Compliment de l’objectiu d’eliminació del virus de l’hepatitis C de l’OMS: revisió del tractament en pediatria
S’estima que més de 3 milions de pacients pediàtrics a tot el món i ~50.000 als Estats Units estan infectats amb el VHC.
Circumstàncies a tenir en compte
Eradicar el VHC en nens ajuda a prevenir la fibrosi hepàtica, la cirrosi i el carcinoma hepatocel·lular; redueix les manifestacions extrahepàtiques del VHC; millora la qualitat de vida; i augmenta la supervivència.
Les directrius del 2019 de l’Associació Americana per a l’Estudi de Malalties del Fetge-Malalties Infeccioses d’Amèrica (AASLD-IDSA) recomanen el tractament antiviral d’acció directa (AAD) amb un règim aprovat per a tots els nens i adolescents amb infecció pel VHC a partir dels 3 anys.
En aquest article es realitza una revisió descriptiva dels nous tractaments amb AADs per a la infecció per VHC aprovats en la població pediàtrica. Ledipasvir / sofosbuvir (LDV / SOF) i sofosbuvir amb ribavirina (SOF / RBV) ara estan aprovats per aquells majors de 3 anys sota escenaris clínics específics. El sofosbuvir / velpatasvir (SOF / VEL) es l’únic agent pangenotípic aprovat per a majors de 6 anys o que pesin més de 17 kg, i el glecaprevir / pibrentasvir (GLE / PIB) està aprovat pels adolescents més de 12 anys o més de 45 kg. Aquests règims d’AADs són ben tolerats i tenen taxes de RVS comparables amb els resultats reportats en adults (prop del 100%).
La introducció dels AAD ha canviat significativament el panorama del tractament del VHC en adults i nens amb infecció pel VHC i ha augmentat la confiança en què l’objectiu d’eliminació de l’Organització Mundial de la Salut 2030 pot ser assolible. Es requereixen més estudis per determinar el tractament òptim pels nens amb infecció per VHC, inclosos el moment, el règim i la durada. A més, amb les aprovacions pediàtriques recents, es necessiten dades de seguretat a llarg termini.
Introducció
El virus de l’hepatitis C (VHC) és un problema mundial de salut pública, amb més de 70 milions de persones infectades amb el VHC el 2015 i 400.000 morts per any a tot el món. El VHC és una de les principals causes de carcinoma hepatocel·lular i no es disposa d’una vacuna preventiva. Amb la implantació generalitzada dels nous règims de tractament oral i ben tolerat pels pacients amb VHC crònic en forma d’agents antivirals d’acció directa (AADs) a partir del 2014, l’Organització Mundial de la Salut (OMS), ha establert l’ambiciós objectiu d’eliminar l’hepatitis B i l’hepatitis C com amenaces a la salut pública pel 2030.
No obstant, la incidència del VHC gairebé s’ha quadruplicat entre el 2010 i el 2017, principalment degut a l’augment en l’ús de drogues injectables associades amb l’epidèmia d’opioides. En conseqüència, hi ha hagut un canvi en l’epidemiologia de les infeccions per VHC ja que està afectant a la generació del baby boom, la majoria de les noves infeccions pel VHC, es produeixen ara en persones nascudes després del 1965, de 20 a 39 anys.
Durant l’última dècada, la taxa d’infecció pel VHC en dones en edat fèrtil i embarassades ha augmentat, amb ~29.000 dones als Estats Units amb infecció per VHC i el nombre dels nadons que donen a llum cada any, del 2011 al 2014. S’estima que ~1.700 d’aquests nadons estan infectats amb VHC, pel que ha augmentat la prevalença en nens de 0 a 4 anys.
Un recent model d’estudi per estimar la prevalença del VHC entre els nens el 2018 va revelar que la prevalença del VHC en dones en edat fèrtil i embarassades va ser el predictor més fort de la prevalença del VHC en nens de 0 a 4 anys. A més, aquest estudi va estimar la càrrega d’infecció per VHC en la població pediàtrica que s’estima en més de 3 milions a nivell mundial i de 50.000 nens als Estats Units.
En un estudi de la base de dades de nens hospitalitzats del 2006 al 2012, les taxes d’hospitalització de nens amb VHC van augmentar en un 37%, i la gran majoria en edats entre adolescents i adults joves de fins a 20 anys. Els costos mèdics projectats segons el rang de VHC, serà de 199 a 336 milions de dòlars per a nens en la propera dècada, amb el seu impacte en la morbiditat, inclòs un augment de 26 cops en el risc de mort relacionada amb el fetge a l’adquirir-se en la infància.
La transmissió vertical representa la majoria de les infeccions pel VHC en la població pediàtrica, amb un risc d’aproximadament el 5% de les mares amb monoinfecció pel VHC i aproximadament el 10% de les mares amb coinfecció per VIH-VHC. Han d’analitzar-se per detectar la infecció pel VHC tots els nens nascuts de dones amb malalties agudes o cròniques en relació amb el VHC, així com els germans d’aquests nens amb VHC crònic, adquirit verticalment, si neixen de la mateixa mare. Per a nens de més de 18 mesos d’edat, es recomana la prova anti-VHC; no es recomanen realitzar les proves d’anticossos abans, ja que l’anti-VHC matern pot persistir en el sèrum del lactant durant 18 mesos.
Les proves amb l’anàlisi del RNA del VHC es poden considerar en el primer any de vida a partir dels 2 mesos, però quin ha de ser el moment òptim d’aquestes proves no es coneix. No es recomana la prova repetitiva del RNA-VHC abans dels 18 mesos d’edat, encara que els resultats positius s‘han de repetir i comprovar després d’almenys 12 mesos per a la seva confirmació.
Les pautes de l’Associació Americana per a l’Estudi de Malalties del Fetge (AASLD) i la Societat de Malalties Infeccioses d’Amèrica (IDSA) recomanen que els nens que presentin anti-VHC positiu després dels 18 mesos d’edat s’han de sotmetre a una anàlisi de RNA-VHC després dels 3 anys d’edat per confirmar la infecció crònica pel VHC, ja que podria assolir l’aclariment viral espontani sense tractament. El curs natural del VHC és diferent en nens que en adults.
Als nens, és més probable que la infecció pel VHC sigui asimptomàtica, el VHC desapareix espontàniament en els primers 4 anys de vida, en el 25%-40% dels nens infectats. A més en una proporció menor, de nens amb infecció crònica pel VHC, l’aclareixen abans de l’edat adulta. La resta progressa a l’edat adulta amb VHC crònic, molts de manera asimptomàtica i desconeixen la seva infecció, fins que comencin a aparèixer les manifestacions del VHC crònic. L’aclariment viral espontani és més probable amb casos de genotip 3, i la probabilitat de virèmia persistent i desenvolupament de malaltia hepàtica en etapa terminal és major en nens infectats amb genotip 1a i també en aquells que han adquirit el VHC verticalment.
Encara que és poc freqüent, s’ha informat que poden progressar a cirrosi a la infància. Un gran estudi multicèntric va avaluar a 504 pacients amb anti-VHC+ durant un període de 15 anys, el 95% tenien RNA-VHC positiu i en una majoria (56%) van adquirir el VHC verticalment. Tot i que el 8% el va eliminar espontàniament, l’1,8% va desenvolupar cirrosi en 2-9 anys.
La infecció pel VHC també té conseqüències a llarg termini als nens durant la infància. Faddan et al. van investigar com el VHC impacta la funció cognitiva en nens amb funció hepàtica normal. En comparació amb els controls, els nens amb VHC havien empitjorat la memòria a curt termini, el coeficient intel·lectual, el vocabulari, la comprensió i el raonament visual abstracte. El VHC crònic també s’ha associat amb un deteriorament de la qualitat de vida relacionada amb la salut en pacients pediàtrics, mentre que s’ha demostrat que el tractament definitiu millora la qualitat de vida en adolescents amb VHC crònic.
Abans dels AAD, l’únic règim de tractament aprovat per a nens era la combinació d’interferó o interferó pegilat i RBV durant 24 o 48 setmanes, depenent del genotip del VHC. Aquest règim va ser mal tolerat degut a efectes adversos, es va associar amb taxes de compliment baixes, prolongades i va tenir taxes relativament baixes de resposta virològica sostinguda (RVS).
Per tant, els nous assajos clínics que examinen la seguretat, la tolerabilitat i l’eficàcia dels AAD en poblacions pediàtriques han canviat el panorama del tractament del VHC en els nens. Les pautes d’AASLD-IDSA del 2019 recomanen el tractament amb AADs amb un règim aprovat per a tots els nens i adolescents amb infecció pel VHC majors de 3 anys, ja que es beneficiaran de la teràpia antiviral, independentment de la gravetat de la malaltia. Hi ha revisions limitades que presenten el tractament i el maneig del VHC en la població pediàtrica. Per tant, l’objectiu d’aquesta revisió va ser sintetitzar els avenços recents en el tractament de la infecció pel VHC en aquesta cohort de pacients.
