Tractament de l’Hepatitis C en nens: ningú ha de quedar-se enrere
El virus de l’hepatitis C (VHC) infecta aproximadament a 184 milions de persones a tot el món, amb una major prevalença en certes àrees geogràfiques com l’Àsia Central i Oriental, l’Àfrica del Nord i l’Orient Mitjà, on la seva prevalença pot ser major al 3,5% de la població.
L’hepatitis crònica causada per la infecció pel VHC s’associa amb el desenvolupament de complicacions de la malaltia hepàtica, com cirrosi hepàtica, insuficiència hepàtica i carcinoma hepatocel·lular, tot i que aquestes complicacions tendeixen a desenvolupar-se tard en el curs de la malaltia, i amb el tractament actual de la infecció pel VHC s’aconsegueix un índex de curació major del 95%, disminuint la progressió de la malaltia hepàtica, i el desenvolupament, o recurrència, del càncer primari de fetge i la necessitat de trasplantament de fetge. La recent aparició dels antivirals d’acció directa (AADs) ha modificat radicalment l’escenari terapèutic per a pacients amb infecció crònica pel VHC, ja que permeten el tractament de totes les categories de pacients, independentment de la gravetat de la malaltia, la presència de comorbiditats i característiques virals, i poden garantir la cura viral en pràcticament tots els pacients tractats.
Des d’un punt de vista global, l’Organització Mundial de la Salut (OMS) va establir recentment l’ambiciós objectiu de reduir dràsticament, pel 2030, la infecció crònica per virus de l’hepatitis a 0,9 milions i reduir les morts anuals per hepatitis crònica a menys de 0,5 milions, amb l’objectiu final d’eliminar l’hepatitis viral com una amenaça important per a la salut pública. En aquest sentit, a més d’esforçar-se per identificar a tots els pacients infectats en la població general i vincular-los amb l’atenció i el tractament, un dels objectius estratègics de salut és identificar poblacions ben caracteritzades, que sovint comparteixen la modalitat d’adquisició del VHC i que ja estan sota cura com a resultat de condicions comòrbides peculiars, o característiques demogràfiques o socials, on l’objectiu de l’eliminació del VHC, es pot obtenir en realitat.
Aquestes poblacions estan representades per pacients afectats per malaltia renal crònica que estan en hemodiàlisi, pacients amb talassèmia i que van rebre transfusions, persones que viuen amb VIH, les persones que usen drogues i els nens. En aquests grups particulars de pacients, l’eliminació de la infecció pel VHC té molta importància ja que permet tractar a tots els pacients, en un període de temps limitat, reduint la transmissió de la infecció dins de les mateixes comunitats; i en l’entorn pediàtric, no només millora el benefici de salut a l’eliminar el potencial de progressió de la malaltia hepàtica crònica i el desenvolupament d’afeccions associades, sinó que també allibera als pacients joves dels estigmes socials i psicològics d’una malaltia transmissible.
Egipte és el país amb la major prevalença d’infecció pel VHC al món, i malgrat d’una disminució recent en la prevalença de la infecció d’aproximadament el 30%, degut principalment a l’envelliment de la cohort infectada en els anys 60 que representava a la majoria dels pacients amb hepatitis C crònica al país: la prevalença de positivitat del RNA-VHC en nens d’1 a 14 anys és tan alta com 0,2%. Segons l’única revisió sistemàtica no publicada de la prevalença de la virèmia del VHC en adolescents i nens en estudis de 102 països, 19 països van representar el 80% de les infeccions mundials i Egipte va ser confirmat com un dels països amb major prevalença pediàtrica d’infecció pel VHC al món. Per assolir l’objectiu de l’estratègia global per a l’eliminació de la infecció pel VHC com una amenaça per a la salut pública, es requereix la inclusió de totes les poblacions afectades, inclosos nens i adolescents. Es necessita una ampliació massiva de les proves i el tractament en nens, particularment en països d’ingressos baixos i mitjans on la càrrega de la malaltia és màxima. Egipte és l’únic país que aborda l’accés al diagnòstic i al tractament de nens en edat escolar, de 12 anys o més i/o més de 35 kg, en un programa totalment finançat pel servei estatal i nacional d’assegurances.
Fins a la data, s’han completat i publicat pocs assajos clínics pediàtrics sobre l’ús de règims amb AADs, realitzats en pocs països d’alts ingressos. Es troben disponibles resultats aïllats d’experiències del món real, però no es compta amb un seguiment a llarg termini de l’ús d’aquests medicaments. En el present número de Liver International, Kamal i col·laboradors presenten un estudi pilot sobre la seguretat i l’eficàcia de sofosbuvir/ ledipasvir (en pastilla 200/45 mg) pel tractament de la infecció crònica pel genotip 4 del VHC en 22 nens d’edat 3-6 anys. Onze nens van ser assignats a l’atzar per rebre 8 setmanes de tractament, mentre que la resta van ser tractats durant 12 setmanes. La resposta virològica sostinguda a la setmana 12 després del tractament (RVS12) va ser del 100%, no es van informar events adversos greus i cap dels nens va interrompre el tractament degut a un event advers. Els resultats de l’estudi de Kamal i els seus col·laboradors confirmen l’eficàcia i la seguretat de sofosbuvir / ledipasvir en nens d’entre 3 i 6 anys. A més a més, l’estudi demostra que aquesta combinació és eficaç per a la infecció pel genotip 4 del VHC, que és la més comuna a Egipte.
Fins ara, l’experiència amb sofosbuvir / ledipasvir en la mateixa cohort d’edat es va limitar a 34 nens inscrits en l’assaig impulsat per la indústria que va conduir a l’aprovació de l’ús d’aquesta combinació, per l’Administració de Medicaments i Aliments dels Estats Units (FDA, en les seves sigles en anglès) i l’Agència Europea de Medicaments (EMA, en les seves sigles en anglès) per a nens entre 3 i 6 anys d’edat. En aquest assaig, només un pacient estava infectat amb el genotip 4 del VHC, i la combinació de sofosbuvir / ledipasvir es va administrar durant 12 setmanes, en forma de grànuls, 150/33,75 mg per a nens que pesin <17 kg o pastilles de 200/45 mg per aquells amb un pes ≥17 kg. La idoneïtat de les dosis seleccionades va ser confirmada per les anàlisis farmacocinètiques que van mostrar, tant pels grànuls com per a les pastilles, exposicions plasmàtiques de sofosbuvir i ledipasvir comparables amb les observades en els estudis de fase II i III realitzats en adults. La RVS12 va del 97% (33/34) i l’únic pacients que no va assolir aquesta fita virològica va ser un nen de 3 anys que va suspendre el tractament després de 5 dies de dosificació degut a un “sabor anormal del fàrmac”. Observant els detalls dels dos estudis descrits anteriorment, ha de tenir-se en compte que les dificultats per tragar aparentment podrien afectar al compliment del tractament en nens tan petits. De fet, a l’estudi de Kamal i col·laboradors, un nen de 3 anys va vomitar després de la primera dosi del medicament.
Els autors van aconsellar dissoldre les pastilles en suc en cas de dificultat per tragar i el pacient aparentment va aconseguir completar el tractament, tot i que aquesta solució, efectiva en aquest petit estudi pilot, podria afectar a l’absorció dels medicaments i potencialment afectar l’efectivitat del tractament en la vida real. L’absència d’anàlisis farmacocinètiques, tant per a nens que traguen pastilles senceres com dissoltes, és una limitació important de l’estudi realitzat per Kamal i els seus col·laboradors. En estudis pediàtrics, cada cop que es prova una nova formulació de medicaments en nens de diferents edats o pertanyents per a un pes específic i diferent, és obligatori avaluar l’exposició del fàrmac caracteritzant l’absorció, distribució, biodisponibilitat, metabolisme i excreció del fàrmac. Aquest aspecte és rellevant ja que la disponibilitat de medicaments genèrics en els països d’ingressos baixos i mitjans ha estat crucial per millorar l’accés al tractament del VHC per adults, com ho serà en el futur pels nens.
Fins ara, la FDA i l’EMA han aprovat tres règims diferents pel seu ús en nens i adolescents amb limitacions específiques per edat: sofosbuvir / ledipasvir, sofosbuvir más ribavirina i glecaprevir / pibrentasvir. Si bé és raonable pensar que aquestes combinacions aviat estaran disponibles pel seu ús pediàtric, o en alguns casos ja ho estan en països d’alts ingressos, és poc probable que tingui accés als medicaments de marca i patentats el nombre de nens i adolescents amb infecció crònica pel VHC que viuen en països d’ingressos baixos i mitjans. La llicència voluntària, un acord entre un fabricant original i un fabricant genèric que permet la producció i venda d’un medicament patentat en certs països, subjecte a termes de llicència, s’ha emprat cada cop més per ampliar l’accés a medicaments clau patentats per a la infecció pel VHC en adults. S’ha demostrat que les llicències voluntàries d’AADs milloren substancialment el nombre de tractaments del VHC en els països elegibles per adults i, en el futur, seran cada cop més rellevants pels nens. Els fabricants de medicaments genèrics no estan obligats a repetir els assajos clínics de nous medicaments, però cada cop que es desenvolupa una nova formulació de medicaments pediàtrics, és important que es sotmeti a proves rigoroses abans d’entrar en el mercat.
En conclusió, l’estudi de Kamal i els seus col·laboradors confirma que els règims amb AADs són segurs i efectius per a nens amb infecció crònica pel VHC des dels 3 anys d’edat. Si bé és important incloure als nens i adolescents en l’ambiciós pla de l’OMS per eliminar l’hepatitis viral com una amenaça important per a la salut pública el 2030, es necessita un enfocament cautelós amb assajos clínics ben dissenyats que compleixin les tres fases del desenvolupament clínic de medicaments abans de l’ús pediàtric generalitzat d’aquests nous medicaments.
Podeu descarregar l’article complet en PDF clicant aquí.
Font: Liver International
Referència: Liver International. 2020;40:283–285. DOI: 10.1111/liv.14331
Article traduït i adaptat per l’ASSCAT
