por Comunicació ASSCAT | 04/07/2022
Al rastrear los pasos del recrecimiento del hígado, los ingenieros del MIT esperan aprovechar las capacidades regenerativas del hígado para ayudar a tratar enfermedades crónicas.
El hígado tiene increíbles capacidades de regeneración: incluso si se elimina hasta el 70% de él, el tejido restante puede volver a crecer un hígado de tamaño completo en cuestión de meses.
Aprovechar esta capacidad regenerativa podría dar a los médicos muchas más opciones para tratar la enfermedad hepática crónica. Ahora, los ingenieros del MIT han dado un paso hacia ese objetivo, al crear un nuevo modelo de tejido hepático que les permite rastrear los pasos involucrados en la regeneración hepática con mayor precisión de lo que ha sido posible antes.
El nuevo modelo puede producir información que no se pudo obtener de estudios de ratones u otros animales, cuya biología no es idéntica a la de los humanos. En concreto, el estudio ha identificado una molécula que parece desempeñar un papel clave.
Regeneración en un chip
La mayoría de los pacientes que necesitan trasplantes de hígado sufren de enfermedades crónicas como hepatitis viral, enfermedad del hígado graso o cáncer.
Sin embargo, si los investigadores tuvieran una forma confiable de estimular el hígado para que se regenere por sí solo, algunos trasplantes podrían evitarse o bien, dicha estimulación podría usarse para ayudar a que un hígado donado crezca después de ser trasplantado.
A partir de estudios en ratones, los investigadores han aprendido mucho sobre algunas de las vías de regeneración que se activan después de una lesión o enfermedad hepática. Un factor clave es la relación recíproca entre los hepatocitos (el principal tipo de célula que se encuentra en el hígado) y las células endoteliales, que recubren los vasos sanguíneos. Los hepatocitos producen factores que ayudan a los vasos sanguíneos a desarrollarse, y las células endoteliales generan factores de crecimiento que ayudan a los hepatocitos a proliferar.
Otro contribuyente que los investigadores han identificado es el flujo de líquido en los vasos sanguíneos. En ratones, un aumento en el flujo sanguíneo puede estimular las células endoteliales para producir señales que promuevan la regeneración.
Para modelar todas estas interacciones, los investigadores han diseñado dispositivos microfluídicos con canales que imitan los vasos sanguíneos. Para crear estos modelos de «regeneración en un chip«, los investigadores cultivaron vasos sanguíneos a lo largo de uno de estos canales microfluídicos y luego agregaron agregados esferoides multicelulares derivados de células hepáticas de donantes de órganos humanos.
El chip está diseñado para que las moléculas puedan fluir entre los vasos sanguíneos y los esferoides hepáticos. Esta configuración también permite a los investigadores eliminar fácilmente los genes de interés en un tipo de célula específica y luego ver cómo afecta al sistema en general.
Mayor precisión
Usando este sistema, los investigadores demostraron que el aumento del flujo de líquido por sí solo no estimulaba a los hepatocitos a entrar en el ciclo de división celular. Sin embargo, si también entregaron una señal inflamatoria (la citoquina IL-1-beta), los hepatocitos entraron en el ciclo celular.
Cuando eso sucedió, los investigadores pudieron medir qué otros factores se estaban produciendo. Algunos se esperaban en base a estudios anteriores en ratones, pero otros no se habían visto antes en células humanas, incluida una molécula llamada prostaglandina E2 (PGE2).
El equipo del MIT encontró altos niveles de esta molécula, que también está involucrada en la regeneración del pez cebra, en su sistema de regeneración hepática. Al eliminar el gen para la biosíntesis de PGE2 en células endoteliales, los investigadores pudieron demostrar que esas células son la fuente de PGE2 y también demostraron que esta molécula estimula las células hepáticas humanas para ingresar al ciclo celular.
Los investigadores ahora planean explorar más a fondo algunos de los otros factores de crecimiento y moléculas que se producen en su chip durante la regeneración hepática y esperan que puedan aprovechar estas moléculas para ayudar a tratar a los pacientes con insuficiencia hepática.
Fuente: consalud.es
por Comunicació ASSCAT | 29/10/2021
Investigadores del IDIBAPS describen, por primera vez, el papel de la reacción ductular en la formación de nuevos vasos sanguíneos.
En las enfermedades hepáticas avanzadas, tanto la reparación del tejido, como la regeneración del hígado se hallan comprometidas. Ello causa disfunción orgánica y, finalmente, insuficiencia hepática. En este contexto de lesión, tiene lugar la proliferación de la reacción ductular, una respuesta compensatoria del organismo con el fin de restaurar la función fisiológica del hígado.
En el estudio, publicado por la revista Hepatology, los investigadores del grupo Plasticidad y reparación tisular en enfermedades hepáticas del IDIBAPS, liderado por Pau Sancho-Bru, muestran, por primera vez, que la reacción ductular promueve la regeneración hepática mediante la formación de vasos sanguíneos.
El equipo del grupo IDIBAPS Control traduccional de la enfermedad hepática y el cáncer, de Mercedes Fernández-Lobato, también ha colaborado en la investigación. “Hasta ahora, los trabajos realizados se han focalizado en la capacidad de la reacción ductular para regenerar el árbol biliar, es decir los conductos por los que la bilis viaja del hígado al intestino, y el parénquima hepático. Nuestro hallazgo, sin embargo, demuestra que las células que participan en la reacción ductular, una población heterogénea que incluye colangiocitos y células hepáticas inmaduras, también promueven la angiogénesis hepática”, explica Mar Coll, primera autora del artículo, junto con Silvia Ariño.
Las células llevan a cabo el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos mediante la vía molecular Slit2-Robo1. La unión entre la proteína Slit2 y su receptor Robo1 promueve la angiogénesis en tumores, pero se desconocía si también desempeñaba este papel en la regeneración del hígado y la enfermedad hepática crónica. Además, el análisis de un grupo de pacientes con enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol confirma la correlación entre el aumento de Slit2-Robo1, la reacción ductular y la gravedad de la enfermedad.
Estos resultados sugieren que la vía Slit2-Robo1 puede ser una potencial diana terapéutica para favorecer la regeneración en las enfermedades hepáticas crónicas.
Fuente: clinicbarcelona.org
Artículo de referencia
Mar Coll, Silvia Ariño, Celia Mártinez-Sánchez, Ester Garcia-Pras , Javier Gallego, Anna Moles, Beatriz Aguilar-Bravo, Delia Blaya, Julia Vallverdú, Teresa Rubio-Tomás, Juan Jose Lozano, Elisa Pose, Isabel Graupera, Andrea Fernández-Vidal, Albert Pol, Ramón Bataller, Jian-Guo Geng, Pere Ginès, Mercedes Fernandez, Pau Sancho-Bru. Ductular Reaction Promotes Intrahepatic Angiogenesis Via Slit2-Robo1 Signaling. Hepatology. 2021 Sep 7. doi: 10.1002/hep.32140.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34490644/
por Comunicació ASSCAT | 14/05/2020
El líder del grupo de Medicina Regenerativa Hepática en el Instituto IMDEA Alimentación, el doctor Manuel Alejandro Fernández Rojo, junto a un equipo de investigadores australianos y japoneses ha descubierto un potencial mecanismo preventivo que evita que el sistema inmunológico ataque a las células del hígado durante la regeneración hepática.
Según ha indicado el IMDEA en un comunicado, la investigación, que se ha desarrollado durante trece años, ha sido publicada recientemente en la revista científica Hepatology, en la que se recoge también la aportación de los equipos multidisciplinares de investigadores en Australia: The University of Queensland, QIMR Berghofer Medicla Research Institute y Monash University; Japón, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital; y Reino Unido, Cardiff University.
Así, ha explicado que, a pesar de que el trasplante de hígado es la principal opción terapéutica para las enfermedades hepáticas crónicas y el cáncer de este órgano, la escasez de donantes constituye “un grave problema debido a la alta demanda de trasplantes”.
En esta línea, ha indicado que en las ultimas décadas el avance de la medicina regenerativa y el mejor conocimiento de su aplicación clínica ha conducido al desarrollo de trasplantes de hígado de donante vivo como una alternativa a los trasplantes de donantes fallecidos.
En este contexto uno de los ámbitos de la investigación fundamentales que se está desarrollando como alternativa es la medicina regenerativa y su aplicación en la práctica clínica para mejorar la terapia de este tipo de pacientes; ya que el hígado es el único órgano con capacidad de regenerarse en respuesta al daño o a la perdida de tejido como consecuencia de la acción de compuestos químicos o cirugía.
“El estudio de los procesos moleculares que rigen el proceso de regeneración hepática ha sido clave para que los investigadores y hepatólogos aprovechen la capacidad regenerativa del hígado y desarrollen técnicas de trasplante de hígado de donante vivo, que permiten, por ejemplo, que recién nacidos con enfermedades hepáticas puedan obtener un fragmento de hígado de sus progenitores o parientes cercanos y seguir creciendo con un hígado totalmente funcional”, han explicado desde IMDEA.
A continuación, han indicado que el funcionamiento correcto del cuerpo depende de la actividad hormonal y su equilibrio está directamente relacionado con los hábitos dietéticos, ya que si la alimentación es deficiente en determinados aminoácidos, ácidos grasos o carbohidratos el cuerpo lo refleja de muchas maneras incluida una desregulación funcional de las hormonas. Más específicamente, la hormona del crecimiento (somatotropina) tiene como función estimular el crecimiento, la reproducción celular, regeneración de los tejidos del cuerpo y estimular el sistema inmune.
Durante el proceso de regeneración hepática, la hormona del crecimiento juega un papel importante; sin embargo, los estudios publicados hasta ahora no aclaraban los mecanismos moleculares involucrados. En este nuevo estudio Fernández Rojo y sus colaboradores han descubierto que la deficiencia total de la acción de la hormona del crecimiento provocaba un ataque de las células inmunes sobre las células del hígado en regeneración.
Para ello, practicaron la técnica de hepatectomía parcial en modelos experimentales murinos (cepas especiales de ratones para estudiar una enfermedad) modificados genéticamente para expresar formas mutadas del receptor de la hormona del crecimiento o deficientes en esta proteína. La hepatectomía parcial consiste en la escisión quirúrgica de un 70% del hígado de los ratones, tras la cual el hígado regenera en una semana en condiciones normales.
El equipo de Fernández Rojo y sus colaboradores descubrieron que en la regeneración hepática la proteína H2-Bl (denominada HLA-G en humanos) bajo la regulación de la acción de la hormona del crecimiento juega un papel crítico impidiendo el ataque del sistema inmunitario y asegurando la supervivencia de los ratones y la regeneración del hígado.
En la actualidad, el doctor Manuel Alejandro Fernández Rojo del Instituto IMDEA Alimentación galardonado con un proyecto dentro del ‘Programa de Atracción de Talento de la Comunidad de Madrid Modalidad-1’ y, en colaboración con investigadores internacionales, centra su estudio en analizar estrategias basadas en el metabolismo energético e intervenciones nutricionales para mejorar el tratamiento del cáncer y los trastornos hepáticos crónicos en el ser humano así como el funcionamiento del hígado durante el envejecimiento.
Fuente: europapress.es
por Comunicació ASSCAT | 13/02/2019
Investigadores españoles han descubierto que la resistencia a la insulina podría afectar a la regeneración del tejido hepático. Los datos se publican en PLOS Biology.
Investigadores del Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF) y del Ciber de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CiberDEM), liderados por Luke Noon, investigador Ramón y Cajal del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas en el CIPF, han demostrado cómo la insulina tiene un papel clave en el proceso de reparación del hígado durante el daño crónico.
Según el nuevo estudio, publicado en PLOS Biology, la resistencia a la insulina, una afección muy común y estrechamente asociada con la enfermedad metabólica y la diabetes mellitus de tipo 2, reduciría la habilidad de las células madre para responder ante el daño y generar nuevas células que permitan la reparación del tejido hepático.
“Estos resultados sugieren que los pacientes con enfermedad metabólica son más susceptibles al daño hepático porque son incapaces de regenerar correctamente el hígado”, explica Noon, quien añade, “el estudio respalda, por tanto, la prospección de que el desarrollo de enfermedad hepática en pacientes con enfermedad metabólica podría verse impulsado por un fallo en la comunicación entre diferentes tipos celulares implicados en la respuesta regenerativa”.
“Señales” para reparar el hígado
Los datos del estudio demuestran que la pérdida de funcionalidad de las células madre se desencadena por una disminución de los niveles de FGF7, una molécula de señalización producida por las células del tejido cicatrizante que rodean a las células madre. Después del daño, FGF7 actúa como una “señal de reparación” que es enviada por las células del tejido cicatrizante y recibida por las células madre ayudando a dirigir la respuesta regenerativa.
El estudio revela que, en el caso de los hígados de ratón resistentes a la insulina, el tejido cicatrizante no sólo produce menos FGF7, sino que además la sensibilidad a FGF7 de las células madre es menor, lo que impide una correcta comunicación entre estos dos grupos de células tan esenciales para la maquinaria de reparación del hígado.
En concordancia con los resultados obtenidos a partir de ratones con resistencia a la insulina, la eliminación de un gen esencial para la señalización de insulina también redujo en las células humanas del tejido cicatrizante del hígado los niveles de FGF7 y provocó, en células madre humanas del hígado, una pérdida de su sensibilidad por FGF7 reduciendo su habilidad para generar tejido sano y cicatrizar. Hecho que sugiere que la resistencia a la insulina podría favorecer la cicatrización del tejido por encima de la regeneración de este y que coincide con la creciente incidencia de cicatrización/fibrosis hepática en pacientes con enfermedad metabólica.
Según Noon, el modelo “ayuda a explicar los vínculos ya establecidos entre la resistencia a la insulina y la enfermedad hepática crónica a la vez que remarca el potencial de futuras intervenciones terapéuticas usando FGF7 para promover la reparación del hígado”.
Fuente: diariomedico.com
por Comunicació ASSCAT | 24/07/2018
El hígado es el único órgano del ser humano capaz de regenerarse tras sufrir una resección quirúrgica. Hasta la fecha, se desconocen los mecanismos celulares que intervienen en este proceso, por lo que no existe, por el momento, ningún tratamiento que mejore la capacidad regenerativa del hígado cuando parte de este órgano es resecado quirúrgicamente. Científicos del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de la Universidad de Navarra han descrito una proteína que regula y facilita la regeneración del hígado al tiempo que protege al ADN durante la regeneración hepática.
“Las células del hígado producen proteínas en gran escala, más aun cuando el órgano se regenera tras haber sido extirpado en parte o tras sufrir un daño extenso por otras causas. Se sabía que XBP1 era una proteína que jugaba un importante papel favorecedor de la síntesis proteica, pero sus funciones en la regeneración del hígado eran desconocidas. Nuestros hallazgos han mostrado que XBP1 despliega múltiples funciones que permiten al hígado regenerarse correctamente».
«XBP1 es capital para evitar que se produzcan mutaciones génicas durante la división celular, que podrían conducir al desarrollo de cáncer de hígado».
Entre esas actividades destaca la de ser un guardián de la integridad del ADN, «protegiendo al genoma frente al daño que puede experimentar durante la multiplicación celular en los hígados regenerantes”, explican los doctores Tomás Aragón y Jesús Prieto, codirectores del trabajo. Los resultados se han publicado en el último número de Gastroenterology, revista científica de referencia en el área de enfermedades gastrointestinales y hepáticas, y han recibido un comentario destacado en su editorial.
Los investigadores del CIMA han comprobado que los ratones con déficit de XBP1 en el hígado sufren un mayor número de roturas del ADN y, en consecuencia, este órgano no consigue regenerarse con normalidad tras una resección parcial. Josep Maria Argemí, primer autor del trabajo, cree que esta nueva función de XBP1 «podría facilitar el desarrollo de nuevos tratamientos para estimular la regeneración hepática».
Mecanismos del cáncer
Los resultados obtenidos en el trabajo contribuyen a mejorar el conocimiento de los mecanismos utilizados por las células hepáticas para proteger su ADN en situaciones de estrés, como cuando el hígado entra en regeneración. Según apuntan los investigadores, «XBP1 es capital para evitar que se produzcan mutaciones génicas durante la división celular, que podrían conducir al desarrollo de cáncer de hígado. Aunque queda trabajo por hacer, pensamos que en un futuro no muy lejano sabremos si XBP1 es una nueva pieza del complejo puzzle de los mecanismos que protegen frente a la aparición del cáncer”, concluyen.
Fuente: consalud.es
