Terapia de segunda y tercera línea para la hepatitis autoinmune

La hepatitis autoinmune en la mayoría de los pacientes responde bien a la terapia inmunosupresora estándar con esteroides y azatioprina, y aunque la enfermedad no tratada podría ser mortal, los pacientes que responden bien a la terapia tienen un pronóstico excelente.

Sin embargo, alrededor del 10-20% de los pacientes presentan desafíos terapéuticos debido a una respuesta insuficiente o a efectos secundarios intolerables durante la terapia estándar, que requieren adaptación de las dosis o cambio de terapia.

Si bien existen acuerdos sobre otras opciones de tratamiento de segunda línea, existe una variación muy amplia en la indicación y el uso de posibles terapias de tercera línea. La Red Europea de Referencia sobre las Enfermedades Hepáticas (ERN RARE-LIVER) y el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG) aquí ofrecen un algoritmo de tratamiento para niños y adultos que deberían ayudar a estandarizar los enfoques de tratamiento, a fin de mejorar la atención al paciente y permitir la comparación de los resultados del tratamiento en publicaciones científicas.

Resumen principal

La hepatitis autoinmune es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado. La mayoría de los pacientes requieren tratamiento inmunosupresor de por vida, pero debido al control insuficiente de la inflamación del hígado o debido a los efectos secundarios, algunos pacientes necesitan alternativas a la medicación inmunosupresora estándar. Aquí se presenta una descripción general de la inmunosupresión de segunda y tercera línea para pacientes con hepatitis autoinmune.

Puntos clave

• Los pacientes con hepatitis autoinmune (HAI) requieren alternativas por si falla el tratamiento inmunosupresor estándar en especial en dos escenarios clínicos: respuesta insuficiente, es decir, no lograr la remisión o bien si sufren intolerancia debido a los efectos secundarios.
• La remisión bioquímica de la HAI se define como tener las transaminasas normales, y también niveles normales de IgG y la remisión histológica se define como una mejora del índice de la actividad histológica de la hepatitis (puntuación específica de la HAI) de hasta 3 de 18.
• La Red Europea de Referencia para las Enfermedades Hepatológicas (ERN RARE-LIVER) y el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG) presentan aquí un documento de posicionamiento sobre el tratamiento de segunda y tercera línea de la HAI.
• La 6-mercaptopurina y el micofenolato mofetilo son el tratamiento de elección para los pacientes con HAI que son intolerantes al tratamiento estándar.
• Para los pacientes con HAI que no logran la remisión con la administración del tratamiento estándar, la optimización de la dosis de azatioprina, antes de comenzar con inmunosupresores alternativos, se han de optimizar los niveles de 6-TGN.
• En niños y adolescentes, preservar su desarrollo, si hay problemas con la adherencia y la falta de disponibilidad de formulaciones líquidas de medicamentos inmunosupresores para niños pequeños pueden ser razones adicionales para adaptar la estrategia de tratamiento.
• No se puede dar una preferencia clara por los inmunosupresores a nivel individual sobre el tratamiento de tercera línea, ya que faltan estudios comparativos y ninguna de las terapias utilizadas está aprobada. Sin embargo, se necesitan enfoques estandarizados para que los estudios sean comparables y para permitir un balance de la eficacia en el futuro.

Introducción

La respuesta al tratamiento inicial con corticosteroides es tan universal en la hepatitis autoinmune (HAI) que se considera un criterio de diagnóstico. Estudiar el efecto de la prednisona o prednisolona en la HAI fue el tema de varios ensayos aleatorios en los años 1960 y 1970, algunos de los primeros ensayos aleatorizados en la historia clínica, con un resultado claro en todos los ensayos: la terapia con esteroides mejoraba la supervivencia de manera impresionante. Los ensayos posteriores han establecido que la adición de azatioprina permite ahorrar esteroides y tiene mejores tasas de éxito en el mantenimiento de la remisión que la monoterapia con esteroides. Por lo tanto, los esteroides siguen siendo el fármaco de elección para la inducción de la remisión, y la azatioprina es el fármaco de elección para el mantenimiento de la remisión. Todavía existe un debate sobre la dosis óptima de estos fármacos y en qué medida la dosis de azatioprina se debería aumentar para poder retirar los esteroides versus una terapia combinada con dosis más bajas.

Un estudio reciente ha sugerido que la dosis inicial de esteroides no es decisiva, y que 0,5 mg/kg de peso corporal de prednisolona es probablemente suficiente en la mayoría de los pacientes. Existe consenso en que la azatioprina debe agregarse dentro de las 2 semanas después de comenzar los esteroides, dado que los niveles totales de bilirrubina son aproximadamente <5 mg/dl, y esa azatioprina debería ser la columna vertebral de cualquier terapia de mantenimiento. La titulación exacta de las dosis durante la terapia de mantenimiento y la preferencia relativa de dosis más altas de azatioprina como posible monoterapia versus prednisona en dosis bajas (por ejemplo, 5 mg/día) combinados con dosis bajas de azatioprina (alrededor de 1 mg/kg de peso corporal) dependen de factores de riesgo y preferencias individuales, y deben decidirse junto con el paciente.

También hay consenso en que las tasas de recaída de la HAI si se retira la medicación al alcanzar la remisión son extremadamente altas, y la retirada sólo debe intentarse en pacientes que han estado en remisión estable con la terapia de dosis bajas durante al menos dos años. La biopsia hepática antes de la retirada del tratamiento ha sido recomendada por muchas pautas sobre HAI, pero se considera opcional en la Guía de Práctica Clínica de la EASL. Debido a las limitaciones de la biopsia hepática con los errores de muestreo, y debido a la creciente evidencia de remisión bioquímica como un marcador predictivo confiable, el papel de la biopsia hepática en la evaluación de la remisión es en la actualidad, menos importante.

Los pacientes con niveles de ALT por debajo de la mitad del límite superior de la normalidad en combinación con niveles de IgG por debajo de 12 g/L tienen muchas probabilidades de una retirada exitosa del tratamiento. El papel principal de la biopsia hepática en el seguimiento es la evaluación de la actividad necro-inflamatoria no asociada a la HAI y provocada por otras causas de enzimas hepáticas elevadas (toxicidad por fármacos, NASH asociada, etc.), por lo que se adaptará el manejo en consecuencia. Además, siempre que haya dudas en los parámetros bioquímicos en la evaluación de la remisión, por ejemplo, si los niveles de IgG no se elevaron al comienzo del tratamiento, o si los niveles de transaminasas están cerca del límite superior de lo normal, la biopsia hepática puede proporcionar información valiosa para el manejo del paciente.

La retirada del tratamiento debe evitarse durante la pubertad, independientemente de la duración de la remisión, así como en todos los pacientes en los que la enfermedad se manifestó por primera vez en la infancia.

Existe un amplio consenso de que la remisión se puede definir tanto bioquímica como histológicamente. La remisión bioquímica se define como transaminasas normales, así como niveles normales de IgG. En la literatura pediátrica, la disminución o incluso la desaparición de autoanticuerpos también se considera un marcador importante de remisión. Sin embargo, esto puede estar muy relacionado con los niveles de IgG, y hasta ahora no se ha confirmado como un indicador independiente de remisión.

La remisión histológica se define como un índice de actividad de la hepatitis (puntuación específica para HAI) de hasta 3 de 18, ya que este grado de actividad de la enfermedad es ampliamente considerado como no progresivo. Una serie de casos recientes ha demostrado que los pacientes que alcanzan una remisión completa con bioquímica normal, la HAI no sólo no progresa, sino que en general muestra incluso una regresión de la fibrosis hepática medida por la evaluación repetida de la elastografía transitoria, por ejemplo, por FibroScan®. Por otro lado, este y otros estudios han confirmado que la actividad continuada de la enfermedad se asocia con fibrosis progresiva y desarrollo de cirrosis, lo que subraya la necesidad de lograr una remisión bioquímica completa si es posible.

Si bien existe un consenso cada vez mayor sobre el tratamiento estándar de la HAI, existe un considerable grado de incertidumbre con respecto a cómo tratar a los pacientes que responden de manera insuficiente a la terapia estándar o que no toleran la terapia estándar. La Guía de Práctica Clínica de la EASL y la declaración de posición de ESPGHAN recomiendan micofenolato mofetilo (MMF) para aquellos pacientes que no toleran la azatioprina, y esto también parece ser un consenso generalizado más allá de Europa. Mientras que los datos para MMF en pacientes intolerantes a la azatioprina es alentadora, el MMF parece de poco beneficio en aquellos pacientes que no responden lo suficiente a la terapia de primera línea, pero sólo hay datos limitados sobre este tema.

El ensayo controlado más grande en la HAI estudió el papel de la budesonida como un esteroide alternativo a la prednisona en la terapia de inducción. Además de su resultado final primario que establece la budesonida como un medicamento alternativo y de elección en la inducción de la remisión, con menos efectos secundarios específicos que los esteroides, este ensayo demostró la tasa muy alta de pacientes que no logran la remisión bioquímica final, con ALT normal a los seis meses. Si bien algunos autores han criticado este ensayo por aplicar una dosis bastante baja de prednisona y por disminuir la prednisona de manera demasiado estricta y rápida en algunos pacientes, en general el tratamiento reflejó estándares ampliamente utilizados y, sin embargo, en ambos brazos de tratamiento, más del 30% de los pacientes no estaban en remisión bioquímica al sexto mes.

Junto con estudios epidemiológicos que muestran un aumento de la mortalidad relacionada con el hígado en los pacientes diagnosticados de HAI a pesar de la terapia, este ensayo demostró la necesidad insatisfecha de opciones terapéuticas más eficaces y mejor toleradas en la HAI. Por lo tanto, además de la necesidad de nuevos medicamentos y nuevos enfoques terapéuticos, se necesitan recomendaciones y, a su debido tiempo, mejores datos sobre cómo tratar a los pacientes que no responden suficientemente a la terapia estándar de la HAI, así como a los pacientes intolerantes a la terapia estándar.

La escasez de datos, con sólo estudios pequeños y series de casos publicados hasta el momento, y la amplia variación de los criterios de inclusión y el uso de diferentes fármacos, no permiten ninguna recomendación en la actualidad sobre qué terapia de tercera línea en particular debe usarse en un paciente individual.

Se necesitan estudios multicéntricos para acumular datos con potencia suficiente para sacar conclusiones sólidas. Para lograr esto de manera más eficiente, se precisa estructurar, estandarizar e informar el nuevo enfoque a los pacientes con HAI que necesitan una terapia de tercera línea.

El siguiente documento de posicionamiento es el resultado de discusiones repetidas dentro de la comunidad científica coordinada por la Red Europea de Referencia sobre Enfermedades Hepatológicas (ERN RARE-LIVER) y el Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune (IAIHG) para ayudar en el manejo de estos pacientes, y para acordar un proceso estándar para el uso de terapias de tercera línea en particular, para permitir la recopilación de datos comparables de los centros de tratamiento.

Se espera que, en base a este algoritmo de tratamiento, dichos datos se puedan recopilar en el futuro, lo que nos ayudará a mejorar el manejo de esta importante población de pacientes, con el objetivo final de establecer opciones de tratamiento de tercera línea basadas en datos de alta calidad en estudios adecuadamente potenciados. Este documento de posicionamiento cubrirá los datos de adultos y pediátricos y abordará los dos problemas clave, a veces entrelazados: respuesta insuficiente e intolerancia.

Terapia de tercera línea

Se ha informado que varios medicamentos ayudan en el tratamiento de pacientes con HAI que no responden suficientemente a la terapia de primera y segunda línea. Se han utilizado varios programas de medicamentos de tercera línea, a menudo dependiendo de la experiencia local. Para conocer el grado de efectividad de cada protocolo de tercera línea, se requiere un esfuerzo de colaboración de todos los centros expertos que manejan a dichos pacientes.

Los pacientes deben estratificarse según el motivo por el que reciben terapia de tercera línea: debido a una respuesta insuficiente a la terapia estándar (se espera en teoría que sea difícil de tratar) o debido a la intolerancia a la terapia estándar (se esperaría teóricamente que sea más fácil de tratar). Además, los protocolos de tercera línea deben ser lo más estandarizados posible. Los resultados de las series de casos de pacientes tratados de acuerdo con estos protocolos deben compartirse y sus resultados ser publicados. La recopilación de datos se puede realizar a través de ERN RARE-LIVER.

Este documento no brinda una guía firme sobre la elección de la terapia de tercera línea, ni sobre la cuestión de si los medicamentos de tercera línea deben combinarse con medicamentos estándar, o administrarse como alternativa, ya que no hay datos confiables disponibles para tal recomendación. Sin embargo, la experiencia sugiere que para los pacientes intolerantes al tratamiento de primera y segunda línea, un medicamento de tercera línea bien tolerado probablemente será suficiente para controlar la inflamación del hígado.

Sin embargo, para casos con respuesta insuficiente bajo la terapia de primera y segunda línea, con frecuencia se puede necesitar inmunosupresión doble o incluso triple para la inducción de la remisión, al menos durante el inicio del medicamento de tercera línea. Pero el objetivo de comenzar el tratamiento de tercera línea es siempre que el medicamento de tercera línea mantenga la remisión por sí solo. Sin embargo, para una evaluación futura de la efectividad de los medicamentos de tercera línea, es importante estratificar los resultados de acuerdo con la intolerancia o la respuesta insuficiente como razones para administrar medicamentos de tercera línea, y registrar, si se ha administrado una terapia combinada, y de qué forma sido aplicada.

Al iniciar la terapia de tercera línea, además de verificar y demostrar la necesidad de acuerdo con las recomendaciones anteriores, se requiere una reevaluación del estado de salud general del paciente, no sólo para evaluar la indicación de la terapia de tercera línea, sino también para determinar y limitar los riesgos.

En primer lugar, en pacientes de edad avanzada y pacientes con comorbilidades, debe evaluarse la esperanza de vida y la calidad de vida en general: ¿es realmente la HAI la enfermedad más importante de este paciente y una HAI progresiva limitaría la esperanza de vida y la calidad de vida más que los efectos secundarios de la terapia estándar con dosis más altas?

En segundo lugar, particularmente en los niños, la evaluación del crecimiento y el desarrollo cognitivo debe realizarse regularmente para determinar los riesgos de la enfermedad, los efectos secundarios de la terapia previa y los riesgos potenciales de las terapias alternativas de tercera línea. Se debe evaluar el sobrepeso en todas las poblaciones de pacientes, y se pueden requerir medidas adicionales para el control del peso, particularmente en pacientes que aún requieren esteroides. Además, se deben verificar los factores de riesgo cardiovascular y renal, ya que muchos de los medicamentos de tercera línea tienen efectos secundarios cardiovasculares y renales relevantes. Las infecciones crónicas deben ser excluidas; en caso de terapia anti-TNF en particular tuberculosis y hepatitis vírica.

Finalmente, se debe realizar una evaluación del estado de vacunación y realizar (re)vacunaciones según sea necesario, preferiblemente antes de la institución de la terapia de tercera línea.

Verificar la necesidad de una terapia de tercera línea mediante una reevaluación cuidadosa del historial de la enfermedad, la adherencia del paciente, las preferencias del paciente y las comorbilidades, que beneficiará a los pacientes con HAI difíciles de tratar. La aplicación de las recomendaciones anteriores no solo debe conducir a una mejor atención de los pacientes, sino que también redundará en el progreso científico, en la evaluación de la utilidad y los riesgos de las terapias de tercera línea en HAI.

Recomendaciones especiales para pacientes pediátricos y adolescentes con hepatitis autoinmune

Si bien la HAI es, en general, la misma enfermedad en todos los grupos de edad, es necesario enfatizar una serie de consideraciones especiales para los pacientes pediátricos. Los niños y adolescentes con HAI pueden diferir de los pacientes adultos de varias maneras: a menudo se presentan con una variante colestásica de HAI, ciertos autoanticuerpos se encuentran con mayor frecuencia en niños, como los anticuerpos microsoma anti-hígado-riñón (anti-LKM). El citosol hepático tipo 1 (anti-LC1) y las cuestiones relativas al crecimiento, y al desarrollo cognitivo, pero también tiene gran interés considerar los aspectos psicosociales y las cuestiones de adherencia, que pueden presentar retos especiales en la atención pediátrica de la HAI.

Más tarde, aproximadamente el 50% de los niños que presentan características de HAI pueden tener enfermedad hepática colestásica subyacente, denominada colangitis esclerosante autoinmune (CEA) o síndrome de superposición HAI / CEA. Por lo tanto, la colangitis esclerosante debe excluirse mediante colangiografía (MRCP) / ColangioMR y posiblemente mediante biopsia hepática repetida. Como los hallazgos típicos de la colangitis esclerosante pueden ser sutiles y pueden pasar por alto, pueden ser necesarias la colangiografía de seguimiento y, a veces, también la biopsia hepática de seguimiento, ambos métodos se recomiendan a todos los niños y adolescentes que no logran alcanzar la remisión. Estos niños también deben ser examinados para detectar enfermedad inflamatoria intestinal subyacente (EII) midiendo la calprotectina fecal seguida por una colonoscopia si se halla elevada.

También se deben considerar otros diagnósticos diferenciales relacionados con la edad: en los niños pequeños, se debe realizar una evaluación cuidadosa de los trastornos metabólicos. Tanto en niños como en adultos jóvenes, la enfermedad de Wilson debe excluirse midiendo ferroxidasa y excreción de cobre en orina de 24 horas, y el anillo de Kayser-Fleischer mediante examen con lámpara de hendidura, mediante análisis genético y, en caso de duda, midiendo cuantitativamente el contenido de cobre en el tejido hepático en una muestra de biopsia hepática.

Los estudios previos sobre el tratamiento de la HAI pediátrica incluyen sólo un ensayo aleatorizado. Es por eso que el tratamiento de este grupo de pacientes se basa principalmente en informes de casos, estudios observacionales y retrospectivos y estudios de adultos, así como la experiencia clínica. A pesar de estas dificultades, la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (ESPGHAN) ha sugerido un sistema de puntuación pediátrica para la enfermedad hepática autoinmune (AILD) y un algoritmo de tratamiento, que puede ayudar en el manejo de la HAI pediátrica.

Los pacientes pediátricos tienen una tasa de remisión comparable a la de los adultos con la terapia de primera línea, con aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzando niveles normales de ALT 2-3 meses después de comenzar el tratamiento. Si no se logra la remisión, la monitorización de los metabolitos de azatioprina debería basarse en optimizar la dosis, en base del estudio de la relación 6-MMP / 6-TG es inferior a 4 que en los únicos niveles de 6-TGN. Los niveles de 6-TGN por sí solos parecen correlacionarse poco con la remisión bioquímica en pediatría. Aunque no se han publicado estudios sobre la combinación de alopurinol y azatioprina en dosis bajas en niños con HAI, parece razonable utilizar el mismo enfoque en niños como en adultos, con especial atención a la relación 6-MMP / 6- TGN.

La recaída durante la terapia de mantenimiento en la niñez y la adolescencia requiere un enfoque diagnóstico y terapéutico especial: una razón puede ser el subtratamiento accidental, porque a medida que los niños crecen, se necesita una reevaluación continua y una adaptación de la dosis según su peso corporal. La no adherencia es un reto en cualquier grupo de edad, pero se ve con mucha más frecuencia y, al mismo tiempo, es más compleja en la adolescencia. Es probablemente la causa más común de recaída durante esta fase de la vida. Gestionar bien la adherencia debe considerarse una tarea multidisciplinaria.

En niños más pequeños, también puede ocurrir la falta de adherencia, por ejemplo, si al niño no le gusta el medicamento o no puede tragar la tableta. Además, los problemas psicosociales de la paternidad también podrían estar implicados en la no adherencia. En la HAI tipo 2, que representa aproximadamente el 10% de los pacientes pediátricos con HAI, la recaída no es infrecuente, y con frecuencia se necesita tratamiento de segunda o tercera línea.

Como consecuencia de la más larga en un niño con HAI, los efectos a largo plazo del tratamiento inmunosupresor deben tenerse muy en cuenta en un paciente con HAI pediátrico, y la terapia puede necesitar adaptarse en diferentes fases de la vida. La intolerancia y los efectos secundarios de la terapia pueden tener un impacto más grave en la adherencia y en la calidad de vida de los pacientes pediátricos. Sin embargo, faltan estudios sobre 6-MP en la HAI pediátrica; pero los datos del tratamiento de la leucemia linfoide aguda y de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en la infancia respaldan la seguridad de 6-MP en este grupo de edad.

Por lo tanto, 6-MP puede ser una opción también en niños, si no se tolera la azatioprina. El MMF está disponible como una formulación líquida, su uso es bien conocido por su administración en el trasplante en niños y su dosificación se puede regular fácilmente en un niño pequeño. En general, si la monoterapia con prednisolona en una dosis más alta parece ser necesaria para alcanzar y mantener la remisión, se deben discutir otras alternativas con los padres y el niño, en particular, si ya es un adolescente.

El crecimiento y la mineralización ósea deben controlarse de cerca, y se puede considerar el tratamiento de tercera línea, si los efectos secundarios de la terapia estándar se vuelven preocupantes, incluso si el niño está en remisión. La falta de adherencia debido a los efectos secundarios cosméticos de la prednisolona puede ser un problema importante durante la adolescencia, y también puede considerarse una forma de intolerancia a los medicamentos que conduce a la terapia de segunda y tercera línea. La participación del paciente en el proceso de decisión es importante. Además, a medida que se produce la transición a la vida adulta, probablemente debería intentarse el retorno a la terapia estándar.

El número de estudios pediátricos sobre terapia de tercera línea es muy bajo y el número de pacientes incluidos es pequeño. Esto destaca la necesidad de estudios multicéntricos y colaboraciones cercanas junto con hepatólogos adultos. Dos estudios pediátricos observacionales sobre inhibidores de la calcineurina indican que se puede lograr la remisión en aproximadamente el 75% de los casos dentro de los 6 meses y que el uso bien controlado de tacrolimus es seguro en los niños. Sin embargo, carecemos de datos a largo plazo, en especial sobre posibles efectos tóxicos. Otros medicamentos de tercera línea en pediatría sólo pueden ser respaldados por informes de casos o datos de adultos. La falta de datos en esta área subraya la necesidad de bases de datos prospectivas y estudios pediátricos multicéntricos.

Fuente: Journal of Hepatology

Referencia: Lohse AW, Sebode M, Jørgensen MH, Ytting H, Karlsen TH, Kelly D, Manns MP, Vesterhus M, on behalf of the European Reference Network on Hepatological Diseases (ERN RARE-LIVER) and of the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG), Second-line and Third- line therapy for Autoimmune Hepatitis A position statement from the European Reference Network on Hepatological Diseases and the International Autoimmune Hepatitis Group Journal of Hepatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.023.

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT