Brot d’hepatitis A a Barcelona entre homes que tenen sexe amb homes (HSH)

Comentaris de l’ASSCAT

En aquest article presentem la realitat d’avui en dia de les persones que van amb hepatitis A a un gran hospital. Aquesta hepatitis, pot ser greu i simptomàtica, té un curs agut (mai evoluciona a crònica) i pot precisar d’hospitalització, fins i tot d’ingrés a cures intensives. No existeix un tractament curatiu, però es disposa d’una vacuna preventiva que s’administra als grups que tenen conductes de risc i se suposa que els individus en la present cohort haurien d’estar vacunats. Tot i que la vacunació universal de la població infantil és la millor estratègia per al control de l’hepatitis A en una comunitat.

L’article es centra en dos objectius: analitzar les característiques dels pacients i realitzar l’anàlisi filogenètica viral.

• La majoria dels pacients eren homes (44,96%) amb una mitjana d’edat de 33,5 anys (rang 28-50). Trenta-un (67%) tenien com a antecedent una situació de risc específica (HSH) i 18 casos (39%) van requerir hospitalització, en un cas en cures intensives.
• Referent a la soca de virus A, l’anàlisi filogenètic del virus va revelar que tots els pacients estaven infectats per soques del subgenotipo IA. Aquestes soques comprenien 3 grups diferents, que s’havien informat prèviament en brots en curs al Regne Unit, Berlín i els Països Baixos i que els ceps actuals són filogenèticament diferents de les detectades prèviament a la regió metropolitana de Barcelona.

Altres aspectes de l’estudi que creiem que haurien de ser ressenyats són:

1. Es demostra que se segueixen produint infeccions en forma d’epidèmies en un món globalitzat per la facilitat dels viatges i en col·lectius que comparteixen conductes amb risc de transmissió d’ITS (Infeccions de Transmissió Sexual) sense una protecció adequada.
2. A més, el col·lectiu analitzat presenta una elevada prevalença de coinfeccions (VIH, VHB, VHC) i ITS i consumeixen drogues psicoactives, algunes d’elles presenten un risc d’hepatotoxicitat coneguda. Per això tindrien major probabilitat de presentar una hepatitis aguda greu (per tenir algun tipus d’hepatopatia de base).
3. A destacar la fallada en la protecció enfront d’una hepatitis per la qual es disposa d’una vacuna preventiva. Aquest aspecte és fonamental i incumbeix tant als equips d’atenció sanitària com als propis col·lectius HSH. En l’article ja es destaca la necessitat de treballar en els aspectes d’informació. 
4. A més, l’hepatitis A es pot presentar en forma epidèmica i constitueix un problema de salut pública per a la població general, aquestes epidèmies representen un risc per a altres persones i plantegen una revisió de les guies de vacunació contra el virus A en adults, no només a nivell espanyol sinó almenys a nivell europeu. En la present cohort esmenten que 5 individus estaven vacunats, però no s’explica si havien rebut la dosi completa i per què va fallar la vacuna.
5. Un altre aspecte no menys significatiu és el dels costos. A l’article s’esmenten els costos directes derivats de l’atenció necessària per a les persones afectades i també els costos indirectes relacionats amb l’absentisme laboral.
6. És fonamental la necessitat d’ implementar la vacunació antihepatitis A i planificar l’atenció a l’hospital d’aquesta hepatitis que es considerava, fa uns anys, pràcticament eliminada del nostre entorn.

Brot d’hepatitis A a Barcelona entre homes que tenen sexe amb homes (HSH), gener-juny del 2017: perspectiva d’un hospital

Autors: Rodríguez-Tajes S, Perpiñán E, Caballol B, et al. Hospital Clínic, Universidad de Barcelona, Departament de Salut Pública, Barcelona, Espanya.

Resum

Context i objetius

L’hepatitis A aguda es transmet principalment a través de la via fecal-oral i / o per aliments contaminats. A més, després de diversos brots en la població d’homes que tenen sexe amb homes (HSH) es va classificar l’hepatitis A com una malaltia de transmissió sexual (MTS). L’objectiu d’aquest treball va ser investigar un brot actual d’hepatitis A a Barcelona pel que fa a les característiques dels pacients i l’anàlisi filogenètic viral.

Mètodes

Es van analitzar prospectivament 46 casos d’infecció d’hepatitis A registrats a l’Hospital Clínic entre gener i juny de 2017. Es van avaluar dades demogràfiques, factors de risc, símptomes de presentació, orientació sexual, comorbiditats i altres infeccions de possible transmissió sexual (MTS). La correlació filogenètica dels virus circulants actuals entre ells i altres soques d’hepatitis A es va avaluar mitjançant la seqüenciació de la regió VP1 / P2A i els resultats es van correlacionar amb epidèmies actuals o del passat.

Resultats

La majoria dels pacients eren homes (44,96%) amb una mitjana d’edat de 33,5 anys (rang 28-50). Trenta-un (67%) referien situació de risc HSH i 18 (39%) van requerir hospitalització. Les anàlisis filogenètics del virus van revelar que tots els pacients estaven infectats per soques del subgenotipo IA de l’hepatitis A. A més, els ceps comprenien 3 grups diferents, que s’havien informat prèviament en brots en curs al Regne Unit, Berlín i els Països Baixos . Sent els ceps actuals filogenèticament diferents de les informades prèviament a la regió metropolitana de Barcelona.

Conclusions

El brot actual d’hepatitis A a Barcelona afecta principalment a la comunitat d’HSH i està relacionat filogenèticament amb els brots actuals d’hepatitis A descrits en altres països europeus. A causa de que freqüentment requereixen hospitalització, aquests brots poden afectar el patró d’admissió de les unitats d’hospitalització hepàtica. S’han de prendre mesures de control com, per exemple, programes de vacunació adaptats a la comunitat d’HSH, per controlar i prevenir una major propagació.

1 | INTRODUCCIÓ

El virus de l’hepatitis A (VHA) és un virus ARN adquirit principalment a través de la transmissió fecal-oral i/o per aliments o aigua contaminats¹. Espanya es considera un pais de baixa incidència, i la majoria dels casos notificats es relacionen amb viatges o aliments contaminats. La prevalènça en la regió de Catalunya va disminuir en la població adulta, especialment en els grups de menor edat després de la introducció del programa de vacunació infantil en 1998². Tot i així , varis brots en els homes que tenen sexe amb homes (HSH) clasificaren l’hepatitis A com una malaltia de transmissió sexual (ETS)³.

El Centre Europeu per a la Prevenció i el Control de Malalties (ECDC, en les seves sigles en anglès) notificaren brots d’Hepatitis A, predominantement entre HSH, amb 3 cepes circulants de subgenotip IA diferent, inicialment en decembre de 2016 i amb 3 actualitzacions en 2017⁴ per tres grups científics de Regne Unit⁵, els Països Baixos⁶ i Berlín⁷. Amb aquest objetiu, des de gener de 2017 es van registrar prospectivament tots els casos d’hepatitis A aguda a l’Hospital Clínic, ubicat al centre de Barcelona. En aquest article, s’informa de les troballes en referència al brot actual d’hepatitis A a Barcelona, pel que fa a les característiques dels pacients i l’anàlisi filogenètic de les soques virals circulants, i es comparen les dades amb els brots d’hepatitis A en curs o previs a Europa o a la nostra regió, respectivament.

2 | PACIENTS I MÈTODES

2.1 | Pacients i mostres de sèrum

Es van recollir els casos consecutius d’hepatitis A atesos a l’Hospital Clínic de Barcelona, Espanya, del 23 de gener al 27 de juny de 2017. El cas es va definir com una persona que complia amb la definició de vigilància d’hepatitis A: símptomes d’una hepatitis aguda (icterícia, malestar abdominal, febre, miàlgies, artràlgies i debilitat), anàlisi de sang amb augment de alanin-amino-transferasa (ALT) i amb anticossos IgM específics antihepatitis A. l’hepatitis greu es va definir sobre la base de la normativa de l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL, en les seves sigles en anglès): hepatitis aguda associada amb un deteriorament de la funció hepàtica, és a dir, icterícia i coagulopatia (Índex International Standard, INR> 2). Es va assignar una xifra numèrica a cada cas d’acord amb l’ordre de registre de la base de dades de l’hospital, que va seguir al prefix BCN17 / VHA, on BCN17: Barcelona 2017, per exemple BCN17 / VHA / 00.

Punts clau

• El brot actual d’hepatitis A aguda en Barcelona afecta principalment a la comunitat de HSH.
• El brot actual d’hepatitis A compren tres grans grups de cepes filogenètiques.
• El brot d’hepatitis A de Barcelona està relacionat amb altres brots d’hepatitis A en colectius HSH europeus d’acord amb les cepes circulants.
• S’han de prendre mesures de control immediat, informar la població afectada i realitzar programes de vacunació, dissenyats principalment per a la comunitat d’HSH.

En aquest estudi, es van registrar dades epidemiològiques: edat, sexe, estat de vacunació, sospita d’infecció, viatges recents, mode de transmissió (persona a persona, contacte sexual, administració de drogues intravenoses) i orientació sexual. El Comitè d’Investigació i Ètica de l’Hospital Clínic de Barcelona va aprovar el present protocol, que va incloure l’ús de mostres humanes, d’acord amb les directrius ètiques de la Declaració d’Hèlsinki de 1975. Es va obtenir el consentiment informat per escrit de tots els pacients inclosos en aquest estudi. Atès que l’hepatitis A és una malaltia de declaració obligatòria a Espanya, tots els casos es van notificar al Servei Regional de Salut Pública per a la vigilància.

2.2 | Amplificació i secuenciació de VHA

Es van amplificar i es van seqüenciar la regió d’unió VP1 / P2A [del nucleòtid (nt) 2.873 a 3.376] segons la soca VHA de referència, les dades disponibles en Genbank amb el número d’accés NC_001489. S’inclou una descripció detallada del protocol a la ‘Informació de Suport’.

2.3 | Anàlisi filogenètica molecular

Per a les anàlisis filogenètiques es van usar les seqüències de la regió VP1 / P2A i les dipositades en GenBank. Els arbres de màxima versemblança (ML) es van obtenir amb el programari MEGA78. Es proporciona una descripció detallada del mètode en la ‘Informació de Suport’. Les seqüències s’han dipositat en GenBank amb els números d’accés MF805869 a MF805905.

2.4 | Anàlisi estadística

Les variables contínues s’informen com a mitjana, i el rang interquartílic (IQR, en les seves sigles en anglès) i les variables categòriques s’informen com freqüències absolutes i relatives. Els grups es van comparar utilitzant la prova T per a variables contínues quan va ser apropiat, i la prova exacta de Fisher es va usar per a variables categòriques. La significança es va establir com un valor P de 2 costats de .05. L’anàlisi es va realitzar amb Stata / IC 14.2 per a Mac (StataCorp, Texas).

3 | RESULTATS

3.1 | Descripció del brot

Hi va haver 48 casos d’hepatitis A durant el període d’estudi. Un pacient va retirar el consentiment informat, i un pacient es va perdre durant el seguiment; les característiques dels 46 pacients restants es mostren a la Taula 1. En detall, la majoria dels pacients (44,96%) eren homes amb una edat mitjana de 33,5 anys (rang 28-50). Pel que fa a l’orientació sexual, 31 (67%) referien ser del grup HSH. A més, els pacients HSH eren més joves que els no HSH (32 anys enfront de 38 anys, p = 0,02) i una proporció major eren les persones que no van néixer a Espanya però que han viscut a Barcelona almenys en els últims 3 mesos (estrangers, el 48% enfront de 27%, P = 0,21).

FIGURA S1: Característiques principals dels casos de VHA i diferències entre grups de HSH i no HSH

Vint-i-quatre (77%) pacients HSH informat contacte de risc sexual (sexe sense protecció, inclòs el sexe oral) mentre que el 29% d’ells havien realitzat visites al metge en el passat per contacte (s) de risc sexual. Més, 11 (35%) HSH informat d’altres malalties de transmissió sexual abans o durant l’episodi agut d’hepatitis A (5 van ser positius al virus d’immunodeficiència humana (VIH) sota teràpia antiretroviral, 4 virus d’hepatitis B (VHB) positius, 1 virus d’hepatitis C (VHC) positiu, 6 tenien sífilis, 3 gonorrea i 1 clamídia). Per contra, només 1 pacient en el grup sense HSH es va referir a un episodi agut d’infecció per VHB l’any anterior. Notablement, els casos d’HSH es van informar al llarg de les 23 setmanes de l’estudi (Figura S1).*”Extranger” es defineix com una persona que no va néixer a Espanya però que ha viscut a Barcelona almenys durant els últims 3 mesos. HSH: homes que tenen sexe amb homes; IU / L: unitats internacionals per litre; mg / dl: mil·ligram per decilitre; VHB: virus de l’hepatitis B; VIH: virus d’immunodeficiència humana; VHC: virus de l’hepatitis C 

És rellevant destacar que 13 pacients van reconèixer el consum de drogues actives durant el mes anterior, 12 (39%) HSH i 1 (7%) no HSH (p = 0,03). Quatre pacients van consumir àcid γ-hidroxibutírico (GHB, en les seves sigles en anglès), 4 cocaïna, 4 methylenedioxy metamfetamina (MDMA, comunament conegut com a èxtasi), sis cànnabis i una metamfetamina. Cap d’ells va informar l’ús de drogues per via intravenosa. Pel que fa a altres factors de risc coneguts per a l’adquisició del VHA, 2 pacients no HSH van treballar com a mestres en escoles primàries i 19 pacients (41%) van informar d’un viatge a l’exterior en els 2 mesos previs. Vuit (53%) pacients no HSH van viatjar a Berlín (3), el Marroc (1), Turquia (1), Xile (1), Bèlgica (1) i Itàlia (1). Onze (35%) pacients HSH van viatjar a Itàlia (3), Regne Unit (2), Brasil (2), França (1), Suïssa (1), Àustria (1) i els EUA (1). Quatre casos no tenien factors de risc coneguts. Les dades sobre la vacunació contra el VHA estaven disponibles per a 35 pacients. Sorprenentment, només 5 pacients havien estat prèviament vacunats; tots ells HSH.

És de destacar que 18 pacients (39%) van requerir hospitalització; 9 (20%) a causa de hepatitis aguda greu (cap d’ells va presentar encefalopatia hepàtica), i la resta com a resultat de símptomes gastrointestinals (nàusees i vòmits) o deshidratació. Tots els pacients van tenir una recuperació completa en 3 mesos, excepte un pacient que va necessitar ingressar en una unitat de cures intensives a causa d’una microangiopatía trombòtica. No s’ha trobat relació entre els ceps de VHA, la gravetat de la malaltia i la infecció per VIH. No obstant això, l’edat mitjana entre els pacients que van necessitar internalització va ser més gran (37 enfront de 31 anys, p = 0,07).

3.2 | Anàlisi filogenètica molecular

Els resultats de la seqüenciació per a la regió VP1 / P2A del VHA es van obtenir de 37 casos disponibles dels 46 (80%) informats de VHA. Els 9 casos restants no van poder amplificar probablement com a resultat d’una baixa càrrega viral. Dels 37 casos analitzats, 27 (73%) van ser HSH. Les anàlisis filogenètics moleculars van mostrar tres grups diferents de soques de VHA actualment circulant a Barcelona. A destacar, els tres conglomerats estaven relacionats amb HSH.  Respecte al clúster ES/UK (ES: Espanya, UK: Regne Unit), 27 seqüències foren idèntiques (100% coincideixen en el fragment investigat de 460 nt de longitud) a la soca VRD_521_2016 de VHA, que fou aïllada per primera vegada per un pacient amb VHA en UK⁵.

Dins del mateix grup, identifiuem 2 pacients (BCN17/VHA/39 i BCN17/VHA/40), infectats amb una soca que diferia només en 1 nt del VRD_521_2016 més abundant. A més, el grup contenia una soca única (BCN17/VHA/29) aïllada del pacient n° 29, ja que no hi havia una seqüència idèntica disponible en la base de dades de la seqüència del Centre Nacional d’Informació Biotecnològica (CNIB). Pel que fa al segon i tercer grup, a saber, ES/DE (DE: Alemanya) i ES/NL (NL:  Països Baixos), es van aïllar 2 i 4 soques a cada grup, respectivament, que tenien una identitat del 100% amb les seqüències prototip aïllades a Alemanya⁷ i en els Països Baixos⁶. Finalment, vam poder identificar una segona seqüència única (BCN17/VHA/11) del subgenotip IA, però filogenéticament diferent dels clústers principals anteriors.

Per avaluar la relació genètica del brot actual amb els reportats prèviament a Catalunya⁹, es va fer una anèlisi filogenètica entre els grups de brots actuals i anteriors (subgenotip IA). Com es mostra en la Figura S2, les soques aïllades en 2017 a Barcelona no estan relacionades amb les soques aïllades en brots registrats entre 1999 i 2009, a saber, VAL99-08, MSM08-09 i MSM04-06⁹.

Figura S2: Anàlisi filogenètic molecular de la regió d’unió VP1 / P2A (460 nt) de soques de VHA seleccionades mitjançant el mètode de màxima versemblança basat en el model Tamura de 3 paràmetres. Es van realitzar anàlisis evolutives en MEGA7. El genotip VII es va usar com un grup extern. Les seqüències s’indiquen mitjançant la identificació de cep (BCN17 / VHA) després del nombre de casos notificats. Els nombres romans indiquen genotip; els números en els nodes indiquen valors d’arrencada (1.000 rèpliques), els valors d’arrencada <70 no es mostren. Els ceps de prototip VRD_521_2016, V16-25801 i RIVM- VHA16-090 s’indiquen en negreta. Els casos d’HSH s’indiquen amb un cercle tancat (•). Les seqüències en blau són recuperades pel NCBI i s’indiquen mitjançant la identificació de GenBank.

4 | DEBAT

En les darreres dècades, s’ha informat que hi han hagut brots nacionals entre HSH en varis països europeus. En aquest colectiu, el principal factor de risc està relacionat amb el contacte oral-anal directe durant el sexe. Els darrers brots a Europa van tenir lloc entre 2008 i 2011,i no es vàren  informar nous brots a Barcelona des de 2009¹⁰.L´any passat s’informà un brot de VHA, principalment entre HSH en el Regne Unit, essent la cepa VRD_521_2016 la predominant en aquest brot. Malgrat tot, les dades epidemiològiques que recolzen la hipòtesi de que aquest cepa estava circulant prèviament a Espanya^5,9. A més, s’ha informat sobre altres brots a Europa i últimament a Israel¹¹.

Barcelona és una bonica destinació a tot el món. Per tant, l’ambient d’HSH de la ciutat (i especialment l’àrea coberta per l’Hospital Clínic) està ben connectada a nivell nacional i internacional, el que permet l’intercanvi de soques de VHA a nivell mundial. Atès que els HSH viatgers i vilatans poden involucrar-se en pràctiques sexuals d’alt risc, com “chemsex” i / o sexe grupal, és raonable augmentar la percepció de risc sobre el VHA i altres malalties de transmissió sexual entre les comunitats d’HSH. En aquest article es reporta un brot continu de VHA a Barcelona basat en el diagnòstic de 48 casos ingressats a l’Hospital Clínic. Com aquesta és una perspectiva de l’hospital, no es pot excloure un biaix de selecció i, probablement, els casos reportats aquí van ser només una part d’un brot més gran a Barcelona.

Es van aïllar tres grups diferents de VHA, pertanyents al subgenotipo IA, tots relacionats i reportats prèviament en brots en altres països europeus en grups HSH. Aquestes troballes són molt importants i revelen la importància d’importar i exportar no només virus VHA, sinó també altres malalties de transmissió sexual, almenys a nivell europeu. De la mateixa manera, el creixent nombre de casos de VHA entre els HSH a tot Europa destaca la importància d’implementar la vacunació contra l’hepatitis A en aquest grup.

A Catalunya, el programa de vacunació contra el VHA es va establir pels grups d’alt risc en 1987 i per als preadolescents a l’edat de 12 anyss en 1998¹². Segons això, les persones menors de 30 anys haurien d’estar immunitzades correctament a les nostres contrades. D’altra banda, aquells majors de 30 anys d’edat o nascuts a l’estranger (inclosos els d’altres regions d’Espanya, on la vacuna contra el VHA només es recomana en grups de alt risc como HSH i viatjers a regions endèmiques¹³) estan en risc durant el contagi.

De fet, en aquest estudi, només 2 dels 11 pacients menors de 30 anys eren de Catalunya. Els futurs brots de VHA podrien prevenir amb taxes de vacunació més altes, ja que s’estima que un nivell major al 70% d’immunitat entre la població d’HSH evitaria una transmissió sostinguda. Tot i que les taxes de vacunació en el grup d’HSH a les nostres contrades són desconegudes, les troballes d’aquest treball mostren que són clarament subòptimes.
La vacunació universal i la posterior prevenció de la propagació del VHA serien beneficioses no només en la comunitat d’HSH, sinó també per a la població en general que també està en major risc durant els brots. A més, aquests brots tenen costos directes i indirectes per a la societat. És important esmentar l’elevada taxa d’hospitalització (39%) que afecta tant al patró d’ingrés dels pacients en una unitat hepàtica de derivació com al pressupost del sistema de salut. A més, com la majoria dels casos són joves treballadors actius, també s’ha de considerar el cost de l’absentisme.

En conjunt, aquestes troballes, juntament amb informes anteriors en altres països europeus, ressalten la importància d’establir mesures comunes de salut pública per prevenir i minimitzar l’impacte de l’hepatitis A (i altres MTS) entre les poblacions d’HSH.

Font: Rodríguez-Tajes S, Perpiñán E, Caballol B, et al. Hepatitis A outbreak in Barcelona among men who have sex with men (MSM), January-June 2017: A hospital perspective. Liver Int. 2017;00:1–6: https://doi.org/10.1111/liv.13606   

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT