Resumen de la reunión conjunta que realizaron la AASLD y la EASL sobre los objetivos que deben alcanzar los ensayos clínicos de fármacos para la enfermedad por grasa no alcohólica (NAFLD/NASH)

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés) es un problema de salud pública mundial.

Su historia natural, el desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés) y fibrosis, es muy variable, y puede presentar variaciones por diferentes circunstancias endógenas, de la propia persona, por ejemplo, genética, microbiota; y/o externas, por ejemplo, nutrición, alcohol, actividad física, y puede fluctuar con el tiempo.

La complejidad de su fisiopatología se refleja en la multitud de dianas farmacológicas en desarrollo. Los ensayos clínicos para la enfermedad por NASH han proporcionado información valiosa aplicable a estudios futuros. Los objetivos finales para NASH han evolucionado y mejorado durante la última década y se continuará en su avance. Los objetivos aceptados actualmente para que los nuevos medicamentos sean aprobados de manera condicional se basan en la resolución de NASH sin empeoramiento de la fibrosis y/o la mejora de la fibrosis sin empeoramiento de NASH mediante la evaluación estandarizada de la histología hepática pareada (basal y de control).

En la NASH pediátrica, los obstáculos prácticos, los cambios hormonales de la pubertad y los estrictos requisitos de seguridad exigen adaptaciones en el diseño de cada ensayo. En pacientes adultos con cirrosis relacionada con NASH, la disminución de la presión portal y los eventos clínicos (por ejemplo, descompensación, carcinoma hepatocelular, trasplante, muerte) son más prevalentes y, por lo tanto, son criterios de valoración primarios en los ensayos clínicos. La consideración de la fluctuación natural de la enfermedad, la implicación clínica del punto final primario elegido y los factores que pueden afectar la respuesta al placebo facilitarán una determinación precisa de la eficacia de las terapias emergentes para NASH.

En resumen: la reunión conjunta de la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD, en sus siglas en inglés) de junio de 2018 y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés) se centró en los objetivos que se han de alcanzar en los ensayos clínicos de la NAFLD, los hallazgos importantes de los ensayos en curso y ya completados, se definió la evidencia científica que respalda los diferentes objetivos y proporcionó orientación para el diseño de ensayos futuros.

Introducción

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es un espectro de enfermedad que varía desde el hígado graso no alcohólico hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) con fibrosis progresiva. La fibrosis hepática, que puede progresar a cirrosis y enfermedad hepática terminal, está fuertemente asociada con NASH. También se relaciona la presencia de NASH con las características y la gravedad de los componentes individuales del síndrome metabólico. La presencia de NAFLD es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.

No se han aprobado medicamentos para el tratamiento de NASH. La aprobación de medicamentos en Estados Unidos depende de la demostración de un beneficio o mejora clínicamente significativo en los objetivos que previamente han aceptado la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, en sus siglas en inglés) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, en sus siglas en inglés). Debido a que la demostración de un beneficio clínicamente significativo puede llevar varios años, se estableció un sistema de aprobación convencional tanto en Estados Unidos como en Europa que depende del uso de objetivos “razonablemente aceptados”. Un desafío clave en el uso de tales objetivos es su definición y generación de evidencia para respaldar su eficacia y seguridad. La Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD) y la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) celebraron una conferencia conjunta para consensuar los objetivos en los ensayos clínicos de fármacos para la NAFLD, los días 29 y 30 de junio de 2018, en Alexandra, Virginia, para revisar las bases científicas. En el presente informe de la conferencia conjunta se destacan las observaciones esenciales y las opiniones de consenso.

Epidemiología

De 2005 a 2010, la prevalencia global de NAFLD aumentó del 15% al 25% y se prevé que aumente aún más para 2030, con una mayor proporción de pacientes afectados por enfermedad avanzada. La prevalencia y gravedad de NAFLD varía según la región geográfica y la etnia, con mayor prevalencia en Oriente Medio (31,79%), Sudamérica (30,45%) y Asia (27,37%), seguida de América del Norte (24,13%) y Europa (23,71%), y la menor prevalencia en África (13,48%).

Historia natural y subtipos de NAFLD

Hay una considerable fluidez entre los estados de enfermedad por NAFLD, por lo que la NASH e incluso la fibrosis pueden progresar, retroceder o permanecer estables con el tiempo. Estos resultados pueden verse fuertemente afectados por factores de estilo de vida como la nutrición, la actividad física y el consumo de alcohol. Aunque la prevalencia de NAFLD es alta, una pequeña proporción de los afectados desarrollará una enfermedad hepática progresiva o sufrirá una muerte relacionada con el hígado. La transición de NAFLD a NASH es altamente dinámica y bidireccional, y ni la frecuencia de oscilación ni la amplitud de la lesión consiguiente se han caracterizado por completo. Además, no están bien establecidas las tasas medias de progresión de la fibrosis y las características de las subpoblaciones con progresión rápida o con progresión lenta.

La situación se agrava por el error de muestreo en la biopsia, la variabilidad interobservador / intraobservador en la lectura y la aparente mejoría espontánea en la fibrosis. Por lo tanto, se ha informado una mejoría de la fibrosis histológica en una etapa en aproximadamente el 20% (del 15% al 35%) de los pacientes con placebo. En un estudio con biopsias posteriores de control, los pacientes con mejoría inicial de la fibrosis con placebo después de 1 año era altamente probable (80%) que empeorasen entre el año 1 y el año 2. Con fibrosis avanzada (etapa F3-F4), los resultados se vuelven más predecibles, como lo demuestra un aumento dramático en el riesgo de progresión rápida, es decir, descompensación del hígado, trasplante de hígado, muerte. Por lo tanto, prevenir la progresión o inducir la regresión de la fibrosis avanzada es una prioridad clara. La fibrosis avanzada, especialmente la cirrosis establecida, es menos propensa a la regresión espontánea que en las primeras etapas de la fibrosis. La inducción farmacológica de la regresión de la fibrosis puede ser un objetivo particularmente importante en las últimas etapas de la enfermedad.

Comorbilidades

Los pacientes con NAFLD a menudo tienen enfermedades extrahepáticas concomitantes como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares. La presencia de tales comorbilidades puede influir en la respuesta al tratamiento. Por ejemplo, los pacientes con diabetes pueden tener una respuesta más sólida a la pioglitazona y una respuesta al placebo menos pronunciada.

Por lo tanto, las comorbilidades como la diabetes tipo 2 son potencialmente dignas de consideración en el diseño de ensayos clínicos, dependiendo del mecanismo de acción del medicamento. Actualmente, no hay pruebas suficientes para incorporar aspectos de las comorbilidades metabólicas en objetivos del ensayo. Debido a la mayor frecuencia de eventos cardiovasculares en pacientes con NASH, existe un claro consenso de que un medicamento destinado a tratar la NASH no debería aumentar el riesgo cardiovascular. En general, los medicamentos para tratar la NASH deben ser neutros en su efecto sobre las comorbilidades metabólicas o, preferiblemente, conferir un efecto beneficioso. Algunos resultados provisionales sugieren que la disminución de la puntuación de actividad de NAFLD (NAS) se asocia con un perfil de riesgo cardiovascular mejorado. Se recomienda que se incluya una evaluación cuidadosa del impacto de la terapia sobre los factores de riesgo cardiometabólicos como objetivos secundarios tanto en ensayos de fase 2 como en los de fase 3.

Relevancia del alcohol como cofactor potencial en la progresión de NAFLD

Un factor potencialmente importante que no se aborda adecuadamente en el diseño de los ensayos clínicos actuales es el impacto de la cantidad, la duración y el patrón del consumo de alcohol en la progresión de la enfermedad o la mejora espontánea en NASH. El consumo de alcohol superior a 20/30 g al día para mujeres / hombres excluye a los sujetos de los ensayos clínicos. Sin embargo, estos umbrales arbitrarios se basan en niveles por encima de los cuales el riesgo de cirrosis es mayor y no se ha demostrado específicamente que modifiquen la NASH. Además, el alcohol puede empeorar la lesión hepática incluso cuando coexiste con otras enfermedades hepáticas, incluida la NAFLD. En la actualidad, la evaluación del consumo de alcohol generalmente se limita al cribado en el momento basal, sin biomarcadores (por ejemplo, determinación de etilglucurónido en la orina, fosfatidiletanol) ni pruebas psicológicas estandarizadas usadas en clínica para evaluar el riesgo de su uso habitual en la práctica clínica o en los ensayos. La necesidad de evaluar la ingesta de alcohol con mayor precisión ha sido poco reconocida; por lo tanto, una mejor evaluación podría identificar y controlar un factor de confusión importante.

Cuando los individuos con una gravedad histológica idéntica al inicio del estudio son seguidos prospectivamente, aquellos con un consumo moderado de alcohol tuvieron una esteatosis mayor o una mejoría menor en la esteatosis con el tiempo, mientras que no hubo diferencias en la inflamación o en la fibrosis. Esto no excluye la posibilidad de que pequeñas cantidades de consumo de alcohol puedan modificar el resultado del tratamiento. Una evaluación da la historia de consumo de alcohol representa en la actualidad una “mejor práctica” en el seguimiento del consumo de alcohol, pero requiere capacitación específica del personal. Puede considerarse particularmente útil en el contexto de ensayos a largo plazo para evaluar su hipotético potencial de afectar los resultados del ensayo.

La dinámica historia natural de NAFLD

El pensamiento actual basado en estudios de cohortes longitudinales y cohortes controladas con doble biopsia es que la historia natural de NAFLD es altamente dinámica. El grado de esteatohepatitis y, por lo tanto, la transición entre NAFLD y NASH se caracteriza por períodos de aumento y disminución. Del mismo modo, la fibrosis puede progresar o retroceder, y aunque la mayoría de los pacientes exhiben sólo una progresión lenta, hasta el 20% de los pacientes pueden ser progresores rápidos. El riesgo de morbilidad y mortalidad aumenta con la etapa de fibrosis.

Conclusiones

Las conclusiones actualmente aceptadas para un diagnóstico en NASH precirrótica incluyen la resolución de NASH (inflamación) sin empeoramiento de la fibrosis y/o la mejora de la fibrosis sin empeoramiento de NASH. La utilidad de variaciones como la mejora de NASH (y cómo se podría definir esto) requiere más estudios. Es notable considerar que los resultados se evalúan en el contexto del mecanismo de acción de un medicamento determinado. Para los medicamentos con un mecanismo de acción predominantemente metabólico o antiinflamatorio, existe la expectativa de una mejora en la esteatosis y la lesión de los hepatocitos (es decir, hinchazón e inflamación). Sin embargo, se puede esperar que un agente puramente antifibrótico demuestre un efecto antifibrótico que puede ser independiente de las mejoras en la esteatosis o la actividad de la enfermedad, pero que no debería afectar negativamente a la actividad de la enfermedad.

Actualmente, una mejora leve en la fibrosis se considera un resultado aceptable. Sin embargo, a medida que se acumule más evidencia, es posible que esto deba revisarse dado que la mejoría de la fibrosis, en un estadio, es variable, y la respuesta en el grupo de placebo varía de un 14% a un 44% en los tres estudios más grandes de fase 2. Un estándar más riguroso, como una mejora en la fibrosis en al menos dos estadios, aumentaría la especificidad y minimizaría la imprevisibilidad de la respuesta al placebo. Sin embargo, si se implementa, es probable que una proporción menor de los sujetos alcance el objetivo primario, por lo que se debería aumentar el tamaño de la muestra y la duración del ensayo.

Resultados clínicos clave

La mortalidad relacionada con el hígado es más pronunciada en aquellos con NASH y fibrosis avanzada, que representan una minoría de pacientes con NAFLD. El estudio de cohorte a largo plazo más grande hasta la fecha encontró que las principales causas de muerte en pacientes con NAFLD precirróticos son enfermedad cardiovascular (38%) y neoplasia maligna extrahepática (19%), con muertes relacionadas con el hígado (incluidas las atribuidas al carcinoma hepatocelular [HCC]) que representan el 9% de los casos.

Los datos más recientes proporcionan más información adicional. Se han observado resultados clínicamente relevantes en pacientes con NAFLD con fibrosis avanzada (estadio 3) y cirrosis compensada (Child-Pugh A5 o A6). No es sorprendente que en este estudio, la incidencia anual de enfermedad cardiovascular fuera más alta en pacientes con NAFLD precirrótica y más baja en pacientes con cirrosis descompensada. Por el contrario, la incidencia anual de muerte por causa hepática, trasplante o HCC fue mayor en aquellos con cirrosis.

