Tenofovir alafenamida (TAF): nou fàrmac anti-VHB. Avantatges i inconvenients
La infecció crònica pel virus de l’hepatitis B (VHB) és una malaltia potencialment mortal que pot conduir a insuficiència hepàtica, cirrosi i càncer de fetge. Tot i que actualment existeix vacuna, l’hepatitis B afecta a milions de persones a tot el món. Per això, és bàsic disposar de nous fàrmacs que permetin estabilitzar aquesta malaltia per a la qual encara no existeixen tractaments totalment curatius.
Els resultats de la Fase III del nou fàrmac TAF (Tenofovir Alafenamida), el nom comercial del qual és Vemlidy®, van ser presentats al Congrés de l’EASL (European Association for the Study of the Liver) a l’abril del 2016 a Barcelona, i també al Congrés de l’AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) el novembre del 2016 a Boston, i demostren el seu potencial per avançar en el tractament del virus B de l’hepatitis, oferint un perfil d’eficàcia similar a Viread® (Tenofovir Disoproxil Fumarato, TDF) però amb un millor perfil de seguretat renal i òssia.
En aquests recents congressos d’Hepatologia es van presentar els resultats de dos assajos clínics de Fase III, amb una durada de 72 setmanes. En un d’ells es van avaluar pacients adults amb infecció crònica pel virus B de l’hepatitis, HBeAg-negatiu i, en l’altre, aquells amb HBeAg-positiu; sense descompensació en ambdós estudis. Els pacients van ser seleccionats aleatòriament per rebre una dosi diària de TAF de 25 mg en comparació amb un altre grup que rebia tractament amb TDF amb una dosi diària de 300 mg, que és un dels tractaments actuals, l’altre és entecavir.
El més interessant és que els resultats a les 48 i 72 setmanes de tractament amb TAF van demostrar que el perfil de seguretat d’aquest nou fàrmac és millor que el del TDF, donat que els pacients del grup que va rebre TAF van mostrar menor toxicitat renal i/o òssia.
Aquests resultats són sumament importants en el camp de l’hepatitis crònica pel VHB ja que el tractament, per poder controlar la malaltia, ha de ser prolongat durant anys.
El tractament actual controla la malaltia hepàtica i les seves complicacions, però el pacient té riscos comprovats de toxicitat, ara ja ben coneguts i des d’ara evitables donat el perfil farmacològic del nou TAF, que degut a la seva menor exposició sistèmica (es concentra en major proporció en el limfòcit i en la cèl·lula hepàtica) té menor toxicitat que TDF.
En el Congrés de l’AASLD celebrat el 2016 es van presentar diverses dades dels resultats del TAF. Els aspectes més importants són que l’eficàcia anti-VHB del tractament amb TAF és la mateixa que amb Tenofovir (TDF), que no s’han detectat resistències virals i destaca la seva menor toxicitat.
També en el Congrés Americà de l’AASLD van ser presentats els resultats sobre la prevenció de la pèrduda de massa òssia amb TAF (Seto WK, et al. AASLD 2016. Abstract 67; Hepatology –Oct 2016). El tractament amb Tenofovir Alafenamida (TAF) preveu la pèrdua de massa òssia observada amb Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF). Durant l’administració a llarg termini de TDF per a l’hepatitis crònica per virus B (VHB) s’ha observat en un percentatge de casos una disminució de la densitat mineral òssia (DMO) del maluc i de la columna vertebral. El tractament amb Tenofovir Alafenamida (TAF) preveu la pèrdua de massa òssia observada amb el Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF), un dels tractaments habituals actualment.
Els dos objectius d’aquest estudi van ser: comparar els canvis en la DMO, al maluc i a la columna vertebral de dos grups de pacients, els tractats amb TAF en comparació amb els tractats amb TDF; i també estudiar la qualitat òssia en els dos grups estratificats segons els riscos coneguts d’empitjorament de la DMO.
Es van analitzar els resultats de la DMO en els pacients que van participar en els dos assajos clínics de Fase III, un grup de pacients tractat amb TAF i es va comparar amb el grup tractat amb TDF (tractament amb TAF 25 mg al dia vs TDF 300 mg al dia). Els dos grups van ser estadísticament idèntics. Es van incloure 1.298 pacients que van ser seleccionats aleatòriament per rebre TAF 25 mg o TDF 300 mg.
Es van analitzar els resultats de les exploracions absorciometria de raigs X (DXA) i es va observar el percentatge de canvi respecte al valor basal en la DMO (g/cm2) i la proporció de pacients amb una disminució en la seva DMO major al 3%. Els canvis en la DMO van ser avaluats també en pacients amb un risc més elevat de patir malaltia òssia com són les persones de raça asiàtica, les persones de més de 50 anys, els malalts renals crònics i les dones. Aquestes circumstàncies de risc es trobaven ben representades en els dos grups.
Resultats
Els canvis mitjans es van expressar en les modificacions dels percentatges de la DMO (Densitat Mineral Òssia) des del període basal fins a la setmana 48 del tractament. A nivell del maluc, en el grup TAF la DMO va disminuir -0,16 (2,24%), i en el grup TDF va disminuir -1,86% (2,45%); a nivell de la columna vertebral els canvis observats en la setmana 48 van ser: en el grup TAF -0,57% (2,91%) i en el grup TDF de -2,37% (3,20%).
El nombre de persones amb una pèrdua en la seva DMO superior al 3% al maluc i a la columna vertebral va ser major en el grup tractat amb TDF en comparació amb el grup tractat amb TAF, resultat que va ser consistent entre els dos tractaments. Així mateix, analitzant els grups amb major risc de patir malaltia òssia es va demostrar que les dones, les persones d’origen asiàtic, els majors de 50 anys i els pacients amb alteració de la funció renal presentaven major toxicitat òssia amb el TDF.
Les diferències entre TAF i TDF van ser molt més marcades si tenien més d’un factor de risc. Així, el 20% de pacients tractats amb TDF i amb dos factors de risc van tenir més del 3% de disminució de la seva DMO, mentre que si tenien 3 o 4 factors de risc presentaven en el 41% o en el 58% de casos una disminució de la seva DMO. El fet de rebre TAF va ser la circumstància protectora per aturar la pèrdua òssia.
Conclusions de l’estudi
Els canvis que s’observen en la DMO durant el tractament i la proporció de pacients amb una disminució de la DMO major del 3%, al maluc i a la columna vertebral, van ser significativament menors en el grup tractat amb TAF en comparació amb el grup que va rebre TDF. La menor toxicitat òssia observada amb TAF és més pronunciada en aquells pacients de major risc.
Hem destacat aquest estudi sobre els riscos d’afectació òssia que tenen els pacients amb el tractament prolongat amb TDF per estar molt ben detallat. En base als resultats obtinguts s’ha d’admetre que l’edat i la comorbiditat són ara riscos coneguts per patir també toxicitat renal pel TDF.
Els avantatges de TAF sobre TDF són evidents, però també s’ha de destacar que els investigadors confiaven en què el superés en eficàcia i un altre inconvenient és que en casos molt excepcionals produeix acidosi làctica.
A la web oficial de Gilead destaca un avís de seguretat sobre els anàlegs nucleòsids, fàrmacs als quals pertany el TAF, donat que s’han comunicat casos d’acidosi làctica, esteatosi greu amb hepatomegàlia i fins i tot casos de mort amb l’administració d’aquest tipus de fàrmacs. També adverteixen que la interrupció del tractament anti-hepatitis B, incloent el tractament amb Vemlidy®, pot conduir a una reactivació aguda greu de l’hepatitis B.
Per això, es recomana i és de pràctica habitual, un seguiment analític i clínic durant el tractament i durant els mesos posteriors a la interrupció de la teràpia anti-hepatitis B.
La impressió és que Gilead, empresa farmacèutica que ha desenvolupat aquest nou fàrmac, està investigant tractaments anti-VHB combinats amb TAF. La teràpia combinant molècules que actuen en diferents nivells del cicle vital del VHB fa que sigui més eficaç. S’ha de tenir en compte que l’antiviral ideal hauria de disminuir la càrrega viral, però també millorar la resposta immunitària de l’hoste. De moment, el biomarcador més interessant és el cccDNA intra-nucli, però per conèixer el seu estat seria necessari obtenir una biòpsia del fetge. En aquest sentit, es sap que si s’arriba a tenir el HBsAg negatiu, el cccDNA està silent. És evident que es precisen nous biomarcadors per avaluar més objectivament l’evolució de la infecció.
Estem preparats pel canvi de TDF a TAF?
Després que el 10 de novembre del 2016 l’Agència Europea del Medicament (EMA, en les seves sigles en anglès) manifestés la seva opinió favorable, el 10 de gener del 2017 la Comissió Europea va aprovar la comercialització de Vemlidy®, que està indicat pel tractament de pacients adults i per a nens a partir de 12 anys amb un pes de 35 kg o superior que pateixen hepatopatia pel virus B de l’hepatitis i tenen malaltia compensada.
El VHB és una malaltia molt dinàmica i la fibrosi secundària a l’hepatitis crònica pot progressar ràpidament, tant en els pacients HBeAg-positius com en els HBeAg-negatius. La teràpia antiviral pot alentir aquest procés. A més, la teràpia antiviral no només suprimeix l’ADN del VHB. Els estudis a llarg termini amb TDF i entecavir mostren clarament tant una reducció de la inflamació en termes de normalització d’ALT com de la inflamació hepàtica en la biòpsia hepàtica. A més, aquesta disminució de la inflamació condueix a una reducció de la fibrosi, fins i tot en pacients amb cirrosi. En última instància, la teràpia antiviral redueix el risc d’Hepatocarcinoma (HCC) i les complicacions relacionades amb l’hepatopatia crònica, tal i com s’ha demostrat en diferents estudis.
Per tant, amb la informació de què es disposa actualment, tenint en compte que TAF ja està en el mercat espanyol pel tractament de pacients amb VIH+, sol·licitem com Associació de pacients d’hepatitis, que Vemlidy® sigui administrat amb la major urgència possible als pacients que requereixen un canvi de tractament per manifestar ja signes de toxicitat renal i/o òssia.
Elaboració pròpia: Teresa Casanovas, hepatòloga
