Resum de la reunió conjunta que van realitzar l’AASLD i l’EASL sobre els objectius que han d’assolir els assajos clínics de fàrmacs per a la malaltia per greix no alcohòlica (NAFLD/NASH)

La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) és un problema de salut pública mundial.

La seva història natural, el desenvolupament d’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH, en les seves sigles en anglès) i fibrosi, és molt variable, i pot presentar variacions per diferents circumstàncies endògenes, de la pròpia persona, per exemple, genètica, microbiota; i/o externes, per exemple, nutrició, alcohol, activitat física, i pot fluctuar amb el temps.

La complexitat de la seva fisiopatologia es reflecteix en la multitud de dianes farmacològiques en desenvolupament. Els assajos clínics per a la malaltia per NASH han proporcionat informació valuosa aplicable a estudis futurs. Els objectius finals per a NASH han evolucionat i millorat durant l’última dècada i es continuarà en el seu avenç. Els objectius acceptats actualment per a què els nous medicaments siguin aprovats de manera condicional es basen en la resolució de NASH sense empitjorament de la fibrosi i/o la millora de la fibrosi sense empitjorament de NASH mitjançant l’avaluació estandarditzada de la histologia hepàtica parellada (basal i de control).

En la NASH pediàtrica, els obstacles pràctics, els canvis hormonals de la pubertat i els estrictes requisits de seguretat exigeixen adaptacions en el disseny de cada assaig. En pacients adults amb cirrosi relacionada amb NASH, la disminució de la pressió portal i els events clínics (per exemple, descompensació, carcinoma hepatocel·lular, trasplantament, mort) són més prevalents i, per tant, són criteris de valoració primaris en els assajos clínics. La consideració de la fluctuació natural de la malaltia, la implicació clínica del punt final primari escollit i els factors que poden afectar la resposta al placebo facilitaran una determinació precisa de l’eficàcia de les teràpies emergents per a NASH.

En resum: la reunió conjunta de l’Associació Americana per a l’Estudi de Malalties del Fetge (AASLD, en les seves sigles en anglès) de juny del 2018 i l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL, en les seves sigles en anglès) es va centrar en els objectius que s’han d’assolir en els assajos clínics de la NAFLD, els descobriments importants dels assajos en curs i ja completats, es va definir l’evidència científica que dóna suport als diferents objectius i va proporcionar orientació pel disseny d’assajos futurs.

Introducció

La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD) és un espectre de malaltia que varia des del fetge gras no alcohòlic fins a l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) amb fibrosi progressiva. La fibrosi hepàtica, que pot progressar a cirrosi i malaltia hepàtica terminal, està fortament associada amb NASH. També es relaciona la presència de NASH amb les característiques i la gravetat dels components individuals de la síndrome metabòlica. La presència de NAFLD és un factor de risc independent pel desenvolupament de malalties cardiovasculars.

No s’han aprovat medicaments pel tractament de NASH. L’aprovació de medicaments als Estats Units depèn de la demostració d’un benefici o millora clínicament significatiu en els objectius que prèviament han acceptat l’Administració d’Aliments i Medicaments (FDA, en les seves sigles en anglès) i l’Agència Europea de Medicaments (EMA, en les seves sigles en anglès). Degut a que la demostració d’un benefici clínicament significatiu pot portar diversos anys, es va establir un sistema d’aprovació convencional tant als Estats Units com a Europa que depèn de l’ús d’objectius “raonablement acceptats”. Un repte clau en l’ús d’aquests objectius és la seva definició i generació d’evidència per donar suport a la seva eficàcia i seguretat. L’Associació Americana per a l’Estudi de les Malalties del Fetge (AASLD) i l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL) van celebrar una conferència conjunta per consensuar els objectius en els assajos clínics de fàrmacs per a la NAFLD, els dies 29 i 30 de juny del 2018, a Alexandra, Virgínia, per revisar les bases científiques. En el present informe de la conferència conjunta es destaquen les observacions essencials i les opinions de consens.

Epidemiologia

Del 2005 al 2010, la prevalença global de NAFLD va augmentar del 15% al 25% i es preveu que augmenti encara més pel 2030, amb una major proporció de pacients afectats per malaltia avançada. La prevalença i gravetat de NAFLD varia segons la regió geogràfica i l’ètnia, amb major prevalença a l’Orient Mitjà (31,79%), Sud-Amèrica (30,45%) i Àsia (27,37%), seguida d’Amèrica del Nord (24,13%) i Europa (23,71%), i la menor prevalença a Àfrica (13,48%).