Debat
Existeixen diverses opcions de tractament per a pacients adults amb infecció pel VHC, amb AADs orals segurs que es dirigeixen específicament al VHC. Per tant, gairebé tots els pacients adults que reben teràpia amb AADs han pogut aconseguir l’eradicació del VHC. No obstant, els nens amb infecció pel VHC tenen menys opcions de tractament, i fins fa poc, l’estàndard d’atenció per a les infeccions pediàtrica cròniques pel VHC era interferó o interferó pegilat i teràpia amb RBV durant 24 o 48 setmanes, un règim a base d’injeccions subcutànies i associat amb efectes secundaris, poca tolerabilitat, així com una eficàcia relativament baixa.
Assajos clínics recents han arribat a l’expansió aprovada per la FDA a indicacions pediàtrica per LDV / SOF (majors de 3 anys; genotips 1, 4, 5 i 6), SOF / RBV (majors de 3 anys; genotips 2 i 3), SOF / VEL (majors de 6 anys o amb un pes de més de 17 kg; tots els genotips) i GLE / PIB (majors de 12 anys o amb un pes de més de 45 kg; tots els genotips). Dels set estudis revisats aquí, només tres pacients no van assolir la RVS12, entre tots els pacients que van completar el tractament apropiat (d’altres no van completar la teràpia per raons no virològiques).
Als nens, els AAD van demostrar diversos beneficis en comparació amb les teràpies basades en el interferó: un millor perfil de seguretat, una menor durada de la teràpia (generalment 8-12 setmanes versus almenys 24 setmanes) i una ruta de dosificació no invasiva (teràpia oral versus visites recurrents a l’hospital i injeccions subcutànies).
El tractament de la infecció pediàtrica pel VHC pot tenir impactes més immediats més enllà dels beneficis a llarg termini del tractament de la infecció crònica pel VHC. El cost de 10 anys correlacionat amb la infecció pediàtrica pel VHC s’estima en 199-336 milions de dòlars, ja que aquests pacients han augmentat la seva associació amb trastorns de l’aprenentatge, retards en el desenvolupament i dèficits cognitius.
La infecció crònica pel VHC s’ha correlacionat amb el deteriorament de la qualitat de vida relacionada amb la salut en pacients pediàtrics i en els seus pares, amb una millora sostinguda posterior després del tractament amb els AADs. En funció d’aquests beneficis, quan és clínicament apropiada, recomanem AADs en teràpia precoç per a nens infectats amb el VHC. Alternativament, la teràpia antiviral contra el VHC pot retardar-se fins a l’edat de 4 anys a l’espera que hi hagi un aclariment espontani.
És important tenir en compte que tots els antivirals, inclosos els AAD, tenen diverses contraindicacions que giren en torn a les interaccions farmacològiques. Les més rellevants per a la població pediàtrica poden incloure medicaments per tractar les convulsions, en els quals tots, excepte el levetiracetam, tenen interaccions farmacològiques amb els AADs anti-VHC. A més, pot haver-hi interaccions farmacològiques amb productes seleccionats que contenen estrògens amb la combinació GLE / PIB. Existeix a Internet la possibilitat de consultar les interaccions farmacològiques mitjançant una eina ideada per la Universitat de Liverpool per a què els metges comprovin fàcilment les interacciones en els seus pacients.
És necessari fer una distinció important amb respecte a la ruta de transmissió en la població pediàtrica i la seva implicació en els resultats clínics. La infecció pel VHC de novo entre els lactants és deguda principalment a la transmissió vertical en contrast amb els adolescents, en els quals la infecció pot haver-se adquirit a través de l’ús de drogues injectables. Per tant, l’assessorament de reducció de riscos és crític en els adolescents per prevenir la transmissió del virus mentre esperen el tractament anti-VHC i prevenir el risc de reinfecció després d’assolir una RVS.
Existeixen pocs estudis publicats que examinin els AADs en la població pediàtrica i cap amb seguiment a llarg termini. Es requereixen estudis futurs sobre els resultats a llarg termini i la qualitat de vida relacionada amb la salut en nens tractats amb AADs. Es necessiten dades addicionals en subpoblacions pediàtriques per a protocols de tractament dels pacients pediàtrics amb tractament previ amb AADs, en els pacients amb cirrosi descompensada i en els pacients amb recidiva del VHC després d’un trasplantament de fetge.
Queden altres problemes que s’haurien d’investigar com són: una millor comprensió de l’epidemiologia i la prevalença del VHC als nens, l’establiment d’una campanya sobre l’accés a la detecció i al tractament dirigida a nens i adolescents, l’avaluació ràpida dels règims pangenotípics i l’aprovació accelerada de formulacions pediàtriques.
Font: Journal of Viral Hepatitis
Referència: Kim NG, Kullar R, Khalil H, Saab S. Meeting the WHO hepatitis C virus elimination goal: Review of treatment in paediatrics. J Viral Hepat. 2020;27:762–769. https://doi.org/10.1111/jvh.13317
Article traduït i adaptat per l’ASSCAT
