, náuseas, malestar general, pérdida de apetito y dolor abdominal) pero se presenta con poca frecuencia. Se precisa una evaluación pretratamiento mediante angiografía. La tasa informada de necrosis completa del HCC en pacientes con tumores de menos de 3 cm fue del 90%.

  • Ablación Percutánea (tratamiento local)

La técnica de la ablación local percutánea, incluye la Radiofrecuencia (RF) y la inyección percutánea de etanol, constituye el tratamiento estándar en el HCC no candidato a cirugía de resección, en la clasificación BCLC etapa 0-A. La RF es un tratamiento de elección para la destrucción local de los tumores hepáticos, produce una necrosis coagulativa del tumor dejando un margen de seguridad alrededor del tumor, por ello es la terapia de ablación local más común. La RF se realiza por vía percutánea bajo guía radiológica con ecografía o bien durante la cirugía. La ablación completa de los tumores de menos de 2 cm es posible en más del 90% de casos. Existen algunas limitaciones para la RF: 1. En tumores de más de 3 cm, la necrosis completa se observa raramente; 2. Es difícil la ablación de tumores adyacentes a vasos sanguíneos importantes; 3. Es difícil llegar a ciertos segmentos del hígado por vía percutánea (en especial, al segmento 1); 4. Las lesiones subcapsulares pueden romperse en el peritoneo; 5. La vesícula biliar puede lesionarse por la ablación del segmento IVb; y 6. En hígados con cirrosis multinodular, la detección de varios nódulos por ecografía puede ser muy difícil.

La inyección del tumor con etanol requiere varias sesiones, y debido a que la inyección de etanol raramente alcanza el volumen total del tumor se prefiere realizar una RF. La tasa de necrosis del tumor es del 90% mediante la RF, en HCC de menos de 3 cm.

Tratamiento sistémico (Quimioterapia vía oral)

La mayoría de los pacientes cuando son diagnosticados de HCC ya presentan una enfermedad avanzada. Antes de 2008, no existía ninguna terapia sistémica que hubiese demostrado una mejoría de la supervivencia. Con la publicación de dos ensayos de fase III aleatorizados y controlados con placebo, sorafenib, fármaco oral, inhibidor multiquinasa que reduce la proliferación celular tumoral, se convirtió en un tratamiento para el HCC avanzado con un aumento de la supervivencia mediana, de 7,9 meses en el grupo placebo a 10,7 meses en el grupo de tratamiento.

En la actualidad, se recomienda sorafenib en pacientes con HCC avanzado, que conservan la función del hígado y que no son candidatos a trasplante hepático o resección tumoral y tras haber recibido tratamiento locorregional. Los principales efectos secundarios son: anorexia, náuseas, vómitos, hipertensión arterial, pérdida de peso y disfonía. Puede ser difícil de tolerar por el perfil de efectos secundarios, y así el 54% de pacientes precisan reducción de la dosis y en el 40% interrupción del tratamiento. A pesar de los efectos secundarios, se recomienda seguir con el tratamiento hasta demostrar una progresión del tumor. En la actualidad, se está estudiando definir e identificar a los pacientes con mejor respuesta a sorafenib.

Para los pacientes que pierden la respuesta a sorafenib se dispone actualmente de regorafenib. El tratamiento con este fármaco es una opción para pacientes con HCC cuya enfermedad progresa durante el tratamiento con sorafenib. En enero de 2017, se publicó un ensayo aleatorizado, de fase 3, realizado en 152 centros de 21 países, en pacientes adultos con HCC, que habían tolerado sorafenib (≥400 mg / día durante más de 20 de los últimos 28 días de tratamiento) pero que su HCC había progresado con sorafenib. El objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de regorafenib en dichos pacientes con HCC y con función hepática conservada, cirrosis en estadío de Child-Pugh A. Los participantes recibieron regorafenib 160 mg dpor vía oral o bien placebo una vez al día durante las semanas 1 a 3 de cada ciclo de 4 semanas. El criterio de valoración primario fue la supervivencia global analizada por intención de tratar.

Este ensayo registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01774344, fue realizado entre 2013 y 2015, 843 pacientes fueron seleccionados, de éstos 573 fueron reclutados y aleatorizados e iniciaron tratamiento, 567 pacientes (374 recibieron regorafenib y 193 recibieron placebo, población para análisis de seguridad). Regorafenib mejoró la supervivencia global.

En el estudio presentado, el beneficio de supervivencia se mantuvo en los análisis realizados por subgrupos, según la región geográfica y según la etiología, y en todos se asoció a una mejor supervivencia libre de progresión y a un mejor control de la enfermedad. Dos pacientes tratados con regorafenib tuvieron una respuesta tumoral completa. La supervivencia del grupo placebo en este estudio es consistente con estudios previos de segunda línea en HCC. Con el uso de cinco factores de estratificación se aseguró en este estudio que los grupos de ensayo estuviesen completamente equilibrados, teniendo en cuenta las características comúnmente evaluadas en los pacientes y por estadío de la enfermedad; también se analizó la distribución de pacientes entre los grupos de tratamiento de acuerdo con el patrón de progresión tumoral mientras recibían sorafenib. Recientemente se ha encontrado que el patrón de progresión es un factor importante que afecta el resultado y puede confundir los resultados del estudio.

Todos los resultados de eficacia primaria y secundaria en esta población pretratada con sorafenib aparecen numéricamente mejores que los que resultan del tratamiento inicial con sorafenib. Esto puede ser debido a que el regorafenib es más activo desde el punto de vista farmacológico que el sorafenib. Asimismo, el regorafenib mejoró la tolerancia para los pacientes previamente tolerantes al sorafenib debido a que los eventos adversos de los dos fármacos se solapan. Como inhibidores de multicininasa, la actividad antitumoral de regorafenib y sorafenib podría extenderse más allá de sus propiedades antiangiogénicas a un efecto directo sobre las células tumorales y también estromales que modulan los procesos inflamatorios e inmunes asociados al tumor.

Los resultados de este estudio sugieren que el uso secuencial de dos inhibidores de multicininasas con perfiles parcialmente superpuestos proporciona un beneficio de supervivencia en el HCC. Estos datos subrayan que la prolongación del tratamiento con los inhibidores de multicininasas, tales como la secuencia de sorafenib y regorafenib junto con el manejo adecuado de los eventos adversos, puede conducir a una extensión de la supervivencia. En conclusión, este estudio cumplió su criterio de valoración primario mostrando que regorafenib mejoraba la supervivencia global en pacientes con HCC que tuvieron progresión de la enfermedad durante el tratamiento de primera línea con sorafenib.

Regorafenib ha demostrado ser el único tratamiento sistémico que proporciona un beneficio de supervivencia en pacientes con HCC cuando el tumor progresa durante el tratamiento con sorafenib.

Los ensayos futuros deberían investigar las combinaciones de regorafenib con otros agentes sistémicos y/o con otros tratamientos de tercera línea para pacientes que fallan o que no toleran la secuencia de sorafenib y regorafenib.

13/06/2018

Info de contacto

Pere Vergés 1, piso 8, desp 11, Hotel d’Entitats La Pau,    08020 - Barcelona

}

L-J de 09:00-13:30h.

933 145 209 - 615 052 266

Envíanos un mensaje