Teràpia de segona i tercera línia per a l’hepatitis autoimmune

L’hepatitis autoimmune en la majoria dels pacients respon bé a la teràpia immunosupressora estàndard amb esteroides i azatioprina, i encara que la malaltia no tractada podria ser mortal, els pacients que responen bé a la teràpia tenen un pronòstic excel·lent.

No obstant, prop del 10-20% dels pacients presenten reptes terapèutics degut a una resposta insuficient o a efectes secundaris intolerables durant la teràpia estàndard, que requereixen adaptació de la dosi o canvi de teràpia.

Si bé existeixen acords sobre altres opcions de tractament de segona línia, existeix una variació molt àmplia en la indicació i l’ús de possibles teràpies de tercera línia. La Xarxa Europea de Referència sobre les Malalties Hepàtiques (ERN RARE-LIVER) i el Grup Internacional d’Hepatitis Autoimmune (IAIHG) aquí ofereixen un algoritme de tractament per a nens i adults que haurien d’ajudar a estandarditzar els enfocaments de tractament, amb la finalitat de millorar l’atenció al pacient i permetre la comparació dels resultats del tractament en publicacions científiques.

Resum principal

L’hepatitis autoimmune és una malaltia inflamatòria crònica del fetge. La majoria dels pacients requereixen tractament immunosupressor de per vida, però degut al control insuficient de la inflamació del fetge o degut als efectes secundaris, alguns pacients necessiten alternatives a la medicació immunosupressora estàndard. Aquí es presenta una descripció general de la immunosupressió de segona i tercera línia per a pacients amb hepatitis autoimmune.

Punts clau

• Els pacients amb hepatitis autoimmune (HAI) requereixen alternatives per si falla el tractament immunosupressor estàndard en especial en dos escenaris clínics: resposta insuficient, és a dir, no aconseguir la remissió o bé si pateixen intolerància degut als efectes secundaris.
• La remissió bioquímica de l’HAI es defineix com tenir les transaminases normals, i també nivells normals d’IgG i la remissió histològica es defineix com una millora de l’índex de l’activitat histològica de l’hepatitis (puntuació específica de l’HAI) de fins a 3 de 18.
• La Xarxa Europea de Referència sobre les Malalties Hepàtiques (ERN RARE-LIVER) i el Grup Internacional d’Hepatitis Autoimmune (IAIHG) presenten aquí un document de posicionament sobre el tractament de segona i tercera línia de l’HAI.
• La 6-mercaptopurina i el micofenolat mofetil són el tractament d’elecció pels pacients amb HAI que són intolerants al tractament estàndard.
• Pels pacients amb HAI que no aconsegueixen la remissió amb l’administració del tractament estàndard, l’optimització de la dosi d’azatioprina, abans de començar amb immunosupressores alternatius, s’han d’optimitzar els nivells de 6-TGN.
• En nens i adolescents, preservar el seu desenvolupament, si hi ha problemes amb l’adherència i la falta de disponibilitat de formulacions líquides de medicaments immunosupressors per a nens petits poden ser raons addicionals per adaptar l’estratègia de tractament.
• No es pot donar una preferència clara pels immunosupressors a nivell individual sobre el tractament de tercera línia, ja que falten estudis comparatius i cap de les teràpies utilitzades està aprovada. No obstant, es necessiten enfocaments estandarditzats per a què els estudis siguin comparables i per permetre un balanç de l’eficàcia en el futur.

Introducció

La resposta al tractament inicial amb corticosteroides és tan universal en l’hepatitis autoimmune (HAI) que es considera un criteri de diagnòstic. Estudiar l’efecte de la prednisona o prednisolona en l’HAI va ser el tema de diversos assajos aleatoris en els anys 1960 i 1970, alguns dels primers assajos aleatoritzats en la història clínica, amb un resultat clar en tots els assajos: la teràpia amb esteroides millorava la supervivència de manera impressionant. Els assajos posteriors han establert que l’adició d’azatioprina permet estalviar esteroides i té millors taxes d’èxit en el manteniment de la remissió que la monoteràpia amb esteroides. Per tant, els esteroides segueixen sent el fàrmac d’elecció per a la inducció de la remissió, i l’azatioprina és el fàrmac d’elecció pel manteniment de la remissió. Encara existeix un debat sobre la dosi òptima d’aquests fàrmacs i en quina mesura la dosi d’azatioprina s’hauria d’augmentar per poder retirar els esteroides versus una teràpia combinada amb dosis més baixes.

Un estudi recent ha suggerit que la dosi inicial d’esteroides no és decisiva, i que 0,5 mg/kg de pes corporal de prednisolona és probablement suficient en la majoria dels pacients. Existeix consens en què l’azatioprina ha d’afegir-se dins de les 2 setmanes després de començar els esteroides, donat que els nivells totals de bilirubina són aproximadament <5 mg/dl, i aquesta azatioprina hauria de ser la columna vertebral de qualsevol teràpia de manteniment. La titulació exacta de les dosis durant la teràpia de manteniment i la preferència relativa de dosis més altes d’azatioprina com a possible monoteràpia versus prednisona en dosis baixes (per exemple, 5 mg/dia) combinats amb dosis baixes d’azatioprina (prop d’1 mg/kg de pes corporal) depenen de factors de risc i preferències individuals, i han de decidir-se juntament amb el pacient.

També hi ha consens en què les taxes de recaiguda de l’HAI si es retira la medicació a l’aconseguir la remissió són extremadament altes, i la retirada només ha d’intentar-se en pacients que han estat en remissió estable amb la teràpia de dosis baixes durant almenys dos anys. La biòpsia hepàtica abans de la retirada del tractament ha estat recomanada per moltes pautes sobre HAI, però es considera opcional en la Guia de Pràctica Clínica de l’EASL. Degut a les limitacions de la biòpsia hepàtica amb els errors de mostreig, i degut a la creixent evidència de remissió bioquímica com un marcador predictiu confiable, el paper de la biòpsia hepàtica en l’avaluació de la remissió és en l’actualitat, menys important.

Els pacients amb nivells d’ALT per sota de la meitat del límit superior de la normalitat en combinació amb nivells d’IgG per sota de 12 g/L tenen moltes probabilitats d’una retirada exitosa del tractament. El paper principal de la biòpsia hepàtica en el seguiment és l’avaluació de l’activitat necro-inflamatòria no associada a l’HAI i provocada per altres causes d’enzims hepàtics elevats (toxicitat per fàrmacs, NASH associada, etc.), pel que s’adaptarà el maneig en conseqüència. A més, sempre que hi hagi dubtes en els paràmetres bioquímics en l’avaluació de la remissió, per exemple, si els nivells d’IgG no es van elevar a l’inici del tractament, o si els nivells de transaminases estan prop del límit superior del normal, la biòpsia hepàtica pot proporcionar informació valuosa pel maneig del pacient.

La retirada del tractament ha d’evitar-se durant la pubertat, independentment de la durada de la remissió, així com en tots els pacients en què la malaltia es va manifestar per primer cop a la infància.

Existeix un ampli consens que la remissió es pot definir tant bioquímica com histològicament. La remissió bioquímica es defineix com transaminases normals, així com nivells normals d’IgG. En la literatura pediàtrica, la disminució o fins i tot la desaparició d’autoanticossos també es considera un marcador important de remissió. Tanmateix, això pot estar molt relacionat amb els nivells d’IgG, i fins ara no s’ha confirmat com un indicador independent de remissió.

La remissió histològica es defineix com un índex d’activitat de l’hepatitis (puntuació específica per a HAI) de fins a 3 de 18, ja que aquest grau d’activitat de la malaltia és àmpliament considerat com no progressiu. Una sèrie de casos recents ha demostrat que els pacients que aconsegueixen una remissió completa amb bioquímica normal, l’HAI no només no progressa, sinó que en general mostra fins i tot una regressió de la fibrosi hepàtica mesurada per l’avaluació repetida de l’elastografia transitòria, per exemple, per FibroScan®. D’altra banda, aquest i altres estudis han confirmat que l’activitat continuada de la malaltia s’associa amb fibrosi progressiva i desenvolupament de cirrosi, el que subratlla la necessitat d’assolir una remissió bioquímica completa si és possible.

Si bé existeix un consens cada cop major sobre el tractament estàndard de l’HAI, existeix un considerable grau d’incertesa amb respecte a com tractar als pacients que responen de manera insuficient a la teràpia estàndard o que no toleren la teràpia estàndard. La Guia de Pràctica Clínica de l’EASL i la declaració de posició d’ESPGHAN recomanen micofenolat mofetil (MMF) per aquells pacients que no toleren l’azatioprina, i això també sembla ser un consens generalitzat més enllà d’Europa. Mentre que les dades per MMF en pacients intolerants a l’azatioprina és encoratjadora, el MMF sembla de poc benefici en aquells pacients que no responen el suficient a la teràpia de primera línia, però només hi ha dades limitades sobre aquest tema.

L’assaig controlat més gran en l’HAI va estudiar el paper de la budesonida com un esteroide alternatiu a la prednisona en la teràpia d’inducció. A més del seu resultat final primari que estableix la budesonida com un medicament alternatiu i d’elecció en la inducció de la remissió, amb menys efectes secundaris específics que els esteroides, aquest assaig va demostrar la taxa molt alta de pacients que no assoleixen la remissió bioquímica final, amb ALT normal als sis mesos. Si bé alguns autores han criticat aquest assaig per aplicar una dosi bastant baixa de prednisona i per disminuir la prednisona de manera massa estricta i ràpida en alguns pacients, en general el tractament va reflectir estàndards àmpliament utilitzats i, no obstant, en ambdós braços de tractament, més del 30% dels pacients no estaven en remissió bioquímica al sisè mes.

Juntament amb estudis epidemiològics que mostren un augment de la mortalitat relacionada amb el fetge en els pacients diagnosticats d’HAI malgrat la teràpia, aquest assaig va demostrar la necessitat insatisfeta d’opcions terapèutiques més eficaces i millor tolerades en l’HAI. Per tant, a més de la necessitat de nous medicaments i nous enfocaments terapèutics, es necessiten recomanacions i, al seu degut temps, millors dades sobre com tractar als pacients que no responen suficientment a la teràpia estàndard de l’HAI, així com als pacients intolerants a la teràpia estàndard.

L’escassetat de dades, amb només estudis petits i sèries de casos publicats fins el moment, i l’àmplia variació dels criteris d’inclusió i l’ús de diferents fàrmacs, no permeten cap recomanació en l’actualitat sobre quina teràpia de tercera línia en particular ha d’usar-se en un pacient individual.

Es necessiten estudis multicèntrics per acumular dades amb potència suficient per treure conclusions sòlides. Per aconseguir això de manera més eficient, es precisa estructurar, estandarditzar i informar el nou enfocament als pacients amb HAI que necessiten una teràpia de tercera línia.

El següent document de posicionament és el resultat de discussions repetides dins de la comunitat científica coordinada per la Xarxa Europea de Referència sobre Malalties Hepatològiques (ERN RARE-LIVER) i el Grup Internacional d’Hepatitis Autoimmune (IAIHG) per ajudar en el maneig d’aquests pacients, i per acordar un procés estàndard per a l’ús de teràpies de tercera línia en particular, per permetre la recopilació de dades comparables dels centres de tractament.

S’espera que, en base a aquest algoritme de tractament, aquestes dades es puguin recopilar en el futur, el que ens ajudarà a millorar el maneig d’aquesta important població de pacients, amb l’objectiu final d’establir opcions de tractament de tercera línia basades en dades d’alta qualitat en estudis adequadament potenciats. Aquest document de posicionament cobrirà les dades d’adults i pediàtrics i abordarà els dos problemes clau, de vegades entrellaçats: resposta insuficient i intolerància.

Teràpia de tercera línia

S’ha informat que diversos medicaments ajuden en el tractament de pacients amb HAI que no responen suficientment a la teràpia de primera i segona línia. S’han utilitzat diversos programes de medicaments de tercera línia, sovint depenent de l’experiència local. Per conèixer el grau d’efectivitat de cada protocol de tercera línia, es requereix un esforç de col·laboració de tots els centres experts que gestionen a aquests pacients.

Els pacients han d’estratificar-se segons el motiu pel que reben teràpia de tercera línia: degut a una resposta insuficient a la teràpia estàndard (s’espera en teoria que sigui difícil de tractar) o degut a la intolerància a la teràpia estàndard (s’esperaria teòricament que sigui més fàcil de tractar). A més, els protocols de tercera línia han de ser el més estandarditzats possible. Els resultats de las sèries de casos de pacients tractats d’acord amb aquests protocols han de compartir-se i els seus resultats ser publicats. La recopilació de dades es pot realitzar a través d’ERN RARE-LIVER.

Aquest document no ofereix una guia ferma sobre l’elecció de la teràpia de tercera línia, ni sobre la qüestió de si els medicaments de tercera línia han de combinar-se amb medicaments estàndard, o administrar-se com alternativa, ja que no hi ha dades confiables disponibles per a tal recomanació. No obstant, l’experiència suggereix que pels pacients intolerants al tractament de primera i segona línia, un medicament de tercera línia ben tolerat probablement serà suficient per controlar la inflamació del fetge.

Tanmateix, per a casos amb resposta insuficient sota la teràpia de primera i segona línia, amb freqüència es pot necessitar immunosupressió doble o fins i tot triple per a la inducció de la remissió, almenys durant l’inici del medicament de tercera línia. Però l’objectiu de començar el tractament de tercera línia és sempre que el medicament de tercera línia mantingui la remissió per si sol. No obstant, per a una avaluació futura de l’efectivitat dels medicaments de tercera línia, és important estratificar els resultats d’acord amb la intolerància o la resposta insuficient com a raons per administrar medicaments de tercera línia, i registrar, si s’ha administrat una teràpia combinada, i de quina forma ha estat aplicada.

A l’iniciar la teràpia de tercera línia, a més de verificar i demostrar la necessitat d’acord amb les recomanacions anteriors, es requereix una reavaluació de l’estat de salut general del pacient, no només per avaluar la indicació de la teràpia de tercera línia, sinó també per determinar i limitar els riscos.

En primer lloc, en pacients d’edat avançada i pacients amb comorbiditats, ha d’avaluar-se l’esperança de vida i la qualitat de vida en general: és realment l’HAI la malaltia més important d’aquest pacient i una HAI progressiva limitaria l’esperança de vida i la qualitat de vida més que els efectes secundaris de la teràpia estàndard amb dosis més altes?

En segon lloc, particularment als nens, l’avaluació del creixement i el desenvolupament cognitiu ha de realitzar-se regularment per determinar els riscos de la malaltia, els efectes secundaris de la teràpia prèvia i els riscos potencials de les teràpies alternatives de tercera línia. S’ha d’avaluar el sobrepès en totes les poblacions de pacients, i es poden requerir mesures addicionals pel control del pes, particularment en pacients que encara requereixen esteroides. A més, s’han de verificar els factors de risc cardiovascular i renal, ja que molts dels medicaments de tercera línia tenen efectes secundaris cardiovasculars i renals rellevants. Les infeccions cròniques han de ser excloses; en cas de teràpia anti-TNF en particular tuberculosi i hepatitis vírica.

Finalment, s’ha de realitzar una avaluació de l’estat de vacunació i realitzar (re)vacunacions segons sigui necessari, preferiblement abans de la institució de la teràpia de tercera línia.

Verificar la necessitat d’una teràpia de tercera línia mitjançant una reavaluació curosa de l’historial de la malaltia, l’adherència del pacient, les preferències del pacient i les comorbiditats, que beneficiarà als pacients amb HAI difícils de tractar. L’aplicació de les recomanacions anteriors no només ha de conduir a una millor atenció dels pacients, sinó que també redundarà en el progrés científic, en l’avaluació de la utilitat i els riscos de les teràpies de tercera línia en HAI.

Recomanacions especials per a pacients pediàtrics i adolescents amb hepatitis autoimmune

Si bé l’HAI és, en general, la mateixa malaltia en tots els grups d’edat, és necessari posa l’èmfasi en una sèrie de consideracions especials pels pacients pediàtrics. Els nens i adolescents amb HAI poden diferir dels pacients adults de diverses maneres: sovint es presenten amb una variant colestàsica d’HAI, certs autoanticossos es troben amb major freqüència en nens, com els anticossos microsoma anti-fetge-ronyó (anti-LKM). El citosol hepàtic tipus 1 (anti-LC1) i les qüestions relatives al creixement, i al desenvolupament cognitiu, però també té gran interès considerar els aspectes psicosocials i les qüestions d’adherència, que poden presentar reptes especials en l’atenció pediàtrica de l’HAI.

Més tard, aproximadament el 50% dels nens que presenten característiques d’HAI poden tenir malaltia hepàtica colestàsica subjacent, denominada colangitis esclerosante autoimmune (CEA) o síndrome de superposició HAI / CEA. Per tant, la colangitis esclerosant ha d’excloure’s mitjançant colangiografia (MRCP) / ColangioMR i possiblement mitjançant biòpsia hepàtica repetida. Com els descobriments típics de la colangitis esclerosant poden ser subtils i poden passar per alt, poden ser necessàries la colangiografia de seguiment i, de vegades, també la biòpsia hepàtica de seguiment, ambdós mètodes es recomanen a tots els nens i adolescents que no aconsegueixen la remissió. Aquests nens també han de ser examinats per detectar malaltia inflamatòria intestinal subjacent (EII) mesurant la calprotectina fecal seguida per una colonoscòpia si es troba elevada.

També s’han de considerar altres diagnòstics diferencials relacionats amb l’edat: als nens petits, s’ha de realitzar una avaluació curosa dels trastorns metabòlics. Tant en nens com en adults joves, la malaltia de Wilson ha d’excloure’s mesurant ferroxidasa i excreció de coure en orina de 24 hores, i l’anell de Kayser-Fleischer mitjançant examen amb làmpada d’hendedura, mitjançant anàlisi genètica i, en cas de dubte, mesurant quantitativament el contingut de coure en el teixit hepàtic en una mostra de biòpsia hepàtica.

Els estudis previs sobre el tractament de l’HAI pediàtrica inclouen només un assaig aleatoritzat. És per això que el tractament d’aquest grup de pacients es basa principalment en informes de casos, estudis observacionals i retrospectius i estudis de adults, així com l’experiència clínica. Malgrat aquestes dificultats, la Societat Europea de Gastroenterologia, Hepatologia i Nutrició Pediàtrica (ESPGHAN) ha suggerit un sistema de puntuació pediàtrica per a la malaltia hepàtica autoimmune (AILD) i un algoritme de tractament, que pot ajudar en el maneig de l’HAI pediàtrica.

Els pacients pediàtrics tenen una taxa de remissió comparable a la dels adults amb la teràpia de primera línia, amb aproximadament el 50% dels pacients assolint nivells normals d’ALT 2-3 mesos després de començar el tractament. Si no s’assoleix la remissió, la monitorització dels metabòlits d’azatioprina hauria de basar-se en optimitzar la dosi, en base de l’estudi de la relació 6-MMP / 6-TG és inferior a 4 que en els únics nivells de 6-TGN. Els nivells de 6-TGN per si sols semblen correlacionar-se poc amb la remissió bioquímica en pediatria. Encara que no s’han publicat estudis sobre la combinació d’alopurinol i azatioprina en dosis baixes en nens amb HAI, sembla raonable utilitzar el mateix enfocament en nens com en adults, amb especial atenció a la relació 6-MMP / 6- TGN.

La recaiguda durant la teràpia de manteniment en la infantesa i l’adolescència requereix un enfocament diagnòstic i terapèutic especial: una raó pot ser el subtractament accidental, perquè a mesura que els nens creixen, es necessita una reavaluació continuada i una adaptació de la dosi segons el seu pes corporal. La no adherència és un repte en qualsevol grup d’edat, però se veu amb molta més freqüència i, alhora, és més complexa en l’adolescència. És probablement la causa més comuna de recaiguda durant aquesta fase de la vida. Gestionar bé l’adherència ha de considerar-se una tasca multidisciplinària.

En nens més petits, també pot tenir lloc la falta d’adherència, per exemple, si al nen no li agrada el medicament o no pot tragar la pastilla. A més, els problemes psicosocials de la paternitat també podrien estar implicats en la no adherència. En l’HAI tipus 2, que representa aproximadament el 10% dels pacients pediàtrics amb HAI, la recaiguda no és infreqüent, i amb freqüència es necessita tractament de segona o tercera línia.

Com a conseqüència de la més llarga en un nen amb HAI, els efectes a llarg termini del tractament immunosupressor han de tenir-se molt en compte en un pacient amb HAI pediàtric, i la teràpia pot necessitar adaptar-se en diferents fases de la vida. La intolerància i els efectes secundaris de la teràpia poden tenir un impacte més greu en l’adherència i en la qualitat de vida dels pacients pediàtrics. No obstant, falten estudis sobre 6-MP en l’HAI pediàtrica; però les dades del tractament de la leucèmia limfoide aguda i de la malaltia inflamatòria intestinal (EII) a la infància donen suport a la seguretat de 6-MP en aquest grup d’edat.

Per tant, 6-MP pot ser una opció també en nens, si no es tolera l’azatioprina. El MMF està disponible com una formulació líquida, el seu ús és ben conegut per la seva administració en el trasplantament en nens i la seva dosificació es pot regular fàcilment en un nen petit. En general, si la monoteràpia amb prednisolona en una dosi més alta sembla ser necessària per assolir i mantenir la remissió, s’han de discutir altres alternatives amb els pares i el nen, en particular, si ja és un adolescent.

El creixement i la mineralització òssia han de controlar-se d’a prop, i es pot considerar el tractament de tercera línia, si els efectes secundaris de la teràpia estàndard es tornen preocupants, fins i tot si el nen està en remissió. La falta d’adherència degut als efectes secundaris cosmètics de la prednisolona pot ser un problema important durant l’adolescència, i també pot considerar-se una forma d’intolerància als medicaments que condueix a la teràpia de segona i tercera línia. La participació del pacient en el procés de decisió és important. A més, a mesura que es produeix la transició a la vida adulta, probablement hauria d’intentar-se el retorn a la teràpia estàndard.

El nombre d’estudis pediàtrics sobre teràpia de tercera línia és molt baix i el nombre de pacients inclosos és petit. Això destaca la necessitat d’estudis multicèntrics i col·laboracions properes juntament amb hepatòlegs adults. Dos estudis pediàtrics observacionals sobre inhibidors de la calcineurina indiquen que es pot assolir la remissió en aproximadament el 75% dels casos dins dels 6 mesos i que l’ús ben controlat de tacrolimus és segur en els nens. Tanmateix, no tenim dades a llarg termini, en especial sobre possibles efectes tòxics. Altres medicaments de tercera línia en pediatria només poden tenir el suport d’informes de casos o dades d’adults. La falta de dades en aquesta àrea subratlla la necessitat de bases de dades prospectives i estudis pediàtrics multicèntrics.

Font: Journal of Hepatology

Referència: Lohse AW, Sebode M, Jørgensen MH, Ytting H, Karlsen TH, Kelly D, Manns MP, Vesterhus M, on behalf of the European Reference Network on Hepatological Diseases (ERN RARE-LIVER) and of the International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG), Second-line and Third- line therapy for Autoimmune Hepatitis A position statement from the European Reference Network on Hepatological Diseases and the International Autoimmune Hepatitis Group Journal of Hepatology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.023.

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT