Brote de hepatitis A en Barcelona entre hombres que tienen sexo con hombres (HSH)
Comentarios de ASSCAT
El siguiente artículo presenta la realidad de hoy en día de las personas que acuden con hepatitis A a un gran hospital. Dicha hepatitis, puede ser grave y sintomática, tiene un curso agudo (nunca evoluciona a crónica) y puede precisar de hospitalización, incluso de ingreso en cuidados intensivos. No existe un tratamiento curativo, pero se dispone de una vacuna preventiva que se administra a los grupos que tienen conductas de riesgo y se supone que los individuos en la presente cohorte deberían estar vacunados. Aunque la vacunación universal de la población infantil es la mejor estrategia para el control de la hepatitis A en una comunidad.
El artículo se centra en dos objetivos: analizar las características de los pacientes y realizar el análisis filogenético viral.
– La mayoría de los pacientes eran varones (44,96%) con una media de edad de 33,5 años (rango 28-50). Treinta y uno (67%) tenían como antecedente una situación de riesgo específica (HSH) y 18 casos (39%) requirieron hospitalización, en un caso en cuidados intensivos.
– Referente a la cepa de virus A, el análisis filogenético del virus reveló que todos los pacientes estaban infectados por cepas del subgenotipo IA. Estas cepas comprendían 3 grupos distintos, que se habían informado previamente en brotes en curso en el Reino Unido, Berlín y los Países Bajos y que las cepas actuales son filogenéticamente distintas a las detectadas previamente en la región metropolitana de Barcelona.
Otros aspectos del estudio que creemos que deberían ser reseñados son:
- Se demuestra que se siguen produciendo infecciones en forma de epidemias en un mundo globalizado por la facilidad de los viajes y en colectivos que comparten conductas con riesgo de transmisión de ITS (Infecciones de Transmisión Sexual) sin una protección adecuada.
- Además, el colectivo analizado presenta una elevada prevalencia de coinfecciones (VIH, VHB, VHC) e ITS y consumen drogas psicoactivas, algunas de ellas presentan un riesgo de hepatotoxicidad conocida. Por ello tendrían mayor probabilidad de presentar una hepatitis aguda grave (por tener algún tipo de hepatopatía de base).
- A destacar el fallo en la protección frente a una hepatitis para la que se dispone de una vacuna preventiva. Este aspecto es fundamental e incumbe tanto a los equipos de atención sanitaria como a los propios colectivos HSH. En el artículo ya se destaca la necesidad de trabajar en los aspectos de información.
- Además, la hepatitis A se puede presentar en forma epidémica y constituye un problema de Salud Pública para la población general, dichas epidemias representan un riesgo para otras personas y plantean una revisión de las guías de vacunación frente al virus A en adultos, no sólo a nivel español sino por lo menos a nivel europeo. En la presente cohorte mencionan que 5 individuos estaban vacunados, pero no se explica si habían recibido la dosis completa y por qué falló la vacuna.
- Otro aspecto no menos significativo es el de los costes. En el artículo se mencionan los costes directos derivados de la atención necesaria para las personas afectadas y también los costes indirectos relacionados con el ausentismo laboral.
- Es fundamental la necesidad de implementar la vacunación antihepatitis A y planificar la atención en el hospital de esta hepatitis que se consideraba, hace unos años, prácticamente eliminada de nuestro entorno.
Brote de hepatitis A en Barcelona entre hombres que tienen sexo con hombres (HSH), enero-junio de 2017: perspectiva de un hospital
Autores: Rodríguez-Tajes S, Perpiñán E, Caballol B, et al. Hospital Clínic, Universidad de Barcelona, Departamento de Salud Pública, Barcelona, España.
Resumen
Contexto y objetivos
La hepatitis A aguda se transmite principalmente a través de la vía fecal-oral y/o por alimentos contaminados. Además, tras varios brotes en la población de hombres que tienen sexo con hombres (HSH) se clasificó la hepatitis A como una enfermedad de transmisión sexual (ETS). El objetivo de este trabajo fue investigar un brote actual de hepatitis A en Barcelona con respecto a las características de los pacientes y el análisis filogenético viral.
Métodos
Se analizaron prospectivamente 46 casos de infección de hepatitis A registrados en el Hospital Clínic entre enero y junio de 2017. Se evaluaron datos demográficos, factores de riesgo, síntomas de presentación, orientación sexual, comorbilidades y otras infecciones de posible transmisión sexual (ETS). La correlación filogenética de los virus circulantes actuales entre ellos y otras cepas de hepatitis A se evaluó mediante la secuenciación de la región VP1/P2A y los resultados se correlacionaron con epidemias actuales o del pasado.
Resultados
La mayoría de los pacientes eran varones (44,96%) con una media de edad de 33,5 años (rango 28-50). Treinta y uno (67%) referían situación de riesgo HSH y 18 (39%) requirieron hospitalización. Los análisis filogenéticos del virus revelaron que todos los pacientes estaban infectados por cepas del subgenotipo IA de la hepatitis A. Además, las cepas comprendían 3 grupos distintos, que se habían informado previamente en brotes en curso en el Reino Unido, Berlín y los Países Bajos. Siendo las cepas actuales filogenéticamente distintas a las informadas previamente en la región metropolitana de Barcelona.
Conclusiones
El brote actual de hepatitis A en Barcelona afecta principalmente a la comunidad de HSH y está relacionado filogenéticamente con los brotes actuales de hepatitis A descritos en otros países europeos. Debido a que frecuentemente requieren hospitalización, estos brotes pueden afectar al patrón de admisión de las unidades de hospitalización hepática. Se deben tomar medidas de control como, por ejemplo, programas de vacunación adaptados a la comunidad de HSH, para controlar y prevenir una mayor propagación.
1 | INTRODUCCIÓN
El virus de la hepatitis A (VHA) es un virus ARN adquirido principalmente a través de la transmisión fecal-oral y/o por alimentos o agua contaminados1. España se considera un país de baja incidencia, y la mayoría de los casos notificados se relacionan con viajes o alimentos contaminados. La prevalencia en la región de Cataluña disminuyó en la población adulta, especialmente en los grupos de menor edad tras la introducción del programa de vacunación infantil en 19982. Sin embargo, varios brotes en los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) clasificaron la hepatitis A como una enfermedad de transmisión sexual (ETS)3.
El Centro Europeo para la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC, en sus siglas en inglés) notificaron brotes de Hepatitis A, predominantemente entre HSH, con 3 cepas circulantes de subgenotipo IA diferente, inicialmente en diciembre de 2016 y con 3 actualizaciones en 20174 por tres grupos científicos de Reino Unido5, los Países Bajos6 y Berlín7. Con este objetivo, desde enero de 2017 se registraron prospectivamente todos los casos de hepatitis A aguda en el Hospital Clínic, ubicado en el centro de Barcelona. En este artículo, se informa de los hallazgos en referencia al brote actual de hepatitis A en Barcelona, con respecto a las características de los pacientes y al análisis filogenético de las cepas virales circulantes, y se comparan los datos con los brotes de hepatitis A en curso o previos en Europa o en nuestra región, respectivamente.
2 | PACIENTES Y MÉTODOS
2.1 | Pacientes y muestras de suero
Se recogieron los casos consecutivos de hepatitis A atendidos en el Hospital Clínic de Barcelona, España, del 23 de enero al 27 de junio de 2017. El caso se definió como una persona que cumplía con la definición de vigilancia de hepatitis A: síntomas de una hepatitis aguda (ictericia, malestar abdominal, fiebre, mialgias, artralgias y debilidad), análisis de sangre con aumento de alanin-amino-transferasa (ALT) y con anticuerpos IgM específicos antihepatitis A. La hepatitis grave se definió en base a la normativa de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés): hepatitis aguda asociada con un deterioro de la función hepática, es decir, ictericia y coagulopatía (Índice Internacional Normalizado, INR > 2). Se asignó una cifra numérica a cada caso de acuerdo con el orden de registro de la base de datos del hospital, que siguió al prefijo BCN17/VHA, donde BCN17: Barcelona 2017, por ejemplo BCN17/VHA/00.
Puntos clave
- El brote actual de hepatitis A aguda en Barcelona afecta principalmente a la comunidad de HSH.
- El brote actual de hepatitis A comprende tres grandes grupos de cepas filogenéticas.
- El brote de hepatitis A de Barcelona está relacionado con otros brotes de hepatitis A en colectivos HSH europeos de acuerdo con las cepas circulantes.
- Se deben tomar medidas de control inmediato, informar a la población afectada y realizar programas de vacunación, diseñados principalmente para la comunidad de HSH.
En este estudio, se registraron datos epidemiológicos: edad, sexo, estado de vacunación, sospecha de infección, viajes recientes, modo de transmisión (persona a persona, contacto sexual, administración de drogas intravenosas) y orientación sexual. El Comité de Investigación y Ética del Hospital Clínic de Barcelona aprobó el presente protocolo, que incluyó el uso de muestras humanas, conforme a las directrices éticas de la Declaración de Helsinki de 1975. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes incluidos en este estudio. Dado que la hepatitis A es una enfermedad de declaración obligatoria en España, todos los casos se notificaron al Servicio Regional de Salud Pública para la Vigilancia.
2.2 | Amplificación y secuenciación de VHA
Se amplificaron y se secuenciaron la región de unión VP1/P2A [del nucleótido (nt) 2.873 al 3.376] según la cepa VHA de referencia, los datos disponibles en Genbank con el número de acceso NC_001489. Se incluye una descripción detallada del protocolo en la ‘Información de Apoyo’.
2.3 | Análisis filogenéticos moleculares
Para los análisis filogenéticos se usaron las secuencias de la región VP1/P2A y las depositadas en GenBank. Los árboles de máxima verosimilitud (ML) se obtuvieron con el software MEGA78. Se proporciona una descripción detallada del método en la ‘Información de Apoyo’. Las secuencias se han depositado en GenBank con los números de acceso MF805869 a MF805905.
2.4 | Análisis estadístico
Las variables continuas se informan como media, y el rango intercuartílico (IQR, en sus siglas en inglés) y las variables categóricas se informan como frecuencias absolutas y relativas. Los grupos se compararon usando la prueba T para variables continuas cuando fue apropiado, y la prueba exacta de Fisher se usó para variables categóricas. La significancia se estableció como un valor P de 2 lados de .05. El análisis se realizó con Stata/IC 14.2 para Mac (StataCorp, Texas).
3 | RESULTADOS
3.1 | Descripción del brote
Hubo 48 casos de hepatitis A durante el período de estudio. Un paciente retiró el consentimiento informado, y un paciente se perdió durante el seguimiento; las características de los 46 pacientes restantes se muestran en la Tabla 1. En detalle, la mayoría de los pacientes (44,96%) eran varones con una edad media de 33,5 años (rango 28-50). Con respecto a la orientación sexual, 31 (67%) referían ser del grupo HSH. Además, los pacientes HSH eran más jóvenes que los no HSH (32 años frente a 38 años, p = 0,02) y una proporción mayor eran las personas que no nacieron en España pero que han vivido en Barcelona al menos en los últimos 3 meses (extranjeros, 48% frente a 27%, P = 0,21).
FIGURA S1: Características principales de los casos de VHA y diferencias entre grupos de HSH y no HSH
Veinticuatro (77%) pacientes HSH informaron contacto de riesgo sexual (sexo sin protección, incluido el sexo oral) mientras que el 29% de ellos habían realizado visitas al médico en el pasado por contacto(s) de riesgo sexual. Además, 11 (35%) HSH informaron de otras enfermedades de transmisión sexual antes o durante el episodio agudo de hepatitis A (5 fueron positivos al virus de inmunodeficiencia humana (VIH) bajo terapia antirretroviral, 4 virus de hepatitis B (VHB) positivos, 1 virus de hepatitis C (VHC) positivo, 6 tenían sífilis, 3 gonorrea y 1 clamidia). Por el contrario, sólo 1 paciente en el grupo sin HSH se refirió a un episodio agudo de infección por VHB el año anterior. Notablemente, los casos de HSH se informaron a lo largo de las 23 semanas del estudio (Figura S1).*”Extranjero” se define como una persona que no nació en España pero que ha vivido en Barcelona al menos durante los últimos 3 meses. HSH: hombres que tienen sexo con hombres; IU/L: unidades internacionales por litro; mg/dl: miligramo por decilitro; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; VHC: virus de la hepatitis C.
Es relevante destacar que 13 pacientes reconocieron el consumo de drogas activas durante el mes anterior, 12 (39%) HSH y 1 (7%) no HSH (p = 0,03). Cuatro pacientes consumieron ácido γ-hidroxibutírico (GHB, en sus siglas en inglés), 4 cocaína, 4 methylenedioxy metanfetamina (MDMA, comúnmente conocido como éxtasis), seis cannabis y una metanfetamina. Ninguno de ellos informó el uso de drogas por vía intravenosa. Con respecto a otros factores de riesgo conocidos para la adquisición del VHA, 2 pacientes no HSH trabajaron como maestros en escuelas primarias y 19 pacientes (41%) informaron de un viaje al exterior en los 2 meses previos. Ocho (53%) pacientes no HSH viajaron a Berlín (3), Marruecos (1), Turquía (1), Chile (1), Bélgica (1) e Italia (1). Once (35%) pacientes HSH viajaron a Italia (3), Reino Unido (2), Brasil (2), Francia (1), Suiza (1), Austria (1) y EEUU (1). Cuatro casos no tenían factores de riesgo conocidos. Los datos sobre la vacunación contra el VHA estaban disponibles para 35 pacientes. Sorprendentemente, sólo 5 pacientes habían sido previamente vacunados; todos ellos HSH.
Es de destacar que 18 pacientes (39%) requirieron hospitalización; 9 (20%) debido a hepatitis aguda grave (ninguno de ellos presentó encefalopatía hepática), y el resto como resultado de síntomas gastrointestinales (náuseas y vómitos) o deshidratación. Todos los pacientes tuvieron una recuperación completa en 3 meses, excepto un paciente que necesitó ingresar en una unidad de cuidados intensivos debido a una microangiopatía trombótica. No se encontró relación entre las cepas de VHA, la gravedad de la enfermedad y la infección por VIH. Sin embargo, la edad promedio entre los pacientes que necesitaron internalización fue mayor (37 frente a 31 años, p = 0,07).
3.2 | Análisis filogenéticos moleculares
Los resultados de la secuenciación para la región VP1/P2A del VHA se obtuvieron de 37 casos disponibles de los 46 (80%) informados de VHA. Los 9 casos restantes no pudieron amplificarse probablemente como resultado de una baja carga viral. De los 37 casos analizados, 27 (73%) fueron HSH. Los análisis filogenéticos moleculares mostraron tres grupos distintos de cepas de VHA actualmente circulando en Barcelona. A destacar, los tres conglomerados estaban relacionados con HSH. Con respecto al clúster ES/UK (ES: España, UK: Reino Unido), 27 secuencias fueron idénticas (100% coinciden en el fragmento investigado de 460 nt de longitud) a la cepa VRD_521_2016 de VHA, que fue aislada por primera vez por un paciente con VHA en el UK5.
Dentro del mismo grupo, identificamos 2 pacientes (BCN17/VHA/39 y BCN17/VHA/40), infectados con una cepa que difería sólo en 1 nt del VRD_521_2016 más abundante. Además, el grupo contenía una cepa única (BCN17/VHA/29) aislada del paciente n° 29, ya que no había una secuencia idéntica disponible en la base de datos de la secuencia del Centro Nacional de Información Biotecnológica (CNIB). Con respecto al segundo y tercer grupo, a saber, ES/DE (DE: Alemania) y ES/NL (NL: los Países Bajos), se aislaron 2 y 4 cepas en cada grupo, respectivamente, que poseían una identidad del 100% con las secuencias prototipo aisladas en Alemania7 y en los Países Bajos6. Finalmente, pudimos identificar una segunda secuencia única (BCN17/VHA/11) del subgenotipo IA, aunque filogenéticamente distinta de los clústeres principales anteriores.
Para evaluar la relación genética del brote actual con los reportados previamente en Cataluña9, se realizó un análisis filogenético entre los grupos de brotes actuales y anteriores (subgenotipo IA). Como se muestra en la Figura S2, las cepas aisladas en 2017 en Barcelona no están relacionadas con las cepas aisladas en brotes registrados entre 1999 y 2009, a saber, VAL99-08, MSM08-09 y MSM04-069.
Figura S2: Análisis filogenético molecular de la región de unión VP1/P2A (460 nt) de cepas de VHA seleccionadas mediante el método de máxima verosimilitud basado en el modelo Tamura de 3 parámetros. Se realizaron análisis evolutivos en MEGA7. El genotipo VII se usó como un grupo externo. Las secuencias se indican mediante la identificación de cepa (BCN17/VHA) después del número de casos notificados. Los números romanos indican genotipo; los números en los nodos indican valores de arranque (1.000 réplicas), los valores de arranque <70 no se muestran. Las cepas de prototipo VRD_521_2016, V16-25801 y RIVM- VHA16-090 se indican en negrita. Los casos de HSH se indican con un círculo cerrado (•). Las secuencias en azul son recuperadas por el NCBI y se indican mediante la identificación de GenBank.
4 | DEBATE
En las últimas décadas, se ha informado que ha habido brotes nacionales entre HSH en varios países europeos. En este colectivo, el principal factor de riesgo está relacionado con el contacto oral-anal directo durante el sexo. Los últimos brotes en Europa ocurrieron entre 2008 y 2011, y no se informaron nuevos brotes en Barcelona desde 200910. El año pasado se informó un brote de VHA, principalmente entre HSH en el Reino Unido, siendo la cepa VRD_521_2016 la predominante en ese brote. Sin embargo, los datos epidemiológicos apoyan la hipótesis de que esta cepa estaba circulando previamente en España5,9. Además, se ha informado sobre otros brotes en Europa y últimamente en Israel11.
Barcelona es un atractivo destino turístico en todo el mundo. Por lo tanto, el ambiente de HSH de la ciudad (y en especial el área cubierta por el Hospital Clínic) está bien conectada a nivel nacional e internacional, lo que permite el intercambio de cepas de VHA a nivel mundial. Dado que los HSH viajeros y lugareños pueden involucrarse en prácticas sexuales de alto riesgo, como «chemsex» y/o sexo grupal, es razonable aumentar la percepción de riesgo sobre el VHA y otras enfermedades de transmisión sexual entre las comunidades de HSH. En este artículo se reporta un brote continuo de VHA en Barcelona basado en el diagnóstico de 48 casos ingresados en el Hospital Clínic. Como ésta es una perspectiva del hospital, no se puede excluir un sesgo de selección y, probablemente, los casos reportados aquí fueron sólo una parte de un brote más grande en Barcelona.
Se aislaron tres grupos distintos de VHA, pertenecientes al subgenotipo IA, todos relacionados y reportados previamente en brotes en otros países europeos en grupos HSH. Estos hallazgos son muy importantes y revelan la importancia de importar y exportar no sólo virus VHA, sino también otras enfermedades de transmisión sexual, al menos a nivel europeo. Del mismo modo, el creciente número de casos de VHA entre los HSH en toda Europa destaca la importancia de implementar la vacunación contra la hepatitis A en este grupo.
En Cataluña, el programa de vacunación contra el VHA se estableció para los grupos de alto riesgo en 1987 y para los preadolescentes a la edad de 12 años en 199812. Según esto, las personas menores de 30 años deberían estar inmunizadas correctamente en nuestra región. Por otro lado, aquellos mayores de 30 años de edad o nacidos en el extranjero (incluidos los de otras regiones de España, donde la vacuna contra el VHA sólo se recomienda en grupos de alto riesgo como HSH y viajeros a regiones endémicas13) están en riesgo durante el contagio.
De hecho, en este estudio, sólo 2 de los 11 pacientes menores de 30 años eran de Cataluña. Los futuros brotes de VHA podrían prevenirse con tasas de vacunación más altas, ya que se estima que un nivel mayor al 70% de inmunidad entre la población de HSH evitaría una transmisión sostenida14. Aunque las tasas de vacunación en el grupo de HSH en nuestra región son desconocidas, los hallazgos del presente trabajo muestran que son claramente subóptimas.
La vacunación universal y la posterior prevención de la propagación del VHA serían beneficiosas no sólo en la comunidad de HSH, sino también para la población en general que también está en mayor riesgo durante los brotes. Además, estos brotes tienen costes directos e indirectos para la sociedad. Es importante mencionar la elevada tasa de hospitalización (39%) que afecta tanto al patrón de ingreso de los pacientes en una unidad hepática de derivación como al presupuesto del sistema de salud. Además, como la mayoría de los casos son jóvenes trabajadores activos, también se debe considerar el costo del ausentismo.
En conjunto, estos hallazgos, junto con informes anteriores en otros países europeos, resaltan la importancia de establecer medidas comunes de salud pública para prevenir y minimizar el impacto de la hepatitis A (y otras ETS) entre las poblaciones de HSH.