Aunque existe una correlación entre la enfermedad cardiovascular y la NASH, y la evidencia de que la resolución de la NASH se asocia a una mejora de los perfiles de lípidos aterogénicos, actualmente no hay datos que indiquen que la reversión de la NASH afecte a los resultados cardiovasculares.

Sigue habiendo retos para conseguir la subestratificación de aquellos con cirrosis compensada y para identificar estratos de descompensación que representen un resultado clínicamente significativo. Específicamente, la presencia de hipertensión portal, particularmente HVPG más alta (>10 mmHg), es un predictor clave de descompensación de cirrosis. Cada aumento de 1 mmHg en HVPG por encima de 10 mmHg está asociado con un aumento del 11% en el riesgo de descompensación hepática. La HVPG de menos de 10 mmHg implica una probabilidad del 90% de que no se produzca descompensación clínica durante una media de seguimiento de 4 años.

Los resultados del primer ensayo de tratamiento en la cirrosis NASH sugirieron que esto puede no ser tan exacto en el contexto de NASH, ya que algunos pacientes tenían complicaciones por hipertensión portal en HVPG de menos de 10 mmHg. Una vez que se produce la descompensación hepática, el MELD puede ser un mejor predictor de mortalidad que la determinación de HVPG. La puntuación MELD mayor de 10 también puede identificar a las personas con mayor riesgo de descompensación y puede usarse como herramienta complementaria. Tampoco está claro si todos los eventos de descompensación tienen implicaciones similares en esta población. Un consenso cada vez mayor sugiere que el desarrollo de ascitis tiene un mayor efecto sobre el pronóstico que la hemorragia varicosa sola.

La biología de la descompensación clínica en aquellos con cirrosis previamente compensada no se comprende completamente. Por lo tanto, queda por determinar si el tratamiento de la esteatohepatitis subyacente en lugar de la fibrosis evitará la descompensación clínica. Estas posibilidades están actualmente bajo investigación activa. Además, varios procesos biológicos están involucrados una vez que se desarrolla la cirrosis, y no queda claro si las terapias anti-NASH los afectarán favorablemente, particularmente en el contexto de la descompensación hepática. Se anticipa que se necesita una subclasificación adicional de pacientes con cirrosis y una aclaración de los puntos finales para estimular el desarrollo terapéutico para esta población.

Para la NASH precirrótica, los objetivos terapéuticos incluyen la resolución de NASH, una disminución en la actividad de la enfermedad (que aún no está claramente definida) o una reducción en el estadio de fibrosis. Además, un diagnóstico “probable” como la progresión a la cirrosis (o la regresión de la cirrosis) representa un resultado “generalmente aceptado” para hallazgos clínicamente significativos. Los resultados extrahepáticos incluyen enfermedad cardiovascular y malignidad extrahepática. Sin embargo, es poco probable que estos se puedan evaluar en el contexto de los ensayos clínicos actuales de NASH.

Consideraciones pediátricas

El estudio de la enfermedad pediátrica es fundamental para comprender la historia natural de la NAFLD en todo el espectro de edad. La prevalencia de NAFLD pediátrica es alta debido a la epidemia mundial de obesidad y afecta a aproximadamente el 10% de los niños. Por lo general, la intervención médica pediátrica se considera para las personas de aproximadamente 12-14 años. Una gran proporción de los niños con NAFLD van a tener la enfermedad en la edad adulta.

Los factores de riesgo asociados con NAFLD pediátrico incluyen obesidad, género masculino, adolescencia, concordancia familiar y ciertas comorbilidades del síndrome metabólico. Hay un subtipo pediátrico de características histológicas que se encuentra en aproximadamente un tercio de los niños. Este subtipo generalmente muestra esteatosis hepática más pronunciada, mayor predominio portal de inflamación y fibrosis, inflamación lobular mínima o nula y falta de fibrosis perisinusoidal. Existen múltiples lagunas en el conocimiento de la NAFLD / NASH pediátrica, por ejemplo, historia natural, fenotipos de enfermedades o enfoques de tratamiento óptimos. Además, los subtipos histológicos en la infancia pueden influir en el desarrollo de esteatohepatitis o fibrosis más progresiva más adelante en la vida.

La realización de investigaciones clínicas en pacientes pediátricos con NAFLD tiene obstáculos específicos, que incluyen consideraciones prácticas (por ejemplo, incapacidad / falta de voluntad para tragar píldoras, miedo, incertidumbre de dosificación), problemas de seguridad (por ejemplo, procedimientos de biopsia relacionados con el estudio, toxicidad del fármaco), e incertidumbres sobre los beneficios de los objetivos clínicos en pacientes pediátricos. Las múltiples brechas de conocimiento también presentan retos para el diseño de los estudios. Las incertidumbres en las tasas de progresión de la enfermedad hepática y que probablemente conduzcan a resultados clínicamente significativos son actualmente una barrera importante para el desarrollo de fármacos para aquellos niños que están particularmente en riesgo de desarrollar enfermedad hepática avanzada.

Barreras clínicas en la NASH pediátrica

Los beneficios potenciales del tratamiento deben sopesarse frente a los riesgos de exposición a medicamentos para muchas personas que no están en riesgo de progresión en esta población vulnerable. Por lo tanto, los datos capturados en los estudios pediátricos deben analizarse para buscar subpoblaciones en riesgo de complicaciones relacionadas con el hígado, de modo que los pacientes de alto riesgo puedan ser priorizados y los pacientes de bajo riesgo puedan evitar la exposición innecesaria a medicamentos con toxicidad potencial. Hasta que haya un amplio consenso sobre este tema, los planes de desarrollo pediátrico deben centrarse en los niños con mayor riesgo de enfermedad hepática avanzada (puentes de fibrosis o cirrosis en la biopsia). Para los medicamentos con un perfil de seguridad y tolerabilidad establecido, también se pueden considerar los niños con NASH y etapas más bajas de fibrosis, puesto que puede llevar muchos años demostrar una progresión lenta a la cirrosis, el criterio de valoración generalmente aceptado en la actualidad para su aprobación completa.

En estudios pediátricos a largo plazo, la transición a la pubertad implica cambios biológicos, hormonales y de comportamiento sustanciales que pueden afectar al estado metabólico. Además, los problemas de adherencia y experimentación con alcohol u otras drogas pueden afectar a los resultados de los ensayos, y el diseño y la implementación del estudio deberían tener en cuenta dichos problemas.

Dado que el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Riñón ha realizado dos ensayos controlados aleatorios para NASH utilizando la red de investigación histológica previamente especificada como resultado primario o secundario, hay menos insistencia en la histología como variable principal. Dado el enfoque en la seguridad, incluido el riesgo de la biopsia hepática, el uso de biomarcadores se acepta más fácilmente en los ensayos en comparación con pacientes adultos. Aunque estos ensayos demostraron principalmente la viabilidad de la histología hepática como criterio de valoración sustituto en los ensayos pediátricos, la validación de biomarcadores en la progresión de la NAFLD en los niños aumentaría la aceptación de la investigación clínica en los centros académicos y las familias, y reduciría aún más los riesgos relacionados.

En resumen, la comprensión sobre el curso natural de la enfermedad por grasa hepática no alcohólica y la selección de sujetos para ensayos clínicos ha avanzado, aunque la subclasificación de la población basada en la biología de la enfermedad subyacente y las tasas de progresión sigue siendo una brecha importante. La mejor comprensión de las comorbilidades concomitantes y los modificadores de la enfermedad, así como los rápidos avances tecnológicos (por ejemplo, técnicas de imagen, estudio de la microbiota y análisis genéticos) apoyan la expectativa de que una mayor estratificación en los pacientes con NAFLD será factible en el futuro previsible.

Del mismo modo, a pesar de la gran cantidad de datos sobre los mecanismos moleculares en el desarrollo y la progresión de la enfermedad, existe la necesidad de identificar objetivos clave que mejoren la enfermedad en la mayoría de los individuos. Las conclusiones en los ensayos clínicos con respecto a la progresión de la enfermedad hepática deben reflejar aspectos de la patogénesis a los que se dirige una intervención, al mismo tiempo que se monitorean las enfermedades cardiovasculares y metabólicas concomitantes, además de garantizar la seguridad. Es esencial que estos resultados se informen de manera transparente cuando se publiquen los resultados del ensayo. Es probable que las opciones de los objetivos se mejoren aún más para reflejar los datos emergentes sobre el curso de la enfermedad y los que vinculan a los diagnósticos provisionales con resultados clínicamente significativos.

Fuente: Journal of Hepatology 2019 Vol. 71 (4): 823-833

Referencia: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.04.019

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT