Tenofovir alafenamida (TAF): nuevo fármaco anti-VHB. Ventajas e inconvenientes
La infección crónica por el virus B de la hepatitis (VHB) es una enfermedad potencialmente mortal que puede conducir a insuficiencia hepática, cirrosis y cáncer de hígado. Aunque actualmente existe vacuna, la hepatitis B afecta a millones de personas en todo el mundo. Por ello, es básico disponer de nuevos fármacos que permitan estabilizar esta enfermedad para la cual aún no existen tratamientos totalmente curativos.
Los resultados de la Fase III del nuevo fármaco TAF (Tenofovir Alafenamida), cuyo nombre comercial es Vemlidy®, fueron presentados en el Congreso de la EASL (European Association for the Study of the Liver) en abril de 2016 en Barcelona, y también en el Congreso de la AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) en noviembre de 2016 en Boston, y demuestran su potencial para avanzar en el tratamiento del virus B de la hepatitis, ofreciendo un perfil de eficacia similar a Viread® (Tenofovir Disoproxil Fumarato, TDF) pero con un mejor perfil de seguridad renal y ósea.
En estos recientes congresos de Hepatología se presentaron los resultados de dos ensayos clínicos de Fase III, con una duración de 72 semanas. En uno de ellos se evaluaron pacientes adultos con infección crónica por el virus B de la hepatitis, HBeAg-negativo y, en el otro, aquellos con HBeAg-positivo; sin descompensación en ambos estudios. Los pacientes fueron seleccionados aleatoriamente para recibir una dosis diaria de TAF de 25 mg en comparación con otro grupo que recibía tratamiento con TDF con una dosis diaria de 300 mg, que es uno de los tratamientos actuales, el otro es entecavir.
Lo más interesante es que los resultados a las 48 y 72 semanas de tratamiento con TAF demostraron que el perfil de seguridad de este nuevo fármaco es mejor que el del TDF, puesto que los pacientes del grupo que recibió TAF mostraron menor toxicidad renal y/o ósea.
Estos resultados son sumamente importantes en el campo de la hepatitis crónica por el VHB ya que el tratamiento, para poder controlar la enfermedad, debe ser prolongado durante años
El tratamiento actual controla la enfermedad hepática y sus complicaciones, pero el paciente tiene riesgos comprobados de toxicidad, ahora ya bien conocidos y desde ahora evitables dado el perfil farmacológico del nuevo TAF, que debido a su menor exposición sistémica (se concentra en mayor proporción en el linfocito y en la célula hepática) tiene menor toxicidad que TDF.
En el Congreso de la AASLD celebrado en 2016 se presentaron diversos datos de los resultados del TAF. Los aspectos más importantes son que la eficacia anti-VHB del tratamiento con TAF es la misma que con Tenofovir (TDF), que no se han detectado resistencias virales y destaca su menor toxicidad.
También en el Congreso Americano de la AASLD fueron presentados los resultados sobre la prevención de pérdida de masa ósea con TAF (Seto WK, et al. AASLD 2016. Abstract 67; Hepatology –Oct 2016). El tratamiento con Tenofovir Alafenamida (TAF) previene la pérdida de masa ósea observada con Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF). Durante la administración a largo plazo de TDF para la hepatitis crónica por virus B (VHB) se ha observado en un porcentaje de casos una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera y de la columna vertebral. El tratamiento con Tenofovir Alafenamida (TAF) previene la pérdida de masa ósea observada con el Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF), uno de los tratamientos habituales en la actualidad.
Los dos objetivos de este estudio fueron: comparar los cambios en la DMO, en la cadera y en la columna vertebral de dos grupos de pacientes, los tratados con TAF en comparación con los tratados con TDF; y también estudiar la calidad ósea en los dos grupos estratificados según los riesgos conocidos de empeoramiento de la DMO.
Se analizaron los resultados de la DMO en los pacientes que participaron en los dos ensayos clínicos de Fase III, un grupo de pacientes tratado con TAF y se comparó con el grupo tratado con TDF (tratamiento con TAF 25 mg al día vs TDF 300 mg al día). Los dos grupos fueron estadísticamente idénticos. Se incluyeron 1.298 pacientes que fueron seleccionados aleatoriamente para recibir TAF 25 mg o TDF 300 mg.
Se analizaron los resultados de las exploraciones de absorciometría de rayos X (DXA) y se observó el porcentaje de cambio respecto al valor basal en la DMO (g/cm2) y la proporción de pacientes con una disminución en su DMO mayor al 3%. Los cambios en la DMO fueron evaluados también en pacientes con un riesgo más elevado de sufrir enfermedad ósea como son las personas de raza asiática, las personas de más de 50 años, los enfermos renales crónicos y las mujeres. Estas circunstancias de riesgo se hallaban bien representadas en los dos grupos.
Resultados
Los cambios medios se expresaron en las modificaciones de los porcentajes de la DMO (Densidad Mineral Ósea) desde el período basal hasta la semana 48 del tratamiento. A nivel de la cadera, en el grupo TAF la DMO disminuyó -0,16 (2,24%), y en el grupo TDF disminuyó -1,86% (2,45%); a nivel de la columna vertebral los cambios observados en la semana 48 fueron: en el grupo TAF -0,57% (2,91%) y en el grupo TDF de -2,37% (3,20%).
El número de personas con una pérdida en su DMO superior al 3% en la cadera y en la columna fue mayor en el grupo tratado con TDF en comparación con el grupo tratado con TAF, resultado que fue consistente entre los dos tratamientos. Asimismo, analizando los grupos con mayor riesgo de sufrir enfermedad ósea se demostró que las mujeres, las personas de origen asiático, los mayores de 50 años y los pacientes con alteración de la función renal presentaban mayor toxicidad ósea con el TDF.
Las diferencias entre TAF y TDF fueron mucho más marcadas si tenían más de un factor de riesgo. Así, el 20% de pacientes tratados con TDF y con dos factores de riesgo tuvieron más del 3% de disminución de su DMO, mientras que si tenían 3 o 4 factores de riesgo presentaban en el 41% o en el 58% de casos una disminución de su DMO. El hecho de recibir TAF fue la circunstancia protectora para frenar la pérdida ósea.
Conclusiones del estudio
Los cambios que se observan en la DMO durante el tratamiento y la proporción de pacientes con una disminución de la DMO mayor del 3%, en la cadera y en la columna vertebral, fueron significativamente menores en el grupo tratado con TAF en comparación con el grupo que recibió TDF. La menor toxicidad ósea observada con TAF es más pronunciada en aquellos pacientes de mayor riesgo.
Hemos destacado este estudio sobre los riesgos de afectación ósea que tienen los pacientes con el tratamiento prolongado con TDF por estar muy bien detallado. En base a los resultados obtenidos se ha de admitir que la edad y la comorbilidad son ahora riesgos conocidos para sufrir también toxicidad renal por el TDF.
Las ventajas de TAF sobre TDF son evidentes, pero también se debe hacer notar que los investigadores confiaban en que le superase en eficacia y otro inconveniente es que en casos muy excepcionales produce acidosis láctica.
En la web oficial de Gilead destaca un aviso de seguridad sobre los análogos nucleósidos, fármacos a los que pertenece el TAF, puesto que se han comunicado casos de acidosis láctica, esteatosis grave con hepatomegalia e incluso casos de fallecimiento con la administración de este tipo de fármacos. También advierten de que la interrupción del tratamiento anti-hepatitis B, incluyendo el tratamiento con Vemlidy®, puede conducir a una reactivación aguda grave de la hepatitis B.
Por ello, se recomienda y es de práctica habitual, un seguimiento analítico y clínico durante el tratamiento y durante los meses posteriores a la interrupción de la terapia anti-hepatitis B.
La impresión es que Gilead, empresa farmacéutica que ha desarrollado este nuevo fármaco, está investigando tratamientos anti-VHB combinados con TAF. La terapia combinando moléculas que actúan en diferentes niveles del ciclo vital del VHB hace que sea más eficaz. Se ha de tener en cuenta que el antiviral ideal debería disminuir la carga viral, pero también mejorar la respuesta inmunitaria del huésped. De momento, el biomarcador más interesante es el cccDNA intra-núcleo, pero para conocer su estado sería necesario obtener una biopsia del hígado. En este sentido, se sabe que si se llega a tener el HBsAg negativo, el cccDNA está silente. Es evidente que se precisan nuevos biomarcadores para evaluar más objetivamente la evolución de la infección.
¿Estamos preparados para el cambio de TDF a TAF?
Después de que el 10 de noviembre de 2016 la Agencia Europea del Medicamento (EMA, en sus siglas en inglés) manifestara su opinión favorable, el 10 de enero de 2017 la Comisión Europea aprobó la comercialización de Vemlidy®, que está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y para niños a partir de 12 años con un peso de 35 kg o superior que padecen hepatopatía por el virus B de la hepatitis y tienen enfermedad compensada.
El VHB es una enfermedad muy dinámica y la fibrosis secundaria a la hepatitis crónica puede progresar rápidamente, tanto en los pacientes HBeAg-positivos como en los HBeAg-negativos. La terapia antiviral puede ralentizar este proceso. Además, la terapia antiviral no sólo suprime el ADN del VHB. Los estudios a largo plazo con TDF y entecavir muestran claramente tanto una reducción de la inflamación en términos de normalización de ALT como de la inflamación hepática en la biopsia hepática. Además, esta disminución de la inflamación conduce a una reducción de la fibrosis, incluso en pacientes con cirrosis. En última instancia, la terapia antiviral reduce el riesgo de Hepatocarcinoma (HCC) y las complicaciones relacionadas con la hepatopatía crónica, tal y como se ha demostrado en diferentes estudios.
Por lo tanto, con la información de la que se dispone actualmente, teniendo en cuenta que TAF ya está en el mercado español para el tratamiento de pacientes con VIH+, solicitamos como Asociación de pacientes de hepatitis, que Vemlidy® sea administrado con la mayor urgencia posible a los pacientes que requieren un cambio de tratamiento por manifestar ya signos de toxicidad renal y/o ósea.
Elaboración propia: Teresa Casanovas, hepatóloga