Història natural i subtipus de NAFLD

Hi ha una considerable fluïdesa entre els estats de malaltia per NAFLD, pel que la NASH i fins i tot la fibrosi poden progressar, retrocedir o romandre estables amb el temps. Aquests resultats poden veure’s fortament afectats per factors d’estil de vida com la nutrició, la activitat física i el consum d’alcohol. Tot i que la prevalença de NAFLD és alta, una petita proporció dels afectats desenvoluparà una malaltia hepàtica progressiva o patirà una mort relacionada amb el fetge. La transició de NAFLD a NASH és altament dinàmica i bidireccional, i ni la freqüència d’oscil·lació ni l’amplitud de la lesió conseqüent s’han caracteritzat per complet. A més, no estan ben establertes les taxes mitjanes de progressió de la fibrosi i les característiques de les subpoblacions amb progressió ràpida o amb progressió lenta.

La situació s’agreuja per l’error de mostreig en la biòpsia, la variabilitat interobservador / intraobservador en la lectura i l’aparent millora espontània en la fibrosi. Per tant, s’ha informat una millora de la fibrosi histològica en una etapa en aproximadament el 20% (del 15% al 35%) dels pacients amb placebo. En un estudi amb biòpsies posteriors de control, els pacients amb millora inicial de la fibrosi amb placebo després d’1 any era altament probable (80%) que empitjoressin entre l’any 1 i l’any 2. Amb fibrosi avançada (etapa F3-F4), els resultats es tornen més predictibles, com ho demostra un augment dramàtic en el risc de progressió ràpida, és a dir, descompensació del fetge, trasplantament de fetge, mort. Per tant, prevenir la progressió o induir la regressió de la fibrosi avançada és una prioritat clara. La fibrosi avançada, especialment la cirrosi establerta, és menys propensa a la regressió espontània que en les primeres etapes de la fibrosi. La inducció farmacològica de la regressió de la fibrosi pot ser un objectiu particularment important en les últimes etapes de la malaltia.

Comorbiditats

Els pacients amb NAFLD sovint tenen malalties extrahepàtiques concomitants com obesitat, resistència a la insulina, diabetis tipus 2, síndrome metabòlica i malalties cardiovasculars. La presència d’aquestes comorbiditats pot influir en la resposta al tractament. Per exemple, els pacients amb diabetis poden tenir una resposta més sòlida a la pioglitazona i una resposta al placebo menys pronunciada.

Per tant, les comorbiditats com la diabetis tipus 2 són potencialment dignes de consideració en el disseny d’assajos clínics, depenent del mecanisme d’acció del medicament. Actualment, no hi ha proves suficients per incorporar aspectes de les comorbiditats metabòliques en objectius de l’assaig. Degut a la major freqüència d’events cardiovasculars en pacients amb NASH, existeix un clar consens que un medicament destinat a tractar la NASH no hauria d’augmentar el risc cardiovascular. En general, els medicaments per tractar la NASH han de ser neutres en el seu efecte sobre les comorbiditats metabòliques o, preferiblement, conferir un efecte beneficiós. Alguns resultats provisionals suggereixen que la disminució de la puntuació d’activitat de NAFLD (NAS) s’associa amb un perfil de risc cardiovascular millorat. Es recomana que s’inclogui una avaluació curosa de l’impacte de la teràpia sobre els factors de risc cardiometabòlics com a objectius secundaris tant en assajos de fase 2 com en els de fase 3.

Rellevància de l’alcohol com a co-factor potencial en la progressió de NAFLD

Un factor potencialment important que no s’aborda adequadament en el disseny dels assajos clínics actuals és l’impacte de la quantitat, la durada i el patró del consum d’alcohol en la progressió de la malaltia o la millora espontània en NASH. El consum d’alcohol superior a 20/30 g al dia per a dones / homes exclou als individus dels assajos clínics. Tanmateix, aquests llindars arbitraria es basen en nivells per sobre dels quals el risc de cirrosi és major i no s’ha demostrat específicament que modifiquin la NASH. A més, l’alcohol pot empitjorar la lesió hepàtica fins i tot quan coexisteix amb altres malalties hepàtiques, inclosa la NAFLD. En l’actualitat, l’avaluació del consum d’alcohol generalment es limita al cribratge en el moment basal, sense biomarcadors (per exemple, determinació d’etilglucurònid a l’orina, fosfatidiletanol) ni proves psicològiques estandarditzades usades en clínica per avaluar el risc del seu ús habitual en la pràctica clínica o en els assajos. La necessitat d’avaluar la ingesta d’alcohol amb major precisió ha estat poc reconeguda; per tant, una millor avaluació podria identificar i controlar un factor de confusió important.

Quan els individus amb una gravetat histològica idèntica a l’inici de l’estudi són seguits prospectivament, aquells amb un consum moderat d’alcohol van tenir una esteatosi major o una millora menor en l’esteatosi amb el temps, mentre que no va haver-hi diferències en la inflamació o en la fibrosi. Això no exclou la possibilitat que petites quantitats de consum d’alcohol puguin modificar el resultat del tractament. Una avaluació de la història de consum d’alcohol representa en l’actualitat una “millor pràctica” en el seguiment del consum d’alcohol, però requereix capacitació específica del personal. Pot considerar-se particularment útil en el context d’assajos a llarg termini per avaluar el seu hipotètic potencial d’afectar els resultats de l’assaig.

La dinàmica història natural de NAFLD

El pensament actual basat en estudis de cohorts longitudinals i cohorts controlades amb doble biòpsia és que la història natural de NAFLD és altament dinàmica. El grau d’esteatohepatitis i, per tant, la transició entre NAFLD i NASH es caracteritza per períodes d’augment i disminució. De la mateixa manera, la fibrosi pot progressar o retrocedir, i tot i que la majoria dels pacients exhibeixen només una progressió lenta, fins el 20% dels pacients poden ser progressors ràpids. El risc de morbiditat i mortalitat augmenta amb l’etapa de fibrosi.

Conclusions

Les conclusions actualment acceptades per a un diagnòstic en NASH precirròtica inclouen la resolució de NASH (inflamació) sense empitjorament de la fibrosi i/o la millora de la fibrosi sense empitjorament de NASH. La utilitat de variacions com la millora de NASH (i com es podria definir això) requereix de més estudis. És notable considerar que els resultats s’avaluen en el context del mecanisme d’acció d’un medicament determinat. Pels medicaments amb un mecanisme d’acció predominantment metabòlic o antiinflamatori, existeix l’expectativa d’una millora en l’esteatosi i la lesió dels hepatòcits (és a dir, inflor i inflamació). No obstant, es pot esperar que un agent purament antifibròtic demostri un efecte antifibròtic que pot ser independent de les millores en l’esteatosi o l’activitat de la malaltia, però que no hauria d’afectar negativament a l’activitat de la malaltia.

Actualment, una millora lleu en la fibrosi es considera un resultat acceptable. Tanmateix, a mesura que s’acumuli més evidència, és possible que això hagi de revisar-se donat que la millora de la fibrosi, en un estadi, és variable, i la resposta en el grup de placebo varia d’un 14% a un 44% en els tres estudis més grans de fase 2. Un estàndard més rigorós, com una millora en la fibrosi en almenys dos estadis, augmentaria l’especificitat i minimitzaria la imprevisibilitat de la resposta al placebo. No obstant, si s’implementa, és probable que una proporció menor dels individus assoleixi l’objectiu primari, pel que s’hauria d’augmentar la mida de la mostra i la durada de l’assaig.

Resultats clínics clau

La mortalitat relacionada amb el fetge és més pronunciada en aquells amb NASH i fibrosi avançada, que representen una minoria de pacients amb NAFLD. L’estudi de cohort a llarg termini més gran fins a la data va trobar que les principals causes de mort en pacients amb NAFLD precirròtics són malaltia cardiovascular (38%) i neoplàsia maligna extrahepàtica (19%), amb morts relacionades amb el fetge (incloses les atribuïdes al carcinoma hepatocel·lular [HCC]) que representen el 9% dels casos.

Les dades més recents proporcionen més informació addicional. S’han observat resultats clínicament rellevants en pacients amb NAFLD amb fibrosi avançada (estadi 3) i cirrosi compensada (Child-Pugh A5 o A6). No és sorprenent que en aquest estudi, la incidència anual de malaltia cardiovascular fos més alta en pacients amb NAFLD precirròtica i més baixa en pacients amb cirrosi descompensada. Pel contrari, la incidència anual de mort per causa hepàtica, trasplantament o HCC va ser major en aquells amb cirrosi.

Tot i que existeix una correlació entre la malaltia cardiovascular i la NASH, i l’evidència que la resolució de la NASH s’associa a una millora dels perfils de lípids aterogènics, actualment no hi ha dades que indiquin que la reversió de la NASH afecti als resultats cardiovasculars.

Segueix havent-t’hi reptes per aconseguir la subestratificació d’aquells amb cirrosi compensada i per identificar estrats de descompensació que representin un resultat clínicament significatiu. Específicament, la presència d’hipertensió portal, particularment HVPG més alta (>10 mmHg), és un predictor clau de descompensació de cirrosi. Cada augment d’1 mmHg en HVPG per sobre de 10 mmHg està associat amb un augment de l’11% en el risc de descompensació hepàtica. La HVPG de menys de 10 mmHg implica una probabilitat del 90% que no es produeixi descompensació clínica durant una mitjana de seguiment de 4 anys.

Els resultats del primer assaig de tractament en la cirrosi NASH van suggerir que això pot no ser tan exacte en el context de NASH, ja que alguns pacients tenien complicacions per hipertensió portal en HVPG de menys de 10 mmHg. Un cop que es produeix la descompensació hepàtica, el MELD pot ser un millor predictor de mortalitat que la determinació de HVPG. La puntuació MELD major de 10 també pot identificar a les persones amb major risc de descompensació i pot usar-se com a eina complementària. Tampoc està clar si tots els events de descompensació tenen implicacions similars en aquesta població. Un consens cada cop major suggereix que el desenvolupament d’ascites té un major efecte sobre el pronòstic que l’hemorràgia varicosa sola.

La biologia de la descompensació clínica en aquells amb cirrosi prèviament compensada no es comprèn completament. Per tant, queda per determinar si el tractament de l’esteatohepatitis subjacent en lloc de la fibrosi evitarà la descompensació clínica. Aquestes possibilitats estan actualment sota investigació activa. A més, diversos processos biològics estan involucrats un cop que es desenvolupa la cirrosi, i no queda clar si les teràpies anti-NASH els afectaran favorablement, particularment en el context de la descompensació hepàtica. S’anticipa que es necessita una subclassificació addicional de pacients amb cirrosi i un aclariment dels punts finals per estimular el desenvolupament terapèutic per aquesta població.

Per a la NASH precirròtica, els objectius terapèutics inclouen la resolució de NASH, una disminució en l’activitat de la malaltia (que encara no està clarament definida) o una reducció en l’estadi de fibrosi. A més, un diagnòstic “probable” com la progressió a la cirrosi (o la regressió de la cirrosi) representa un resultat “generalment acceptat” per a descobriments clínicament significatius. Els resultats extrahepàtics inclouen malaltia cardiovascular i malignitat extrahepàtica. No obstant, és poc probable que aquests es puguin avaluar en el context dels assajos clínics actuals de NASH.

Consideracions pediàtriques

L’estudi de la malaltia pediàtrica és fonamental per comprendre la història natural de la NAFLD en tot l’espectre d’edat. La prevalença de NAFLD pediàtrica és alta degut a l’epidèmia mundial d’obesitat i afecta a aproximadament el 10% dels nens. Pel general, la intervenció mèdica pediàtrica es considera per a les persones d’aproximadament 12-14 anys. Una gran proporció dels nens amb NAFLD tindran la malaltia en edat adulta.

Els factors de risc associats amb NAFLD pediàtric inclouen obesitat, gènere masculí, adolescència, concordança familiar i certes comorbiditats de la síndrome metabòlica. Hi ha un subtipus pediàtric de característiques histològiques que es troba en aproximadament un terç dels nens. Aquest subtipus generalment mostra esteatosi hepàtica més pronunciada, major predomini portal d’inflamació i fibrosi, inflamació lobular mínima o nul·la i manca de fibrosi pera sinusoïdal. Existeixen múltiples buits en el coneixement de la NAFLD / NASH pediàtrica, per exemple, història natural, fenotips de malalties o enfocs de tractament òptims. A més, els subtipus histològics en la infància poden influir en el desenvolupament d’esteatohepatitis o fibrosi més progressiva més endavant en la vida.

La realització d’investigacions clíniques en pacients pediàtrics amb NAFLD té obstacles específics, que inclouen consideracions pràctiques (per exemple, incapacitat / manca de voluntat per tragar píndoles, por, incertesa de dosificació), problemes de seguretat (per exemple, procediments de biòpsia relacionats amb l’estudi, toxicitat del fàrmac), i incerteses sobre els beneficis dels objectius clínics en pacients pediàtrics. Els múltiples buits de coneixement també presenten reptes pel disseny dels estudis. Les incerteses en les taxes de progressió de la malaltia hepàtica i que probablement condueixin a resultats clínicament significatius són actualment una barrera important pel desenvolupament de fàrmacs per aquells nens que estan particularment en risc de desenvolupar malaltia hepàtica avançada.

Barreres clíniques en la NASH pediàtrica

Els beneficis potencials del tractament han de sospesar-se enfront als riscos d’exposició a medicaments per a moltes persones que no estan en risc de progressió en aquesta població vulnerable. Per tant, les dades capturades en els estudis pediàtrics han d’analitzar-se per buscar subpoblacions en risc de complicacions relacionades amb el fetge, de manera que els pacients d’alt risc puguin ser prioritzats i els pacients de baix risc puguin evitar l’exposició innecessària a medicaments amb toxicitat potencial. Fins que hi hagi un ampli consens sobre aquest tema, els plans de desenvolupament pediàtric han de centrar-se en els nens amb major risc de malaltia hepàtica avançada (ponts de fibrosi o cirrosi en la biòpsia). Pels medicaments amb un perfil de seguretat i tolerabilitat establert, també es poden considerar els nens amb NASH i etapes més baixes de fibrosi, donat que pot portar molts anys demostrar una progressió lenta a la cirrosi, el criteri de valoració generalment acceptat en l’actualitat per a la seva aprovació completa.

En estudis pediàtrics a llarg termini, la transició a la pubertat implica canvis biològics, hormonals i de comportament substancials que poden afectar a l’estat metabòlic. A més, els problemes d’adherència i experimentació amb alcohol o altres drogues poden afectar als resultats dels assajos, i el disseny i la implementació de l’estudi haurien de tenir en compte aquests problemes.

Donat que l’Institut Nacional de Diabetis i Malalties Digestives i del Ronyó ha realitzat dos assajos controlats aleatoris per a NASH emprant la xarxa d’investigació histològica prèviament especificada com a resultat primari o secundari, hi ha menys insistència en la histologia com a variable principal. Donat l’enfoc en la seguretat, inclòs el risc de la biòpsia hepàtica, l’ús de biomarcadors s’accepta més fàcilment en els assajos en comparació amb pacients adults. Tot i que aquests assajos van demostrar principalment la viabilitat de la histologia hepàtica com a criteri de valoració substitut en els assajos pediàtrics, la validació de biomarcadors en la progressió de la NAFLD en els nens augmentaria l’acceptació de la investigació clínica en els centres acadèmics i les famílies, i reduiria encara més els riscos relacionats.

En resum, la comprensió sobre el curs natural de la malaltia pre greix hepàtic no alcohòlica i la selecció d’individus per assajos clínics ha avançat, tot i que la subclassificació de la població basada en la biologia de la malaltia subjacent i les taxes de progressió segueix sent un buit important. La millor comprensió de les comorbiditats concomitants i els modificadors de la malaltia, així com els ràpids avenços tecnològics (per exemple, tècniques d’imatge, estudi de la microbiota i anàlisis genètics) donen suport a l’expectativa que una major estratificació en els pacients amb NAFLD serà factible en el futur previsible.

De la mateixa manera, malgrat la gran quantitat de dades sobre els mecanismes moleculars en el desenvolupament i la progressió de la malaltia, existeix la necessitat d’identificar objectius clau que millorin la malaltia en la majoria dels individus. Les conclusions en els assajos clínics en relació a la progressió de la malaltia hepàtica han de reflectir aspectes de la patogènesi als quals es dirigeix una intervenció, alhora que es fa monitoreig de les malalties cardiovasculars i metabòliques concomitants, a més de garantir la seguretat. És essencial que aquests resultats s’informin de manera transparent quan es publiquin els resultats de l’assaig. És probable que les opcions dels objectius es millorin encara més per reflectir les dades emergents sobre el curs de la malaltia i els que vinculen als diagnòstics provisionals amb resultats clínicament significatius.

Font: Journal of Hepatology 2019 Vol. 71 (4): 823-833

Referència: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.04.019

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT