Riesgo de hepatocarcinoma en pacientes con Virus de la Hepatitis C (VHC) tratados con agentes antivirales de acción directa

El riesgo de hepatocarcinoma (HCC) después de una respuesta virológica sostenida (RVS) con antivirales de acción directa (AADs) no está claro. El objetivo de este estudio fue examinar el riesgo y los determinantes del HCC en los pacientes curados con AADs.

Métodos

Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo de pacientes con virus de la hepatitis C (VHC) que fueron tratados con AADs en cualquiera de los 129 hospitales de la Administración de Salud de Veteranos en los Estados Unidos, entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2015. Se calcularon las tasas de incidencia anual de HCC por RVS. Se utilizaron modelos estadísticos para comparar el riesgo de HCC en los pacientes con RVS versus aquellos sin RVS e identificar factores asociados al desarrollo de HCC incidente entre los pacientes con RVS. Se revisaron los pacientes con HCC para determinar el tamaño y el estadio del tumor en el momento del diagnóstico.

Resultados

Entre 22.500 pacientes tratados con AADs (19.518 con RVS; 2.982 sin RVS), la edad media (desviación estándar) fue de 61,6 (6,1) años y el 39% tenía cirrosis. Hubo 271 casos nuevos de HCC, 183 en pacientes con RVS. En comparación con los pacientes sin RVS, aquellos con RVS tenían un riesgo significativamente reducido de HCC (0,90% frente a 3,45%). Los pacientes con cirrosis tuvieron la mayor incidencia anual de HCC después de la RVS (1,82% vs 0,34%). La mayoría (>44,8%) de los HCC detectados se clasificaron como estadio I. El tamaño máximo de la lesión más grande fue de 5 cm en más del 75% de los casos.

Conclusiones

Entre los pacientes tratados con AADs, la RVS se asoció con una reducción considerable en el riesgo de HCC. No se encontró ninguna evidencia que sugiera que los AAD promuevan el HCC. Sin embargo, en los pacientes con RVS, el riesgo absoluto de HCC se mantuvo alto en pacientes con cirrosis establecida. Estos pacientes deben ser considerados para seguir una vigilancia continua de HCC.

Contexto

En los EEUU, el hepatocarcinoma (HCC) es la causa de más rápido crecimiento de muertes relacionadas con el cáncer. La infección crónica por VHC es el principal factor de riesgo para el HCC; el riesgo anual de HCC es tan alto como el 3% en pacientes con cirrosis y tener el VHC no tratado o no curado. Sin embargo, con la llegada de los agentes antivirales de acción directa (AADs) altamente efectivos y bien tolerados, las tasas de tratamiento del VHC y el número de pacientes curados de VHC ha aumentado. En la próxima década, la mayoría de los pacientes con VHC atendidos en la práctica clínica en los EEUU probablemente tendrán una respuesta viral sostenida RVS.

El riesgo posterior de desarrollar HCC puede persistir en algunos pacientes incluso después de lograr la RVS. Recientemente se informó que el riesgo de HCC en pacientes tratados con el tratamiento previo con interferón y con RVS, se mantuvo alto en varios grupos, en especial en aquellos pacientes curados después de los 65 años y aquellos con fibrosis hepática avanzada o cirrosis.

Sin embargo, aún hay pocos datos sobre el riesgo de HCC después de la RVS inducida por AADs. Estudios recientes informaron que los pacientes con VHC y con HCC que tuvieron una respuesta inicial completa a la resección hepática o la ablación local y posteriormente tuvieron RVS relacionada con AADs experimentaron un mayor riesgo de recurrencia de HCC. En un estudio de un solo centro en Italia, 9 de ellos de 285 (3,2%) y sin HCC previo desarrollaron un HCC de novo en los 15 meses posteriores a la RVS inducida por AADs. De manera similar, en una serie reciente de 66 pacientes tratados en un solo centro de atención terciaria en los EEUU, 6 pacientes (9,1%) desarrollaron HCC ya sea durante o en los 6 meses posteriores al tratamiento con AADs, lo que sugería una tasa inusualmente alta de HCC después de los AADs.

