Una enzima antinflamatoria en los macrófagos es capaz de acelerar la regeneración de tejido hepático en modelo experimental, según muestra un estudio realizado en el Idibaps.
Las enfermedades hepáticas crónicas crecen en todo el mundo. Hoy son una importante causa de mortalidad y de trasplante. De especial preocupación es el aumento de la esteatohepatitis no alcohólica, íntimamente ligada a la epidemia global de obesidad y diabetes tipo 2.
Cada vez se hacen más necesarios nuevos tratamientos para la fibrosis y la cirrosis del hígado. Una investigación que acaba de publicarse en Science Translational Medicine abre la puerta a desarrollar ese tipo de terapias.
Así lo ha valorado a DM el autor principal del trabajo, Pedro Melgar-Lesmes, investigador del Departamento de Biomedicina de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps), en Barcelona, así como investigador afiliado en el Instituto de Ingeniería Biomédica del MIT, en Cambridge (Massachusetts).
La enzima identificada en esta investigación “puede considerarse como una nueva diana terapéutica para la fibrosis y la cirrosis hepática”, afirma.
Enzima antinflamatoria
Los investigadores han relacionado las lesiones hepáticas y la fibrosis con la falta de una enzima antiinflamatoria, denominada RNF41, en los macrófagos, y han demostrado que la corrección de esa vía puede acelerar la regeneración del hígado, en modelos de ratón y en tejido de pacientes.
En el estudio analizaron determinados macrófagos de ratones, personas sanas y 12 pacientes con cirrosis hepática. Las células de los pacientes presentaban una cantidad inusualmente baja de la enzima RNF41.
“Para evaluar si la enzima RNF41 de los macrófagos estaba implicada en el desarrollo de la fibrosis hepática, diseñamos una terapia génica macrófago-selectiva con nanopartículas de grafito para restaurar los niveles de la molécula en los ratones con fibrosis hepática”, explica el científico a este medio.
Tras extirpar un 70% del hígado
“El tratamiento redujo un 86% el área fibrótica y promovió la recuperación de la estructura del tejido del hígado. Además, la expresión de RNF41 favoreció la regeneración del tejido hepático. De hecho, en ratones sanos a los que extirpamos un 70% del hígado, la administración de las nanopartículas que restauraban RNF41 en los macrófagos hepáticos contribuyó a la regeneración del tejido”, apunta.
Además, para confirmar el papel clave de RNF41 en la regeneración tisular, realizaron una serie de experimentos basados en la eliminación completa de la expresión de la enzima en esas células. Así se observó justo lo contario: “Se produjo una tormenta de citocinas inflamatorias y aumentó en gran medida el daño hepático, por lo que se produjo, además, una alta mortalidad entre los animales”.
Para Pedro Melgar-Lesmes, la investigación muestra que “RNF41 en macrófagos regula la inflamación, la fibrosis y la regeneración hepática. Esa proteína podría ser una nueva diana terapéutica para las enfermedades hepáticas crónicas y otras enfermedades caracterizadas por inflamación y fibrosis”.
En condiciones normales, la enzima normalmente suprime la actividad de las citocinas y de los receptores inflamatorios. Es conocida como una “proteína de degradación del receptor de neurregulina 1 (Nrdp1)”, detalla el científico, que es, a su vez, una “ligasa de ubiquitina E3 que desempeña un papel esencial en la degradación de varios receptores de citosina proinflamatorias, adaptadoras y cinasas”.
Detalles de la molécula
Esa ligasa inhibe la producción de citocinas proinflamatorias en los macrófagos activados por receptores tipo Toll, “a través de la supresión de la activación de MyD88 y NF-kB y confiere resistencia al efecto inflamatorio inducido por lipopolisacárido. RNF41 también promueve la polarización de macrófagos antinflamatorios por ubiquitinación y activación del factor de transcripción CCAAT/proteína de unión a potenciador β (C/EBPβ), que se ha asociado con la regeneración en lesiones musculares”.
Los datos de disminución de expresión de RNF41 en macrófagos obtenidos de los pacientes cirróticos obtenidos en la investigación eran similares en las muestras de enfermos con cirrosis hepática por diferentes etiologías, incluida la esteatohepatitis no alcohólica y la infección por virus de hepatitis C.
El grupo busca ahora “colaborar con la industria farmacéutica y biotecnológica para desarrollar nuevos fármacos que estimulen o preserven la expresión de RNF41 en macrófagos para el tratamiento de enfermedades que cursen con inflamación y fibrosis”.
Fuente: diariomedico.com
