Emricasan i selonsertib no milloren la fibrosi en persones amb NASH
Un parell de teràpies experimentals per a l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH, en les seves sigles en anglès) no van poder oferir millores notables en assajos clínics controlats, malgrat haver mostrat efectes prometedors sobre biomarcadors hepàtics en estudis anteriors.
El Dr. Stephen Harrison de Pinnacle Clinical Research a Texas, qui va presentar els resultats d’ambdós estudis a la reunió de fetge de l’AASLD a Boston, va dir que tot i que els resultats van ser negatius, ajudaran als investigadors a comprendre més sobre aquesta condició difícil de tractar i informar el disseny de futurs assajos.
La malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès) i la seva forma més greu, NASH, són responsables d’una proporció creixent de malaltia hepàtica avançada. L’acumulació de greix en el fetge desencadena la mort cel·lular i la inflamació, el que amb el temps pot provocar fibrosi, cirrosi i càncer de fetge.
Relacionat amb l’obesitat i la diabetis, NAFLD / NASH es reconeix cada cop més com una manifestació de la síndrome metabòlica. Actualment no existeixen teràpies mèdiques efectives per a l’afecció i la pèrdua de pes segueix sent la base del tractament.
Emricasan
Emricasan és un inhibidor de la pancaspasa que interfereix amb l’activitat dels enzims proteases de caspasa que juguen un paper en l’apoptosi (mort cel·lular programada) i la inflamació. En els últims anys, els investigadors han informat que el medicament va millorar els biomarcadors de la salut del fetge en persones amb cirrosi, tot i que no va millorar significativament la hipertensió portal en persones amb cirrosi relacionada amb NASH.
El Dr. Harrison va presentar els resultats d’un assaig aleatoritzat, controlat amb placebo, patrocinat per Conatus, que va comparar l’emricasan amb el placebo en persones amb NASH i fibrosi. L’objectiu primari va ser la millora de la fibrosi en almenys una etapa sense empitjorament de l’esteatohepatitis (inflamació relacionada amb l’acumulació de greix).
L’estudi va incloure a 318 participants en gairebé 90 llocs a Europa i als Estats Units. Més de la meitat (56%) eren dones, més del 90%, eren blanques i l’edat mitjana era de 54 anys. Tres quarts es van classificar com obesos, la meitat tenia diabetis, aproximadament el 60% tenia síndrome metabòlica i dos terços tenien hipertensió. Els criteris d’ingrés a l’estudi van incloure una puntuació d’activitat NAFLD (NAS) de 4 o més i fibrosi lleu a avançada; aproximadament el 21% tenia fibrosi en etapa F1, el 42% tenia etapa F2 i el 37% tenia etapa F3.
Els participants van ser assignats aleatòriament per rebre 5 mg o 50 mg d’emricasan o un placebo dos cops al dia durant 72 setmanes. Les biòpsies de fetge es van realitzar a l’inici i novament en la setmana 72.
Al final del tractament, l’objectiu primari no es va complir: només l’11% en el grup de 5 mg d’emricasan i el 12% en el grup de 50 mg van tenir almenys una millora de fibrosi en una etapa sense empitjorar l’esteatohepatitis, aproximadament la meitat que en el grup placebo (19%). De fet, els receptors d’emricasan tenien més probabilitats que els receptors de placebo d’experimentar un empitjorament de la fibrosi (41%, 38% i 20%, respectivament).
El criteri de valoració secundari de la resolució NASH també va ser menys probable en els dos grups d’emricasan en comparació amb el grup placebo (4%, 7% i 11%, respectivament). Aquest també va ser el cas de la resposta NASH, definida com almenys una disminució de 2 punts en la puntuació (10%, 9% i 18%, respectivament) i els components de la inflamació i la inflor de les cèl·lules hepàtiques.
El tractament amb emricasan va ser generalment segur i ben tolerat. Els events adversos van ser similars en els grups d’emricasan i placebo i només el 2% va suspendre l’estudi per aquest motiu.
Harrison va senyalar que els nivells d’ALT i caspasa van disminuir durant el tractament, el que indica que emricasan estava atacant l’objectiu com s’esperava, però això va semblar empitjorar els resultats clínics en lloc de millorar.
“Una avaluació addicional dels mecanismes subjacents a aquest descobriment pot proporcionar informació important sobre la comprensió del paper de la necro-apoptosi en la fisiopatologia NASH”, van concloure els investigadors.
Selonsertib
Harrison també va informar descobriments decepcionants de dos estudis de fase 3 de selonsertib (anteriorment GS-4997). Aquest medicament inhibeix l’apoptosi que regula el senyal de la quinasa 1 (ASK 1), que promou la inflamació, la lesió de les cèl·lules hepàtiques i la fibrosi.
Després que un assaig anterior de fase 2 va mostrar que un nombre substancial de pacients amb NASH que van prendre selonsertib van experimentar almenys una disminució de fibrosi en una etapa i una reducció en el greix del fetge, Gilead Sciences va iniciar un parell d’assajos de fase 3 més grans, STELLAR-3 i STELLAR -4.
Junts, aquests estudis van inscriure a 1.679 participants en 450 llocs en 27 països. STELLAR-3 va incloure a 802 persones amb fibrosi en pont (etapa F3), mentre que STELLAR-4 va incloure a 877 persones amb cirrosi compensada (etapa F4).
En ambdós estudis, prop del 60% eren dones, la majoria eren blanques i la mitjana d’edat era de 59 anys. Més de la meitat van ser classificats com a obesos i tres quarts tenien diabetis. Tots tenien NASH confirmada per biòpsia i més del 80% tenien puntuacions NAS de 5 o més.
Els participants van ser assignats aleatòriament a rebre selonsertib en dosi de 6 mg o 18 mg per via oral un cop al dia o un placebo durant 48 setmanes, moment en què van rebre una segona biòpsia.
Originalment, es va planificar que els assajos duressin cinc anys, però es van aturar a la setmana 48 després que els resultats de la biòpsia en aquell moment mostressin una manca d’eficàcia, com va anunciar Gilead a principis d’aquest any.
A STELLAR-3, el 12% dels participants tractats amb la dosi més baixa de selonsertib i el 10% d’aquells que van rebre la dosi més alta van tenir almenys una millora en una etapa en la fibrosi sense empitjorament de NASH, va informar Harrison. Aquests percentatges no van diferir significativament dels del grup placebo (13%).
De la mateixa manera, el 13% dels participants de STELLAR-4 assignats a l’atzar per rebre 6m de selonsertib i el 14% dels tractats amb la dosi més alta van assolir l’objectiu primaria, novament no significativament diferent del grup placebo (13%).
A l’observar altres punts finals histològics a STELLAR-3, el 4% en el grup de dosi baixa i el 5% en el grup de dosi alta van experimentar resolució NASH sense empitjorament de la fibrosi, en comparació amb el 9% en el grup placebo. Tant la millora en la fibrosi (14%, 13% i 16%, respectivament) o la progressió a cirrosi (16%, 13% i 16%) van succeir en taxes estadísticament similars en els tres grups.
El mateix patró es va observar a STELLAR-4. La millora de la fibrosi (17%, 19% i 16%, respectivament) i la resolució NASH sense empitjorar la fibrosi (4%, 2% i 4%) van ser novament estadísticament similars en tots els grups.
A més, selonsertib no va tenir efectes beneficiosos sobre la bioquímica hepàtica, les proves no invasives o altes biomarcadors, segons Harrison. En general, el 3% dels participants van experimentar events clínics relacionats amb el fetge durant aproximadament 16 mesos de seguiment; aquests van ser numèricament més freqüents en els grups selonsertib en comparació amb el grup placebo, però les diferències no van ser significatives.
A l’igual que amb emricasan, les analítiques bioquímiques van revelar que selonsertib va inhibir ASK1, segons el previst, però novament això no va conduir a la millora desitjada en els resultats clínics.
La monoteràpia amb selonsertib també va ser segura i ben tolerada. Aproximadament el 15% dels participants en els grups de tractament en ambdós estudis van experimentar events adversos de grau 3 o 4. La interrupció degut a events adversos va ser rara en tots els braços de tractament (3% o menys).
Donat el nombre de diferents processos biològics que juguen un paper en el desenvolupament de la malaltia del fetge gras, el tractament òptim pot involucrar medicaments que funcionen per diferents mecanismes. Harrison va dir que els agents que no funcionen bé per si mateixos però que mostren efectes positius en els biomarcadors encara poden tenir potencial com a components de la teràpia combinada.
Gilead està provant actualment selonsertib en combinació amb l’agonista no asteroïdeu del receptor X farnesoide (FXR), cilofexor (anteriorment GS-9674) i el firsocostat inhibidor de l’acetil-CoA carboxilasa (GS-0976) en l’estudi ATLAS de fase 2 (NCT03449446). FXR regula la síntesi d’àcids biliars i juga un paper en el metabolisme dels lípids, mentre que ACC està involucrat en la lipogènesi de novo, o la conversió de carbohidrats en àcids grassos en el fetge.
Font: infohep.org
Referències:
Harrison S et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial of emricasan in subjects with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis. AASLD Liver Meeting, abstract 0061, 2019. Hepatology 70:43A, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/c6412aeabf1621426ae4fd981f6d1706
Harrison S et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial of emricasan in subjects with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis. AASLD Liver Meeting, abstract 0064, 2019. Hepatology 70:45A, 2019.
https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0b8716de6c519b8c26b6b46a11861527
Notícia traduïda per l’ASSCAT