Por el contrario, en un estudio de cohorte prospectivo francés, la RVS se asoció con una disminución de la incidencia de HCC en pacientes con cirrosis en comparación con pacientes sin RVS. El HCC incidente ocurrió en el 0,93% de los pacientes tratados con AADs en un estudio multicéntrico en España. Sin embargo, estos estudios fueron limitados por tener un número relativamente pequeño de pacientes tratados con nuevos AADs y el número de casos de HCC desarrollados en estos pacientes. No ha habido estudios que siguieran a un número suficiente de pacientes tratados con AADs para examinar el riesgo y los factores de riesgo de HCC en una nueva generación de pacientes curados virológicamente.

Se presenta un gran estudio de cohorte para examinar el riesgo de HCC después de la RVS en 22.500 pacientes con VHC que recibieron AADs en el sistema nacional de Administración de Salud de Veteranos (VHA, en sus siglas en inglés) en los Estados Unidos.

Debate

El presente estudio tiene 3 hallazgos clave. Primero, en pacientes tratados con AADs, la RVS se asoció con una reducción del 76% del riesgo de HCC en comparación con aquellos que no lograron la RVS. El efecto preventivo del desarrollo de HCC tras la RVS fue evidente desde el principio y aumentó con el tiempo. El beneficio relativo de la RVS persistió después de considerar las diferencias demográficas y clínicas entre los pacientes, y fue similar en aquellos con y sin cirrosis. Estos datos muestran que la erradicación exitosa del VHC confiere un beneficio en los pacientes tratados con AADs.

Aunque pocos estudios recientes han planteado que los AAD podrían acelerar el riesgo de HCC en algunos pacientes al inicio del tratamiento, no hallaron ningún factor que diferenciara a los pacientes con aparición de HCC desarrollado durante el tratamiento con AADs en comparación con el HCC que se diagnosticó más tarde, en el seguimiento. Tampoco se encontró ninguna evidencia de posibles cambios en la biología tumoral, según lo indicado por el estadio y el tamaño, que no difería sustancialmente entre los pacientes con HCC temprano versus tardío. En conjunto, los hallazgos no respaldan la hipótesis de que los AAD puedan promover la hepatocarcinogénesis.

En segundo lugar, a pesar de la reducción relativa en el riesgo de aparición de un HCC, el riesgo absoluto de HCC persistió en pacientes con RVS inducida por AADs. El HCC se desarrolló en 183 pacientes durante aproximadamente 20.415 seguimientos por paciente y año, con una incidencia anual del 0,90%. Estudios anteriores informaron una incidencia anual general de aproximadamente el 0,3% en los pacientes curados con interferón, incluido el de los autores y que se realizó en una cohorte nacional de VA. Los AAD ofrecen una posibilidad de cura para todos los pacientes con VHC, incluidos los pacientes con enfermedad avanzada, cirrosis, pacientes de mayor edad y en aquellos con consumo de alcohol, todas características asociadas independientemente con el riesgo de HCC en el VHC. Estos pacientes generalmente no fueron tratados o bien tuvieron una respuesta deficiente al tratamiento basado en interferón.

En este estudio, el 39% de los pacientes curados con AADs ya habían progresado a cirrosis, el 30% eran mayores de 65 años y el 61,4% tenía antecedentes de consumo de alcohol frente al 14,4%, el 3,0% y el 44,7%, respectivamente, en el estudio anterior de la cohorte de VA, de los pacientes curados con interferón. Estos datos muestran que la población tratada ha cambiado significativamente en la era AADs para incluir en la actualidad a muchos pacientes con otros factores de riesgo de HCC. Es probable que estas diferencias expliquen por qué las nuevas cohortes de pacientes tratados con AADs enfrentan un riesgo absoluto de HCC más alto de lo esperado según los datos históricos.

En tercer lugar, el riesgo de HCC fue el más alto en los pacientes con cirrosis, con un rango del 1,0% al 2,2% por año basado en otras características demográficas y clínicas. Estas estimaciones alcanzaron o excedieron los puntos de corte (0,8%-1,5% por año) más allá de los cuales la vigilancia del HCC es rentable. En contraste, el riesgo de HCC fue bajo en casi todos los pacientes sin cirrosis, con la excepción de los pacientes con una puntuación FIB-4 elevada lo que sugiere la presencia de tener fibrosis avanzada. En base a estos datos, la vigilancia del HCC o la modificación del riesgo pueden ser necesarias para todos los pacientes que han progresado a cirrosis o fibrosis avanzada (como lo indica el tener un FIB-4 elevado) en el momento de la RVS.

Con estos datos se destacan las posibles consecuencias de retrasar el tratamiento, ya sea por falta de acceso o por elección del paciente / especialista, sobre el riesgo posterior de HCC, y respaldan el tratamiento de todos los pacientes con VHC antes de su progresión a fibrosis avanzada y/o cirrosis. Retrasar el tratamiento hasta que los pacientes progresen a cirrosis podría estar asociado con costes sustanciales posteriores incurridos como parte de la vigilancia y/o el manejo de las complicaciones y del HCC durante toda la vida.

También se detectó un efecto racial estadísticamente significativo en los análisis. Los pacientes afroamericanos tuvieron una disminución, mientras que los hispanos tenían un mayor riesgo de desarrollar HCC en comparación con los blancos, aunque este último efecto no alcanzó una significación estadística. Estas asociaciones persistieron incluso después de ajustar por diversos factores que incluyen la edad, el género, el genotipo del VHC, el uso de alcohol / drogas, la diabetes y la utilización de la atención médica. Como tal, estos datos son consistentes con estudios previos de pacientes no tratados con VHC y muestran que las disparidades raciales en el riesgo de HCC pueden persistir después de la RVS inducida por los AAD.

El presente estudio se limitó a Veteranos con VHC. Sin embargo, la cohorte de Veteranos con hepatitis C representa la cohorte más grande conocida en el mundo; además se ha de tener en cuenta que tuvo una rápida y amplia adopción de los AAD, con una recogida casi completa de los resultados y de las características del paciente. Asimismo, el proceso biológico de la hepatocarcinogénesis es probablemente similar en veteranos y no veteranos, lo que hace que nuestros resultados sean generalizables a otros pacientes.

Los autores consideraron la posibilidad de incluir un grupo de control no tratado pero prefirieron no hacerlo. Un posible grupo control podría haber sido pacientes que lograron RVS con el tratamiento previo con interferón. Sin embargo, no se realizó debido a las duraciones de seguimiento variables, así como a las diferencias considerables en los pacientes tratados en la era actual con los AAD, como se discutió anteriormente. Recientemente, los autores informaron sobre el riesgo de HCC después de la RVS en pacientes tratados con interferón y utilizaron datos del trabajo previo para establecer comparaciones con los resultados del estudio actual.

Para este estudio, se recogieron los resultados de los pacientes que recibieron AADs y que cumplieron con los criterios de selección para los AAD en la práctica, reduciendo así la posibilidad de que se confunda por indicación. Si bien los pacientes del grupo control tenían más probabilidades de tener cirrosis, genotipo 3 del VHC y antecedentes de consumo de alcohol y drogas que aquellos con RVS, el ajuste por estas diferencias no cambió la magnitud y la dirección del efecto de tener una RVS. El presente estudio también está limitado por el tiempo relativamente corto de seguimiento promedio. El riesgo de HCC puede disminuir a medida que transcurre el tiempo desde el tratamiento.

En resumen, en este estudio se observa que, entre los pacientes tratados con AADs, la cura virológica del VHC resultó en una reducción considerable del riesgo de tener HCC. No encontraron ninguna evidencia que sugiera que los AAD promuevan el HCC ni durante ni después del tratamiento. Sin embargo, el riesgo absoluto de HCC fue alto en varios grupos de pacientes que lograron la curación, incluyendo aproximadamente el 40% de los pacientes que habían progresado a cirrosis. Los equipos sanitarios deben tener en cuenta ese riesgo al realizar la vigilancia del HCC a menos que estudios futuros encuentren una disminución del riesgo de HCC a medida que transcurra el tiempo desde el tratamiento anti-VHC.

Fuente: Gastroenterology

Referencia: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.06.012

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT