Screening (cribado) del HCC en las poblaciones con mayor riesgo

Es conocido que sólo si se diagnostica en su etapa precoz, el paciente puede recibir un tratamiento curativo. En determinadas áreas y por diferentes motivos esto no ocurre y en el 40% de los casos diagnosticados de HCC no se puede ofrecer a los pacientes un tratamiento quirúrgico o trasplante, pues presentan una enfermedad avanzada o por otros motivos (edad, comorbilidades etc.).

Todas las sociedades científicas de hepatología, la europea, la americana y la asiática (la EASL, la AASLD y la APASL) recomiendan realizar una ecografía abdominal cada seis meses y, además, la Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL), aconseja determinar también cada seis meses, el nivel de alfa-fetoproteína (AFP) en la analítica de sangre.

La práctica de la ecografía cada seis meses se justifica en el hecho de que el tiempo estimado que tarda un HCC en doblar su tamaño es de 4 a 6 meses (figura 1).

El único estudio científico, controlado y aleatorizado llevado a cabo sobre la utilidad de hacer screening vs. no hacerlo tuvo lugar en China en 18.816 pacientes con hepatitis B. A estos pacientes se les realizó una determinación de AFP y ecografía cada seis meses. Al 58,2% se les hizo screening y al 41,8% no. En el grupo con screening se detectaron 86 tumores, mientras que en el grupo sin screening (sólo observación) se diagnosticaron 67 tumores. Pero sólo en el grupo con screening se diagnosticaron HCC en etapas precoces: los pacientes se hallaban asintomáticos y las lesiones eran pequeñas y con posibilidades de resección.

La supervivencia fue notablemente mejor en los que tuvieron screening en relación con los que no (65,9% versus 31,2% a 1 año; 46,4% versus 0% a los 5 años).

La AFP es una prueba con limitaciones para la detección del HCC, ya que presenta falsos positivos y falsos negativos. Un tercio (20-40%) de los pacientes con HCC no presentan elevación de la AFP, y entre el 20% y el 30% de los pacientes sin HCC tienen una AFP anormal, en especial si hay una inflamación hepática activa con elevación ALT, por ejemplo, con hepatitis VHC/VHB.

En relación con el riesgo asociado al VHC se realizó un estudio con 12.000 pacientes, con cirrosis por hepatitis C, en el sistema asistencial norteamericano de los veteranos (VA). Se creó un algoritmo basado en AFP, ALT, recuento de plaquetas y edad para predecir el posible riesgo de desarrollo de HCC. Los autores encontraron que tomando sólo el resultado de la AFP no podían predecir el diagnóstico de HCC. Por ejemplo: un paciente con una AFP de 120 ng/mL tenía una probabilidad del 11% de desarrollar HCC en los seis meses siguientes. Sin embargo, si se sabía que el mismo paciente tenía una inflamación hepática mínima (ALT 40), un recuento de plaquetas de 100.000 y más de 70 años, la probabilidad de desarrollar HCC en seis meses aumentaba al 29%.

Aunque la AFP no es una prueba para la detección de HCC, debería considerarse junto con otros factores, como la ALT, la edad, etc. No hay duda de que cuanto más elevada es la AFP, más probable es que la alteración se deba a HCC. Además, la AFP muy elevada puede utilizarse como marcador pronóstico porque predice la mortalidad global en el HCC, predice el pronóstico después de la resección y también después del trasplante hepático.

Si se diagnostica un nódulo sospechoso de más de 1 cm en la ecografía, se recomienda realizar una tomografía axial computarizada (TAC) y/o una resonancia magnética (RM).

El TAC es útil para realizar el diagnóstico diferencial entre el HCC y otros tipos de tumores hepáticos, puesto que el HCC tiene una vascularización peculiar, recibe su aporte sanguíneo por la arteria hepática, mientras que al tejido hepático adyacente (no tumoral, sino “normal”) el suministro le llega principalmente a través de ramas de la vena porta.

Así, el HCC se caracteriza por un aumento de la vascularización en la fase arterial y un lavado venoso portal, momento en el que el contraste se localiza en el hígado no tumoral (con lavado a nivel del tumor) (figura 2).

Figura 2: Imagen de TAC trifásico. Muestra una lesión hepática compatible con un Carcinoma Hepatocelular (HCC). La primera fase es la arterial y muestra una lesión hipervascular. En la segunda se observa la fase de equilibrio (el tumor tiene un aspecto similar al tejido adyacente) y, en la fase venosa, se aprecia el lavado del contraste de la lesión. Nota: Se aprecia en la periferia de la lesión una pseudocápsula con contraste.

Si el TAC o la RM muestran las características radiológicas típicas de HCC se establece el diagnóstico de HCC y los pacientes se clasifican, en la gran mayoría, sin precisar biopsia, en el estadio que condicionará su tratamiento, utilizando la clasificación BCLC, siglas en inglés de Barcelona Clinic Liver Cancer (figura 3).

Figura 3: Clasificación de Child-Pugh. Puntuación de la situación clínica de la cirrosis (tabla 2). PS: performance status o escala del estado general. Referencia: A. Forner et al. Medicina Clínica (Barcelona, 2016).

La biopsia de la lesión se recomienda sólo en casos seleccionados si hay un aspecto radiológico atípico. Se intenta evitar realizar biopsias del hígado. La interpretación histológica de las biopsias del tumor es difícil, por lo que en ocasiones, en la práctica clínica, se producen resultados falsamente negativos que pueden conducir a retrasos, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento.

Si las características radiológicas y los resultados de la biopsia son o no diagnósticos o con una lesión menor de 1 cm, se recomienda un seguimiento a corto plazo, de 3-4 meses, con ultrasonidos o bien con TAC/RM. Si el paciente está en lista para un trasplante también se requieren controles para evaluar cambios (posible crecimiento) en la lesión.

En estudios realizados en Europa y en Estados Unidos se observa que se realiza screening para el diagnóstico precoz de una eventual lesión en menos del 30% de los pacientes con cirrosis. En un estudio realizado en 904 pacientes con cirrosis en un hospital estadounidense, menos del 2% de los pacientes tenían una ecografía bianual, el 13% tenían ultrasonidos anuales y en el 67% se les realizaba una ecografía cada tres años.

Las ecografías fueron más frecuentes en aquellas personas que habían tenido una visita anual con un hepatólogo, seguida de una consulta con el médico de atención primaria. En dos grandes estudios retrospectivos recientes de pacientes en Estados Unidos (en la Veterans Administration y en grupos atendidos por mutuas) se observó que se había realizado ecografía, en pacientes con cirrosis, dos veces al año, en el 20-30% de los casos.

Screening de HCC en los pacientes con VHC tras su curación al alcanzar la RVS con los Antivirales de Acción Directa (AADs)

El tratamiento de la hepatitis C disminuye notablemente el riesgo de HCC, pero este no desaparece. Según diversas estadísticas, la tasa anual de incidencia de HCC en aquellos con RVS fue del 0,33% al año frente al 1,32%-4% anual en aquellos sin RVS. Los factores predictores de desarrollar HCC fueron cirrosis, en edad mayor de 65 años, diabetes mellitus y abuso de alcohol. Por lo tanto, en los pacientes que tienen una RVS y están curados de su hepatitis C, persiste el riesgo de desarrollar HCC, necesitan seguimiento y no deben ser dados de alta.

En 2016, se publicaron diferentes artículos sobre el riesgo de aparición de HCC, tras alcanzar una RVS con el tratamiento anti-VHC. Asimismo, algunos estudios no controlados estadísticamente, informaron del riesgo de reaparición del HCC, en los 6-12 meses después de la RVS. Dichos estudios se están reevaluando, puesto que no está claro que la terapia oral antiviral con fármacos de acción directa se asocie con un aumento del riesgo de cáncer y se necesitan más estudios científicos a largo plazo.

En resumen, existe una prevalencia creciente de HCC, asociado al envejecimiento de la población, el elevado número de pacientes con hepatitis C, el aumento de la prevalencia del hígado graso no alcohólico, el aumento de casos de daño alcohólico por consumo de alcohol y también por la hepatitis B.

Lo más importante es que en el momento de diagnóstico de la cirrosis se informe bien al paciente y se inicie el screening. Los relativamente malos resultados que se han observado en el HCC se han de relacionar con fallos en el diagnóstico de cirrosis, ausencia de vigilancia especializada y el retraso en el seguimiento y tratamiento. El screening permitiría un diagnóstico precoz, con lo que se podrían tener mejores opciones de tratamiento, con una mayor proporción de lesiones tratables y mejores resultados en la supervivencia.

Objetivos de la realización de screening para HCC

La vigilancia para detectar precozmente la aparición de un HCC tiene como objetivo identificar precozmente las lesiones, tener más opciones de tratamiento y mejores resultados, disminuir la mortalidad y mejorar los resultados de los pacientes. Los estudios han encontrado un beneficio de supervivencia en la detección precoz del HCC. La definición de la población “diana” también debería ser una prioridad derivada de los elevados costes de la atención médica. Por otra parte, no se recomienda la vigilancia de la población en general. Una intervención de screening se considera clínicamente eficaz si proporciona al menos 100 días de aumento en la supervivencia. El coste-efectividad se definiría como un coste de intervención de menos de 50.000 dólares por año de vida ganado.

Los intervalos recomendados para el screening del HCC se basan en el tiempo promedio que tarda el tumor en duplicar su tamaño, que es de 4-6 meses, y su umbral coste-efectivo se basa en la incidencia anual esperada, en la cirrosis si es superior al 1,5% y en los pacientes con hepatitis B sin cirrosis sería del 0,2%. Considerando estos criterios, cualquier paciente con cirrosis debe someterse a exámenes para un eventual diagnóstico precoz de HCC. El cribado en la cirrosis de origen autoinmune y en la colangitis biliar primaria (con fibrosis 4) no está bien establecido y podría ser diferente. Otra excepción a esta regla podrían ser aquellos pacientes con cirrosis avanzada y descompensada que por su estado clínico no serían candidatos a tratamientos agresivos o potencialmente tóxicos.

La infección crónica por el VHB, tanto en pacientes cirróticos como no cirróticos, es un factor de riesgo importante para desarrollar HCC. Los portadores del VHB tienen un riesgo 223 veces mayor de desarrollar HCC que los no portadores. El riesgo de HCC en varones asiáticos es elevado y supera el umbral para el cribado a partir de los 40 años.

El HCC en las personas de origen europeo y con hepatitis B está más relacionado con la actividad inflamatoria del virus en el hígado no cirrótico. La enfermedad activa se define como una elevación de la alanina transaminasa (ALT) y/o una alta carga viral. El cribado de HCC asociado al VHB en hombres con hígado no cirrótico en países con prevalencia media y con enfermedad activa debe comenzar a los 40 años de edad, mientras que el cribado en las mujeres, tanto asiáticas como no asiáticas, debe comenzar a los 50 años de edad. Los portadores africanos de hepatitis B sin cirrosis, en especial los africanos subsaharianos, tienen un elevadísimo riesgo de HCC y a una edad muy temprana, por lo que el cribado en estas personas debe comenzar en el momento del diagnóstico de hepatitis B o al cumplir los 20 años. Si existe historia familiar de HCC también se asocia a un mayor riesgo.

El riesgo aumenta con la edad; así, a los 70 años y sin antecedentes familiares se calcula un riesgo de HCC del 23% versus del 8,9% y también depende del número de familiares afectados (el riesgo es de 5,6 veces con dos familiares o más afectados). Pero la edad de inicio de la vigilancia no está definida en las guías clínicas y se suele empezar la vigilancia en los varones a la edad de 40 años y en las mujeres a los 50, y si el cáncer se ha detectado en algún miembro de la familia el screening se inicia 10 años antes.

Tipos de Screening

El screening se realiza mediante pruebas radiográficas y marcadores serológicos. En nuestro medio, la prueba radiológica inicial es la ecografía (ECO). La tomografía axial computarizada multifásica (TAC) y la resonancia magnética (RM) con contraste se indican tras detectar lesiones sospechosas en la ECO.

La ECO se viene utilizando para identificar las lesiones intrahepáticas desde principios de la década de los 80. La sensibilidad de esta técnica es variable, del 35% al 84%, y depende del operador y del equipo. Sin embargo, los estudios han reportado una especificidad mayor del 90% cuando se utiliza para el cribado. Los nódulos pequeños de HCC, de 2 cm o menores, representaron el 85% de las lesiones que no fueron detectadas por ECO, por su dificultad para poder ser diferenciadas y también la obesidad obstaculiza la capacidad de los ultrasonidos para detectar pequeñas lesiones. Tanto por TAC como por RM, las lesiones de HCC muestran una mayor captación de contraste (por el suministro de sangre arterial al tumor) y una disminución de la concentración de contraste durante la fase portal de las imágenes (lavado). Los tumores de tamaño igual o mayor a 2 cm, se detectan con TAC y/o RM con una sensibilidad del 90%; en los tumores entre 1 y 2 cm, la sensibilidad es del 65% y del 92-80%, respectivamente; y en los tumores menores de 1 cm es del 10% y del 71-34%, respectivamente.

La AFP (alfa-fetoproteína) es una proteína de origen fetal. Su función principal es la regulación de los ácidos grasos, tanto en las células hepáticas fetales como en las proliferantes (tumorales). Desde 1968 se utiliza como un marcador sérico para la detección de HCC. Tras la evaluación de su sensibilidad y especificidad en varios estudios, se concluyó que no era útil en el screening. Una de las desventajas es que los niveles de AFP pueden estar falsamente aumentados en pacientes que tienen hepatitis activa sin evidencia de HCC. El límite superior de la normalidad más habitual es de 20 ng/mL, puesto que los niveles de AFP en individuos sanos raramente excede este nivel. En pacientes con hepatitis C crónica sin HCC, la AFP puede ser mayor de 20 ng/mL en el 16% de casos.

Además, la sensibilidad de la AFP, mayor de 20 ng/mL, es menor si las lesiones de HCC son pequeñas. Puede elevarse en hepatitis aguda, cirrosis, colitis, tumores de células germinales y colangiocarcinoma intrahepático. Se acepta que niveles de AFP de más de 400 ng/mL se consideren definitivos para el diagnóstico de HCC.

Screening y tratamiento del HCC en España

En el artículo “Características clínicas del carcinoma hepatocelular en España. Comparación con el período 2008-2009 y análisis de las causas del diagnóstico fuera de cribado. Estudio de 686 casos en 73 centros”, Med Clin (Barcelona, 2017): http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.048 (Referencia 1) se recogen las características de los casos de HCC diagnosticados en España y si se diagnostican dentro de un programa de cribado o fuera de él.

El cáncer constituye la segunda causa de muerte global en España, después de las enfermedades cardiovasculares, y la primera causa de mortalidad en varones. En el año 2014, las defunciones por tumores malignos (110.278 casos) representaron el 27,9% del total de las muertes (http://www.ine.es). Por otra parte, el Hepatocarcinoma (HCC) es una enfermedad grave y frecuente y es la principal causa de mortalidad en pacientes con cirrosis.

La estimación de la incidencia y la mortalidad por cáncer hepático en España, según Globocan, fue de 5.522 y 4.536 personas en 2012, respectivamente. Cada año, se estima que un 3% de personas con cirrosis desarrolla un HCC, y la historia natural de la enfermedad es infausta en los tumores avanzados, con una supervivencia media inferior a un año.

En cambio, en el HCC en estadio inicial se alcanzan supervivencias superiores al 70% a cinco años, pues son pacientes que podrán ser candidatos a tratamientos con intención curativa.

Según los datos presentados en el artículo citado previamente, obtenidos de 73 centros asistenciales de segundo y tercer nivel de todas las comunidades autónomas, el 87% de los casos de HCC en España aparece en hígados cirróticos; y en el 80,9% de ellos se ha realizado el diagnóstico de HCC con criterios no invasivos, siguiendo las recomendaciones de las Guías Clínicas. La información más relevante obtenida en este segundo registro (el primer registro reunió los casos de 2008 a 2009) puede resumirse en los siguientes puntos:

1) Respecto a las características clínicas de la población, destaca que la prevalencia de infección por VIH es de un 1,9%, casi seis veces mayor que la reportada en España, según el Ministerio de Sanidad y Consumo (0,32%). Es lógico que sea así, dado que un gran número de pacientes de este registro tiene una etiología viral (VHC, VHB) la cual comparte vía de transmisión con el VIH.

2) Un porcentaje significativo de los pacientes (17,4%) presentaron antecedentes de otro tumor primario, aunque debido a la estructura del registro no se puede precisar si se trata de diagnósticos previos o coincidentes con el de HCC. En una cohorte de 565 pacientes con cirrosis por alcohol del norte de España, con una media de seguimiento de más de 60 meses, la proporción de pacientes que desarrolló HCC (14,6%) fue similar a la que desarrolló cáncer extrahepático (13,6%), siendo más frecuentes los del área ORL, pulmón, colorrectal y vejiga. En una cohorte portuguesa de 217 pacientes con HCC, 24 pacientes (11%) presentaron otro tumor primario; en el 71% de los casos coincide su diagnóstico en el tiempo, los más frecuentes en vejiga, pulmón y mama. Dada la alta frecuencia de tumores primarios extrahepáticos en población con cirrosis, es muy importante el diagnóstico de certeza de que las lesiones focales hepáticas no sean metástasis y tener en cuenta la supervivencia competitiva de los otros primarios para realizar un tratamiento combinado y coordinado.

3) La prevalencia de diabetes mellitus (37%) es más de cinco veces superior a la de la población general española (6,9%), aunque es cierto que la población del registro tiene una edad media de 66,8 años y que la prevalencia de diabetes aumenta con la edad. Según la Encuesta Nacional de Salud 2011-2012, para el rango de pacientes entre 65-74 años, la prevalencia de diabetes fue del 17,56%. También se ha observado una mayor prevalencia de diabetes con respecto al período de registro previo.

4) Se ha detectado un incremento de la enfermedad crónica hepática por depósito de grasa como causa de HCC, que prácticamente se ha triplicado con respecto a hace seis años, en consonancia con el aumento de pacientes con obesidad y con diabetes, aunque estamos lejos de la incidencia de EHGNA (Enfermedad Hepática por Grasa No Alcohólica) de Estados Unidos, Holanda e Inglaterra, con un 14,1%, 16% y 22,8%, respectivamente. Esta tendencia hace previsible que se convierta en un problema emergente en los próximos años, al igual que sucede en otros países.

5) Respecto al resto de las etiologías, los pacientes con HCC asociado a EHGNA presentaban una edad media significativamente mayor (72 años en EHGNA frente a 65,4 años en el resto) y una menor proporción de cirrosis (un 74,4% en EHGNA frente a un 89,2% en el resto). Sin embargo, no hubo diferencias en cuanto al diagnóstico en el cribado (un 43,6% en EHGNA frente a un 48,6% en el resto), al contrario que en un estudio publicado recientemente en un centro de referencia del norte de Europa.

6) El tratamiento se realizó de acuerdo con las guías de práctica clínica en la mayoría de los casos, con desviaciones especialmente en la indicación de cirugía y de ablación percutánea. Debido al diseño del estudio actual no es posible analizar los resultados de dichos tratamientos fuera de las recomendaciones y su verdadero impacto en la supervivencia de los pacientes.

7) La proporción de pacientes diagnosticados en programas de cribado no ha cambiado con respecto a hace seis años (47%). Ello puede ser debido a que en este intervalo de tiempo no se ha llevado a cabo ninguna estrategia a nivel nacional para mejorar este aspecto. Aunque la proporción es mucho más alta que en los países de nuestro entorno (Estados Unidos 17%, Inglaterra 26%, Holanda 27%, Francia 28%, Suecia 22%) existe margen de mejora y, para ello, es imprescindible conocer los motivos por los que los pacientes no realizan el cribado.

8) En el estudio, en la mayor parte de los pacientes que no realizan cribado el motivo es el desconocimiento de padecer una enfermedad hepática (76,2%); en un porcentaje los pacientes tenían indicación de cribado, pero no eran adherentes al programa (17,8%); y en un porcentaje menor (6%) no se había indicado cribado por criterio médico. Las estrategias para aplicar y reducir cada uno de estos grupos son diferentes e irán desde la detección de los pacientes en riesgo de tener hepatopatía crónica en atención primaria, pasando por proporcionar información y refuerzo de la importancia de la adherencia al cribado en la consulta especializada, hasta el refinamiento de los métodos de seguimiento y clasificación de los pacientes para definir si tienen indicación de cribado periódico de HCC y en qué momento han de iniciarlo. Para ello es importante conocer las características de estos pacientes.

9) En el presente estudio, el perfil del paciente que está fuera del cribado es el de un varón con cirrosis con consumo activo de alcohol. Asimismo, en estos pacientes, cuando están incluidos en el programa de cribado, la proporción de HCC diagnosticado en estadios intermedio/avanzado/terminal también es mayor, quizás debido a que el hígado es ecográficamente más heterogéneo y más difícil de evaluar.

10) Por el contrario, las mujeres con HCC relacionado con el VHC están mucho más frecuentemente incluidas en cribado (un 71,8% en cribado frente a un 28,2% no cribado). A pesar de la alta eficacia de los nuevos antivirales de acción directa en alcanzar una respuesta viral sostenida en pacientes con VHC, es conocido que en los pacientes con cirrosis establecida persiste el riesgo de desarrollar HCC. Probablemente, a medida que se conozca mejor el impacto de estos nuevos tratamientos en el riesgo de desarrollar HCC, las pautas del cribado cambien para estos pacientes.

11) Indudablemente, la medida más coste-eficaz es la prevención primaria de la aparición de cirrosis, pero además hay que identificar la cirrosis silente para incluir a estos pacientes en cribado y así identificar con mayor premura los casos de HCC. Recientemente se han publicado diversas propuestas para hacer emerger los casos ocultos de infección por VHC mediante cribado poblacional. Otra opción planteada es el uso de la elastografía hepática (FibroScan) como técnica de cribado de enfermedad hepática avanzada en los centros de atención primaria.

Comentarios

En cuanto a la situación internacional, existe una gran preocupación por el aumento de la prevalencia de cirrosis, la dificultad en su diagnóstico, el número de personas que no saben que sufren hepatopatía y lo que se está haciendo al respecto.

Por ejemplo, en Estados Unidos se estima que un 0,27% de la población presenta cirrosis hepática, unos 633.323 adultos, y que el 69% de ellos no lo saben. Actuaciones sencillas como la identificación de los casos mediante el cálculo del índice APRI (estimación de la AST y la cifra de plaquetas), o bien el índice de FIB-4 (edad, AST y plaquetas) en los análisis periódicos de la población general, en los centros de salud pueden servir para detectar personas con fibrosis avanzada/cirrosis hepática no conocida.

En el Reino Unido, debido a un incremento progresivo de la mortalidad de causa hepática de un 400% en las últimas 4 décadas, una comisión de expertos estableció una serie de recomendaciones, entre las que se encontraban algunas para reducir el desarrollo de enfermedad hepática o bien para su detección precoz, tales como: implementar el uso de la ratio AST/ALT para seleccionar pacientes que pudiesen beneficiarse de ampliar el estudio; establecer un precio mínimo por unidad de alcohol e impuestos más altos a mayor graduación; alertas sanitarias en los productos con alcohol, así como restringir la publicidad de alcohol y su venta; promover hábitos de vida saludables y reducir el contenido de azúcar en comidas y bebidas; erradicación del VHC con los nuevos antivirales; reducir la carga de la infección por VHB mediante tratamiento antiviral y vacunación; y aumentar la concienciación sobre enfermedades hepáticas en la población general mediante campañas nacionales elaboradas por el Servicio Nacional de Salud.

En conclusión, el número de casos de HCC diagnosticados en España es relevante. El diagnóstico en fase inicial, cuando es posible aplicar un tratamiento con finalidad curativa, se da únicamente en un 45,2% de los casos. Este hecho indica la necesidad de aumentar el screening para la detección precoz de los pacientes en riesgo, especialmente de aquellos con cirrosis por alcohol no conocidos previamente, e incluirlos en programas para hacer un seguimiento intencionado.