Los agonistas del receptor de la hormona tiroidea reducen la grasa hepática en personas con NAFLD

La activación de la hormona tiroidea parece ser un enfoque prometedor para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso, según un par de estudios presentados en The Liver Congress 2018 en San Francisco.

Dos agonistas beta del receptor de la hormona tiroidea, MGL-3196 y VK2809, redujeron la grasa hepática y los niveles de lípidos en la sangre en personas con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés) y su forma más grave, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés).

NAFLD y NASH a menudo se asocian con la obesidad y el síndrome metabólico. La acumulación de grasa en el hígado desencadena la inflamación y el desarrollo de tejido cicatricial (fibrosis), que con el tiempo puede provocar cirrosis, cáncer de hígado y la necesidad de un trasplante de hígado. Ahora que los antivirales de acción directa pueden curar a la mayoría de las personas con hepatitis C, la enfermedad del hígado graso representa una proporción cada vez mayor de la enfermedad hepática avanzada. Pero hasta la fecha no hay buenas terapias y el manejo se basa en cambios en el estilo de vida, como la pérdida de peso.

Las hormonas tiroideas desempeñan un papel importante en el metabolismo, y los agentes que promueven la actividad del receptor beta de la hormona tiroidea pueden reducir los niveles de lípidos en la sangre y reducir la grasa hepática al descomponer los ácidos grasos. Los agonistas selectivos tienen como objetivo estimular el receptor beta sin aumentar la actividad alfa del receptor de la hormona tiroidea, lo que puede tener efectos perjudiciales como el aumento de la frecuencia cardíaca y la pérdida ósea.

MGL-3196

Stephen Harrison, de la Universidad de Oxford, presentó los últimos hallazgos de un estudio de MGL-3196, un agonista beta del receptor de la hormona tiroidea dirigido al hígado.

Este ensayo de fase II incluyó 125 personas con EHNA confirmadas por biopsia de hígado. Un poco más de la mitad eran hombres, la mayoría eran blancos, aproximadamente la mitad eran latinos y la edad media era de unos 50 años. Tenían fibrosis leve (etapa 1) a avanzada (etapa 3). MRI-PDFF (estimación de imágenes de resonancia magnética de la fracción grasa de densidad de protones) indicó al menos un 10% de grasa hepática. Reflejando a la población con NASH, aproximadamente el 35% tenía diabetes, el índice de masa corporal promedio estaba en el rango de obesos y muchos estaban tomando estatinas.

Los participantes fueron asignados al azar para recibir MGL-3196 o un placebo. El grupo MGL-3196 comenzó con una dosis de 80 mg por día, que podría ajustarse hasta 100 mg en la semana 4. El tratamiento duró 12 semanas con un seguimiento hasta la semana 36.

Como informó Harrison en el Congreso Internacional del Hígado de la EASL en abril, después de 12 semanas de tratamiento, el contenido de grasa hepática según MRI-PDFF disminuyó en un 10% en el grupo de placebo, en un 36% en el grupo MGL-3196 en general y en un 42% en dosis alta de receptores MGL-3196. En The Liver Meeting, informó resultados de 36 semanas que muestran que las reducciones de grasa hepática se mantuvieron después de interrumpir el tratamiento, con una reducción del 37% para los receptores de MGL-3196 en general y una caída del 49% en el grupo de dosis alta.

A las 12 semanas, el 18% de los receptores de placebo, el 60% de los receptores de MGL-3196 en total y el 75% de los receptores de dosis altas tuvieron al menos una reducción del 30% en la grasa hepática. Estas proporciones continuaron aumentando en todos los grupos, con un 30%, 68% y 77%, respectivamente, con una reducción del 30% o más en la semana 36. Harrison notó que la pérdida de grasa en los receptores de placebo generalmente estaba relacionada con la pérdida de peso.

Al observar los niveles de lípidos en la semana 36 entre los receptores de MGL-3196, el colesterol LDL se redujo en un 22%, la apolipoproteína B en un 22%, los triglicéridos en un 36% y la lipoproteína (a) y la apolipoproteína C-III en un 37% cada uno.

Los niveles de enzimas hepáticas también cayeron, lo que sugiere una disminución de la inflamación. En la semana 36, ​​los niveles de ALT se redujeron en un 40% en los receptores de MGL-3196 con niveles elevados al inicio del estudio; en ese punto, el 60% de los receptores de MGL-3196 tenían una ALT inferior a 30 UI/ml, en comparación con el 37% de los receptores de placebo. Los niveles de AST y GGT también disminuyeron más en el grupo MGL-3196 que en el grupo placebo. Finalmente, los receptores MGL-3196 mostraron una mayor reducción en un biomarcador de inflamación conocido como T3 inverso.

Al comparar las biopsias hepáticas de referencia y de la semana 36, ​​el 51% de los receptores de MGL-3196 en general, el 61% en el grupo de dosis alta y el 65% de los pacientes con respuesta MRI-PDFF mostraron al menos una reducción de 2 puntos en la puntuación de actividad de NAFLD, frente al 32% de receptores de placebo. La resolución de la NASH se produjo en el 27% de los pacientes que recibieron MGL-3196 y en el 39% de los pacientes que respondieron MRI-PDFF, la mayoría de los cuales no presentaron empeoramiento de la fibrosis. Un tercero mostró al menos una mejora de 1 punto en la fibrosis, aumentando a 47% entre los que comenzaron con la etapa F3.

MGL-3196 fue generalmente seguro y bien tolerado. Los eventos adversos fueron en su mayoría leves y similares en los grupos MGL-3196 y placebo, aunque el grupo MGL-3196 tenía más probabilidades de tener deposiciones sueltas transitorias.

Sobre la base de estos hallazgos de la fase II, los investigadores concluyeron que MGL-3196 condujo a una resolución significativa de NASH que se correlaciona con la reducción de la grasa hepática en MRI-PDFF, lo que justifica el desarrollo continuo de la fase III.

VK2809

Rohit Loomba de la Universidad de California en San Diego presentó hallazgos de última hora en un estudio de otro agonista beta del receptor de tiroides dirigido al hígado, VK2809.

Este estudio de fase IIa incluyó a 47 personas con NAFLD y lípidos en sangre elevados. Alrededor del 60% eran hombres y la edad media era de unos 50 años. Tenían al menos un 8% de grasa hepática según MRI-PDFF, colesterol LDL> 110 mg/dl y triglicéridos> 120 mg/dl.

Los participantes se asignaron al azar para recibir VK2809 diariamente (QD) o cada dos días (QOD), o bien un placebo durante 12 semanas.

Las personas que recibieron VK2809 tuvieron reducciones significativamente mayores en la grasa hepática, disminuyendo en un 60% en el grupo diario y en un 57% en el grupo QOD, en comparación con sólo el 9% en el grupo de placebo. A las 12 semanas, el 91% de los que estaban en el grupo diario y el 77% en el grupo QOD tenían al menos una reducción de la grasa hepática del 30%. El 72,7% y el 61,5%, respectivamente, fueron “súper respondedores” con una disminución del 50% o más.

Los niveles de colesterol LDL también disminuyeron, disminuyendo en 25,2 mg/dl en el grupo diario y en 32,2 mg/dl en el grupo QOD. Los niveles de lipoproteína (a) y apolipoproteína B también disminuyeron en los receptores de VK2809 mientras permanecieron estables en el grupo de placebo. Esto sugiere que el tratamiento también puede tener beneficios cardiovasculares, según Loomba.

En la semana 12, los niveles de ALT aumentaron en el grupo de placebo con pocos cambios en los grupos de VK2809, pero en la semana 16 los niveles habían disminuido en los receptores de VK2809 solamente.

VK2809 también fue seguro y bien tolerado. Alrededor de un tercio de los participantes en todos los brazos del estudio informaron eventos adversos, pero ninguno de ellos se consideró grave o se consideró relacionado con el fármaco. Loomba informó que la tolerabilidad gastrointestinal era “excelente”. No hubo cambios notables en los signos vitales.

Los investigadores concluyeron que VK2809 produjo una “fuerte reducción” en la grasa hepática en MRI-PDFF en pacientes con NAFLD después de 12 semanas. Se está planificando un estudio en personas con NASH.

Esto representa “una de las reducciones más significativas que hemos visto a las 12 semanas con un agente oral”, explicó Loomba.

Fuente: infohep.org

Referencias: Harrison S et al. In a placebo-controlled 36-week phase 2 trial, treatment with MGL-3196 compared to placebo results in significant reductions in hepatic fat (MRI-PDFF), liver enzymes, fibrosis biomarkers, atherogenic lipids, and improvement in NASH on serial liver biopsy. AASLD Liver Meeting, San Francisco, abstract 0014, 2018.

Loomba R et al. VK2809, a novel liver-directed thyroid receptor beta agonist, significantly reduces liver fat in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a phase 2 randomized, placebo-controlled trial. AASLD Liver Meeting, San Francisco, abstract LB-4, 2018.

Noticia traducida por ASSCAT