Els agonistes del receptor de l’hormona tiroide redueixen el greix hepàtica en persones amb NAFLD

L’activació de l’hormona tiroide sembla ser un enfoc prometedor pel tractament de la malaltia del fetge greix, segons un parell d’estudis presentats a The Liver Congress 2018 a San Francisco.

Dos agonistes beta del receptor de l’hormona tiroide, MGL-3196 i VK2809, van reduir el greix hepàtic i els nivells de lípids a la sang en persones amb malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) i la seva forma més greu, l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH, en les seves sigles en anglès).

NAFLD i NASH s’associen amb l’obesitat i la síndrome metabòlica. L’acumulació de greix en el fetge desencadena la inflamació i el desenvolupament de teixit cicatricial (fibrosi), que amb el temps pot provocar cirrosi, càncer de fetge i la necessitat d’un trasplantament de fetge. Ara que els antivirals d’acció directa poden curar a la majoria de les persones amb hepatitis C, la malaltia del fetge gras representa una proporció cada cop major de la malaltia hepàtica avançada. Però fins a la data no hi ha bones teràpies i el maneig es basa en canvis en l’estil de vida, com la pèrdua de pes.

Les hormones tiroides exerceixen un paper important en el metabolisme, i els agents que promouen l’activitat del receptor beta de l’hormona tiroide poden reduir els nivells de lípids a la sang i reduir el greix hepàtic al descompondre els àcids grassos. Els agonistes selectius tenen com a objectiu estimular el receptor beta sense augmentar l’activitat alfa del receptor de l’hormona tiroide, el que pot tenir efectes perjudicials com l’augment de la freqüent cardíaca i la pèrdua òssia.

MGL-3196

Stephen Harrison, de la Universitat d’Oxford, va presentar els descobriments d’un estudi de MGL-3196, un agonista beta del receptor de l’hormona tiroide dirigit al fetge.

Aquest assaig de fase II va incloure a 125 persones amb EHNA confirmades per biòpsia de fetge. Una mica més de la meitat eren homes, la majoria eren blancs, aproximadament la meitat eren llatins i l’edat mitjana era d’uns 50 anys. Tenien fibrosi lleu (etapa 1) a avançada (etapa 3). MRI-PDFF (estimació d’imatges de ressonància magnètica de la fracció grassa de densitat de protons) va indicar almenys un 10% de greix hepàtic. Reflectint a la població amb NASH, aproximadament el 35% tenia diabetis, l’índex de massa corporal mitjà estava en el rang d’obesos i molts estaven prenent estatines.

Els participants van ser assignats a l’atzar per rebre MGL-3196 o un placebo. El grup MGL-3196 va començar amb una dosi de 80 mg per dia, que podria ajustar-se fins a 100 mg en la setmana 4. El tractament va durar 12 setmanes amb un seguiment fins a la setmana 36.

Com va informar Harrison al Congrés Internacional del Fetge de l’EASL a l’abril, després de 12 setmanes de tractament, el contingut de greix hepàtic segons MRI-PDFF va disminuir en un 10% en el grup de placebo, en un 36% en el grup MGL-3196 en general i en un 42% en dosi alta de receptors MGL-3196. A The Liver Meeting, va informar resultats de 36 setmanes que mostren que les reduccions de greix hepàtic es van mantenir després d’interrompre el tractament, amb una reducció del 37% pels receptors de MGL-3196 en general i una caiguda del 49% en el grup de dosi alta.

A les 12 setmanes, el 18% dels receptors de placebo, el 60% dels receptors de MGL-3196 en total i el 75% dels receptors de dosis altes van tenir almenys una reducció del 30% en el greix hepàtic. Aquestes proporcions van continuar augmentant en tots els grups, amb un 30%, 68% i 77%, respectivament, amb una reducció del 30% o més en la setmana 36. Harrison va notar que la pèrdua de greix en els receptors de placebo generalment estava relacionada amb la pèrdua de pes.

A l’observar els nivells de lípids en la setmana 36 entre els receptors de MGL-3196, el colesterol LDL es va reduir en un 22%, l’apolipoproteïna B en un 22%, els triglicèrids en un 36% i la lipoproteïna (a) i l’apolipoproteïna C-III en un 37% cadascun.

Els nivells d’enzims hepàtics també van caure, el que suggereix una disminució de la inflamació. En la setmana 36, els nivells d’ALT es van reduir en un 40% en els receptors de MGL-3196 amb nivells elevats a l’inici de l’estudi; en aquest punt, el 60% dels receptors de MGL-3196 tenien una ALT inferior a 30 UI/ml, en comparació amb el 37% dels receptors de placebo. Els nivells d’AST i GGT també van disminuir més en el grup MGL-3196 que en el grup placebo. Finalment, els receptors MGL-3196 van mostrar una major reducció en un biomarcador d’inflamació conegut com a T3 invers.

Al comparar les biòpsies hepàtiques de referència i de la setmana 36, el 51% dels receptors de MGL-3196 en general, el 61% en el grup de dosi alta i el 65% dels pacients amb resposta MRI-PDFF van mostrar almenys una reducció de 2 punts en la puntuació d’activitat de NAFLD, enfront al 32% de receptors de placebo. La resolució de la NASH es va produir en el 27% dels pacients que van rebre MGL-3196 i en el 39% dels pacients que van respondre MRI-PDFF, la majoria dels quals no van presentar empitjorament de la fibrosi. Un tercer va mostrar almenys una millora d’1 punt en la fibrosi, augmentant a 47% entre els que van començar amb l’etapa F3.

MGL-3196 va ser generalment segur i ben tolerat. Els events adversos van ser en la seva majoria lleus i similars en els grups MGL-3196 i placebo, tot i que el grup MGL-3196 tenia més probabilitats de tenir deposicions soltes transitòries.

Sobre la base d’aquests descobriments de la fase II, els investigadors van concloure que MGL-3196 va conduir a una resolució significativa de NASH que es correlaciona amb la reducció del greix hepàtic en MRI-PDFF, el que justifica el desenvolupament continu de la fase III.

VK2809

Rohit Loomba de la Universitat de Califòrnia a San Diego va presentar descobriments d’última hora en un estudi d’un altre agonista beta del receptor de tiroides dirigit al fetge, VK2809.

Aquest estudi de fase IIa va incloure a 47 persones amb NAFLD i lípids en sang elevats. Al voltant del 60% eren homes i l’edat mitjana era d’uns 50 anys. Tenien com a mínim un 8% de greix hepàtic segons MRI-PDFF, colesterol LDL> 110 mg/dl i triglicèrids> 120 mg/dl.

Els participants es van assignar a l’atzar per rebre VK2809 diàriamente (QD) o cada dos dies (QOD), o bé un placebo durant 12 setmanes.

Les persones que van rebre VK2809 van tenir reduccions significativament majors en el greix hepàtic, disminuint en un 60% en el grup diari i en un 57% en el grup QOD, en comparació amb només el 9% en el grup placebo. A les 12 setmanes, el 91% dels que estaven en el grup diari i el 77% en el grup QOD tenien almenys una reducció del greix hepàtic del 30%. El 72,7% i el 61,5%, respectivament, van ser “súper respondedors” amb una disminució del 50% o més.

Els nivells de colesterol LDL també van disminuir, disminuint en 25,2 mg/dl en el grup diari i en 32,2 mg/dl en el grup QOD. Els nivells de lipoproteïna (a) i apolipoproteïna B també van disminuir en els receptors de VK2809 mentre van romandre estables en el grup de placebo. Això suggereix que el tractament també pot tenir beneficis cardiovasculars, segons Loomba.

En la setmana 12, els nivells d’ALT van augmentar en el grup de placebo amb pocs canvis en els grups de VK2809, però en la setmana 16 els nivells havien disminuït en els receptors de VK2809 només.

VK2809 també va ser segur i ben tolerat. Al voltant d’un terç dels participants en tots els braços de l’estudi van informar events adversos, però cap d’ells es va considerar greu o es va considerar relacionat amb el fàrmac. Loomba va informar que la tolerabilitat gastrointestinal era “excel·lent”. No va haver-hi canvis notables en els signes vitals.

Els investigadors van concloure que VK2809 va produir una “forta reducció” en el greix hepàtic en MRI-PDFF en pacients amb NAFLD després de 12 setmanes. S’està planificant un estudi en persones amb NASH.

Això representa “una de les reduccions més significatives que hem vist a les 12 setmanes amb un agent oral”, va explicar Loomba.

Font: infohep.org

Referències: Harrison S et al. In a placebo-controlled 36-week phase 2 trial, treatment with MGL-3196 compared to placebo results in significant reductions in hepatic fat (MRI-PDFF), liver enzymes, fibrosis biomarkers, atherogenic lipids, and improvement in NASH on serial liver biopsy. AASLD Liver Meeting, San Francisco, abstract 0014, 2018.

Loomba R et al. VK2809, a novel liver-directed thyroid receptor beta agonist, significantly reduces liver fat in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a phase 2 randomized, placebo-controlled trial. AASLD Liver Meeting, San Francisco, abstract LB-4, 2018.

Notícia traduïda per l’ASSCAT