A pesar de la llegada de potentes agentes antivirales que suprimen eficazmente la replicación viral, la curación del VHB sigue siendo difícil de lograr debido a la persistencia del ADN circular covalentemente cerrado, a la integración del ADN del VHB en el genoma del huésped y a una respuesta inmunitaria alterada.

Actualmente es preciso realizar un tratamiento indefinido en la mayoría de los pacientes para mantener el nivel de supresión viral.

El éxito de los antivirales de acción directa (AADs) para el tratamiento de la hepatitis C ha reactivado la búsqueda de una cura para la hepatitis B crónica, aunque la cura para el VHB probablemente requiera tratamiento combinado con inmunomoduladores para restaurar respuestas inmunitarias. Otros medicamentos antivirales de acción directa (AADs) como son: los inhibidores de la entrada del virus en la célula hepática, los moduladores del ensamblaje de la cápside vírica, los inhibidores de la liberación de partículas subvirales, los silenciadores del cccDNA y las moléculas de interferencia del ARN han ido alcanzando su desarrollo clínico. Los inmunomoduladores, a saber, los inmunomoduladores innatos (agonistas de los receptores tipo toll), las vacunas terapéuticas, los inhibidores de puntos de control y los anticuerpos monoclonales, también están progresando hacia su desarrollo clínico.

El futuro de la curación del VHB posiblemente se encuentre en las terapias combinadas de triple acción concertada sobre la inhibición de la replicación, la reducción del antígeno y la estimulación inmunológica. Quedan muchos obstáculos, para superar, se necesitan biomarcadores correctos y aprovechar los tratamientos actuales en regímenes combinados para mejorar las tasas de respuesta. En esta revisión se expone una descripción general de las terapias actuales para la hepatitis B, los biomarcadores del VHB utilizados para evaluar la respuesta al tratamiento y el desarrollo de los nuevos AAD anti-VHB y medicamentos de acción inmunitaria. Asimismo se analizan las limitaciones y las preguntas sin respuesta en el camino hacia la cura del VHB.

Introducción

La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema mundial de salud pública que se estima que afecta a casi 300 millones de personas en todo el mundo y provoca más de 800.000 muertes al año. Es una enfermedad compleja caracterizada por diferentes fases con niveles fluctuantes de inflamación y replicación viral.

A pesar de la llegada de potentes agentes antivirales, la erradicación del virus sigue siendo inalcanzable debido a la persistencia del ADN circular covalentemente cerrado (cccDNA), la integración del ADN del VHB en el genoma del huésped y las respuestas inmunitarias defectuosas. Actualmente, hay dos modalidades de tratamiento disponibles para la infección crónica por VHB: análogos de nucleó(t)idos (NA) e interferones (IFN). Las opciones terapéuticas actuales pueden prevenir o retrasar significativamente el desarrollo de complicaciones como cirrosis y/o carcinoma hepatocelular (HCC).

Los criterios de valoración alternativos para mejorar los resultados clínicos en la hepatitis B crónica (Hepatitis B) incluyen resultados bioquímicos (normalización de ALT), virológicos (ADN del VHB indetectable), serológicos (pérdida del antígeno e de la hepatitis B [HBeAg] o del antígeno de superficie [HBsAg] con o sin seroconversión), y también los resultados histológicos con mejoría de la inflamación y/o de la fibrosis. De éstos, la pérdida de HBsAg se acepta como el criterio de óptimo de valoración y se considera una cura funcional del VHB, ya que es muy duradera y confiable, asociada a la inactividad del cccDNA y a unos mejores resultados clínicos. Desafortunadamente, las tasas de curación funcional han sido bajas con los tratamientos actuales, y la mayoría de los pacientes requieren terapia de por vida y persiste el estigma asociado a la infección por VHB.

El éxito de los antivirales de acción directa para el tratamiento de la hepatitis C ha reavivado el deseo de encontrar una cura para la Hepatitis B. Se están desarrollando numerosos compuestos para la hepatitis B, antivirales de acción directa dirigidos a inhibir diferentes dianas del ciclo vital del VHB y también medicamentos inmunomoduladores para restaurar la respuestas inmunitarias. Debido a la complejidad de la enfermedad, es probable que se requieran combinaciones terapéuticas para mejorar el control. Esta revisión resume las terapias actuales para la Hepatitis B y resultados de los estudios preclínicos y clínicos con los nuevos compuestos, así como nuevos regímenes combinados que apuntan a una cura funcional.

Resumen y conclusiones

La cura del VHB es difícil. La terapia oral con los análogos de nucleó(t)idos (AN) en uso actual es segura para la administración a largo plazo y es altamente efectiva para controlar la replicación del VHB: tenofovir (TDF), tenofovir alafenamida (AF) o entecavir (ETV) tienen una alta potencia antiviral y una alta barrera a la resistencia antiviral y, por lo tanto, son muy difíciles de reemplazar en la práctica clínica.

En la actualidad, los estudios clínicos a largo plazo indican que las tasas de pérdida del HBsAg son bajas incluso con una terapia continua prolongada debido a la persistencia del cccDNA. El PEG-IFN es un inmunomodulador que ofrece una tasa más alta de curación funcional con una duración fija del tratamiento, pero puede ser difícil su tolerancia. Otra estrategia aceptada, para inducir la curación del VHB implica la retirada controlada de la terapia a largo plazo en pacientes no cirróticos con supresión viral. En algunos estudios de interrupción del tratamiento, se informó de la pérdida de HBsAg en hasta un 20% de los pacientes, pero en otros estudios en pacientes asiáticos, se produjo una recaída virológica predecible que requirió un nuevo tratamiento en >50%. Nuevos biomarcadores como el ARN del VHB y el HBcrAg podrían servir para identificar qué pacientes con VHB pueden lograr una cura funcional.

Recientemente, ha habido un desarrollo clínico sustancial de nuevos agentes para el tratamiento de la Hepatitis B y una esperanza para la curación en una proporción significativa de pacientes. Está claro que el futuro de la terapia contra el VHB deberá inhibir directamente el cccDNA para lograr la pérdida de HBsAg como el nuevo estándar de oro, pero éste será un objetivo difícil de alcanzar. El ARN del VHB y el HBcrAg son biomarcadores en desarrollo que se pueden usar para confirmar los resultados de los de nuevos agentes en desarrollo, pero es poco probable que se usen como criterios de valoración en ensayos clínicos.

Se ha demostrado que las moléculas reguladoras del ensamblaje reducen el ARN del VHB, lo que sugiere una inhibición de la actividad transcripcional del cccDNA, pero se ha observado una disminución muy limitada del HBsAg con el tratamiento de corta duración y la combinación con NA no siempre ha producido efectos antivirales sinérgicos y aditivos.

Los agentes inmunomoduladores, como los agonistas de TLR y las vacunas terapéuticas, pueden aumentar las células T específicas del VHB, pero su impacto en el HBsAg y el ADN del VHB fue mínimo. Los inhibidores de puntos de control en combinación con vacunas terapéuticas y anticuerpos monoclonales contra el HBsAg han mostrado resultados prometedores en los primeros estudios. Está claro que el camino a seguir implicará varias combinaciones de agentes antivirales e inmunomoduladores que se probarán en estudios clínicos. A medida que el desarrollo clínico avance, será muy importante tener en cuenta el perfil de seguridad de todos los nuevos agentes y combinaciones el cual deberá ser equivalente o mejor que el de los NA actuales, dada su excelente seguridad a largo plazo. A pesar de los retos y las dificultades en el desarrollo clínico, se sigue avanzando en el camino hacia la cura del VHB.

 

Fuente: aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com

Referencia: Scott Fung, Hannah S.J. Choi, Adam Gehring, Harry L.A. Janssen. https://doi.org/10.1002/hep.32314

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT

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