Efectivitat i seguretat del tractament amb sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir en pacients amb hepatitis C crònica prèviament tractats amb AADs

Els tractaments actuals amb antivirals d’acció directa (AADs) per a la infecció pel virus de l’hepatitis C (VHC) condueixen a l’eliminació del virus en més del 95% dels pacients, independentment del genotip del VHC o la presència de fibrosi hepàtica avançada.

L’Associació Americana per a l’Estudi de Malalties del Fetge (AASLD, en les seves sigles en anglès) i les pautes de l’Associació Europea per a l’Estudi del Fetge (EASL, en les seves sigles en anglès) recomanen combinacions que inclouen un inhibidor de NS5A amb un inhibidor de proteasa NS3/4, com grazoprevir / elbasvir o glecaprevir / pibrentasvir, o un anàleg de nucleòtid més un inhibidor de NS5A, com sofosbuvir / velpatasvir, per a durades de 8 a 12 setmanes. Les combinacions de sofosbuvir / velpatasvir i glecaprevir / pibrentasvir són pangenotípiques i, per tant, són els règims preferits per simplificar la teràpia contra el VHC. Malgrat l’alta eficàcia d’aquestes noves combinacions, les opcions per a pacients que no assoleixen una resposta virològica sostinguda (RVS) són limitades. L’últim tractament aprovat, pels casos no respondedors als AADs és al teràpia combinada de sofosbuvir més l’inhibidor NS5, velpatasvir i l’inhibidor de la proteasa NS3/4, voxilaprevir (SOF / VEL / VOX), que es recomana en les guies de l’AASLD i l’EASL per a pacients no respondedors als AADs.

La combinació de SOF / VEL / VOX va ser avaluada en 2 assajos de fase II. Posteriorment, es va avaluar la combinació de SOF / VEL / VOX en una sola tauleta, durant 12 setmanes en 2 assajos de fase III, incloent pacients tractats prèviament amb AADs. En l’estudi POLARIS-1, 300 pacients amb infecció pel genotip 1 del VHC, que havien rebut prèviament un règim que contenia un inhibidor NS5A van ser assignats aleatòriament per rebre SOF / VEL / VOX (150 pacients) o placebo (150 pacients) un cop al dia durant 12 setmanes. A més, a 114 pacients amb VHC genotip no -1 se’ls hi va administrar SOF / VEL / VOX. A més, en l’estudi POLARIS-4, en pacients amb VHC genotip 1 a 4, que havien rebut prèviament un règim amb AADs sense inhibidor NS5A van ser assignats aleatòriament per rebre SOF / VEL / VOX (182 pacients) o bé sofosbuvir / velpatasvir (151 pacients) durant 12 setmanes. Així mateix, es va realitzar un subestudi que va incloure 147 pacients assignats a l’atzar per rebre placebo en POLARIS-1 i que no van aconseguir una RVS 12 setmanes després de la finalització del tractament (RVS12). Aquests pacients van ser retractats amb SOF / VEL / VOX durant 12 setmanes i el 97% va assolir una RVS. Quatre pacients van tenir recaiguda virològica; tots tenien VHC de genotip 1, només un tenia cirrosi hepàtica. En total, el 96% dels pacients en POLARIS-1, el 98% en POLARIS-4 i el 97% en el subestudi de POLARIS-1 van assolir una RVS, el que suggereix l’elevada eficàcia de la combinació SOF / VEL / VOX com a règim de retractament.

En aquests assajos, tots els pacients es van sotmetre a una seqüenciació profunda basal de les regions de codificació del VHC, NS3, NS5A i NS5B per detectar canvis genètics associats amb la resistència al tractament rebut. Les substitucions associades a la resistència (RAS) es van informar, quan es van detectar, en més del 15% de les lectures de seqüència. No obstant, la presència de RAS no va tenir un impacte significatiu en les taxes de RVS12. Els assajos POLARIS-1 i POLARIS-4 van mostrar que el tractament combinat amb SOF / VEL / VOX durant 12 setmanes és una opció efectiva i segura per a pacients amb VHC, tot i que les seves dades sobre el seu ús en la pràctica clínica són limitats

L’objectiu d’aquest estudi va ser avaluar en el món real l’eficàcia i seguretat de la combinació de dosi fixa de SOF / VEL / VOX durant 12 setmanes en pacients amb hepatitis C crònica de qualsevol genotip i amb diferents estadis de fibrosi hepàtica i que prèviament havien tingut una manca de resposta a la teràpia oral amb AADs.

Context i objectius

Prop del 5% dels pacients amb infecció crònica pel virus de l’hepatitis C (VHC) tractats amb agents antivirals d’acció directa (AADs) no aconsegueixen una resposta virològica sostinguda (RVS). El règim de retractament actualment aprovat per a la fallida dels AAD és una combinació de sofosbuvir, velpatasvir i voxilaprevir (SOF / VEL / VOX), tot i que hi ha poques dades sobre el seu ús en la pràctica clínica. L’objectiu d’aquest estudi va ser analitzar l’efectivitat i la seguretat de SOF / VEL / VOX en l’entorn de vida real.

Mètodes

Aquest va ser un estudi prospectiu multicèntric que va avaluar l’eficàcia del retractament amb SOF / VEL / VOX en pacients que havien experimentat un fracàs previ del tractament amb AADs. El punt final primari va ser la RVS a les 12 setmanes després de la finalització del tractament (RVS12). També es van registrar les dades sobre seguretat i tolerabilitat.

Resultats

Es van incloure un total de 137 pacients: 75% homes, 35% amb cirrosi hepàtica. La majoria estaven infectats amb el genotip 1 o 3 del VHC. Les combinacions d’AADs anteriors més comunes van ser sofosbuvir més un inhibidor de NS5A o ombitasvir / paritaprevir / + dasabuvir. Un total de 136 (99%) pacients van assolir negativització de l’ARN del VHC al final del tractament. La RVS12 general va ser del 95% en els 135 pacients que van aconseguir aquest punt. La RVS12 va ser menor en pacients amb cirrosi (89%) i aquells amb infecció per genotip 3 (80%). Els pacients amb infecció per genotip 3 i cirrosi van tenir la taxa més baixa de RVS12 (69%). Dels pacients que no van assolir RVS12, 1 es va reinfectar i 7 van experimentar fracàs del tractament (6 de genotip 3 i 1 de genotip 1a). La presència de substitucions associades a la resistència no va tenir impacte en RVS12. Els efectes adversos van ser lleus i no específics.

Conclusió

Les dades del món real mostren que la combinació SOF / VEL / VOX és una teràpia de rescat efectiva i segura per a pacients amb fracàs previ del tractament amb AADs malgrat la presència de substitucions associades a la resistència. Tanmateix, els pacients amb cirrosi hepàtica i VHC genotip 3 segueixen sent el grup més difícil de tractar.

Resum

El tractament amb sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) durant 12 setmanes és la recomanació actual pel 5% dels pacients infectats amb VHC que no aconsegueixen l’eradicació del virus sota tractament amb antivirals d’acció directa. En una cohort espanyola de 137 pacients que no van assolir la RVS amb una combinació prèvia d’AADs, es va aconseguir una taxa de curació del 95% amb SOF / VEL / VOX. Les característiques genotípiques del virus (genotip 3) i la presència de cirrosi van ser factors associats a una menor taxa de curació. El tractament amb SOF / VEL / VOX és una teràpia de rescat efectiva i segura degut a la seva alta eficàcia i molt bon perfil de seguretat.

Debat

Els resultats d’aquest estudi en món real mostren que la combinació SOF / VEL / VOX és segura i efectiva per a pacients amb VHC prèviament tractes, el que dóna suport als resultats informats en assajos clínics. La taxa general de RVS12 va ser del 95%, tot i que els pacients infectats amb genotip 3, particularment aquells amb cirrosi hepàtica subjacent, van tenir taxes de RVS considerablement més baixes. Només 24 de 30 (el 80%) dels pacients amb genotip 3 van assolir RVS12, i aquest percentatge va disminuir a 9 dels 13 (el 695) si tenien cirrosi. Per tant, el genotip 3 pot considerar-se un factor associat amb una resposta deficient a la teràpia de rescat SOF / VEL / VOX. La baixa taxa de RVS12 associada amb la teràpia de rescat per a pacients cirròtics infectats amb genotip 3 posa el focus en la importància de seleccionar el millor règim de tractament de primera línia per aquesta població.

La recomanació de l’EASL pel fracàs del tractament amb AADs és el retractament amb SOF / VEL / VOX durant 12 setmanes com la primera opció per a pacients amb cirrosi compensada, independentment del genotip. En pacients amb indicadors de baixa resposta al tractament (malaltia hepàtica avançada o perfil complex NS5A RAS), es recomanen 12 setmanes de teràpia combinada amb sofosbuvir més glecaprevir / pibrentasvir, tot i que l’evidència clínica que doni suport a aquesta combinació és dèbil. Aquesta última combinació, va ser avaluada en 2 estudis que van incloure pacients amb genotips de l’1 al 4 i fibrosi avançada, mostrant taxes de RVS del 90%-100%. Les pautes de l’AASLD recomanen SOF / VEL / VOX com la primera opció per genotips 1, -3, -4, y -5, independentment de la presència de cirrosi i l’ús previ d’inhibidors de NS5A. La segona opció recomanada és glecaprevir / pibrentasvir. Tanmateix, una actualització recent de les pautes de l’AASLD recomana afegir ribavirina (a dosis segons el pes) a la combinació SOF / VEL / VOX en pacients amb genotip 3 amb cirrosi, prèviament tractats amb un inhibidor NS5A règims per minimitzar el risc de recaiguda. Aquest règim probablement hauria augmentat les taxes de RVS12 en aquest estudi, ja que la majoria dels recidivants eren pacients amb cirrosi i genotip 3 prèviament tractats amb règims que incloïen un inhibidor NS5A.

Les característiques basals de la cohort que es presenta, van ser similars a les incloses en els estudis POLARIS-1 i POLARIS-4 en termes d’edat, sexe, percentatge de pacients amb cirrosi, genotips del VHC i tractaments previs. La taxa de RVS12 també va ser similar a aquesta dels estudis POLARIS, però va haver-hi una taxa molt menor en individus infectats amb genotip 3 (un 80% enfront a un 91%). En POLARIS-1, 2 dels 4 pacients amb genotip 3 i amb cirrosi que van fallar a SOF / VEL / VOX havien rebut prèviament sofosbuvir més daclatasvir, i en el present estudi, (83%) dels 6 errors amb genotip 3 havien rebut prèviament aquesta combinació. Una explicació potencial per a la resposta més baixa en genotip 3 podria ser la presència de cirrosi i les dades in vitro recents que suggereixen que les variants d’escapament sota daclatasvir confereixen resistència creuada a velpatasvir.

La cohort més gran del món real que va rebre teràpia de rescat amb SOF / VEL / VOX era dels Estats Units i va incloure a 573 pacients, que havien rebut tractament previ i van ser retractats amb SOF / VEL / VOX durant 12 setmanes. La majoria tenia infecció per genotip 1 o 3. La taxa de cirrosi va ser aproximadament del 25% i el règim anterior més comú va ser sofosbuvir / ledipasvir (66%). Les taxes generals de RVS12 van variar del 93% en genotip 3 al 100% en genotip 2 i 4. La malaltia hepàtica avançada no va tenir efecte sobre la RVS entre genotips. La RVS va ser menor en pacients tractats prèviament amb sofosbuvir / velpatasvir (genotip 1, 82%, genotip 2, 86% i genotip 3, 85%). En un estudi a França, que va incloure principalment fracassos a sofosbuvir més inhibidors NS5, 43 pacients van ser tractats novament amb SOF / VEL / VOX més ribavirina durant 8 o 12 setmanes (n = 9), o SOF / VEL / VOX sense ribavirina durant 12 setmanes (n = 34). Els resultats preliminars de RVS12 van tenir taxes de prop del 95%. Els únics 2 pacients que van fallar van ser cirròtics, prèviament tractats amb sofosbuvir més daclatasvir i amb genotip 1 o 3. En ambdós estudis, les taxes de RVS més baixes es van observar en pacients amb cirrosi i genotip 3. La cohort en curs de Trio Network va incloure a 179 pacients el tractament principal previ dels quals va ser amb règims que contenien inhibidors NS5A. Els 49 pacients que havien assolit el seguiment a les 12 setmanes van aconseguir la RVS. Els 49 pacients que havien assolit el seguiment a les 12 setmanes van aconseguir la RVS. Els resultats preliminars dels primers 54 pacients inclosos en l’estudi de la cohort alemanya en curs (Registre Alemany d’Hepatitis C) també van mostrar una alta RVS12.

Una pregunta important que sorgeix d’aquests descobriments és si les proves de resistència al VHC han de fer-se abans del retractament. Vermehren i col. van realitzar anàlisis de resistència en mostres de sèrum de 34 pacients prèviament tractats amb AADs (resultats de la Base de Dades de Resistència de Frankfurt). Abans de començar la teràpia de rescat SOF / VEL / VOX, 10 pacients amb genotip 1 i el 80% dels 15 amb genotio 3, tenien RAS NS5A. En el moment de l’anàlisi de les dades, els resultats de RVS12 van ser 92% en VHC de genotip 1 (n = 12/13), 90% en VHC genotip 3 (n = 9/10) i 100% en VHC genotip 4 (n = 2 / 2). No es va observar RAS emergent del tractament en els 2 pacients amb fallida amb SOF / VEL / VOX. Aquests resultats donen suport a que SOF / VEL / VOX és una teràpia de rescat efectiva en pacients amb fracàs previ del tractament amb AADs malgrat la presència de RAS i/o múltiples teràpies prèvies amb AADs.

Les proves de resistència no estan disponibles en tots els països, i en alguns d’ells, inclòs Espanya, només estan disponibles en centres acadèmics. No obstant, més de la meitat dels pacients inclosos en el nostre estudi es van sotmetre a proves de RAS abans de començar el tractament amb SOF / VEL / VOX, i els RAS de NS5A van ser els més comunament trobats. Tanmateix, la presència de RAS no va tenir un impacte en les taxes generals de RVS dels pacients, d’acord amb l’anàlisi de pacients inclosos en el programa POLARIS de fase III.

En relació als pacients que van fallar amb glecaprevir / pibrentasvir, Pearlman et al. van informar dels resultats d’una petita cohort de 14 fracassos de glecaprevir / pibrentasvir (5 de genotip 1 i 9 de genotip 3), predominantment amb cirrosi. En general, el 93% (13/14) va assolir RVS12: el 100% dels 5 genotip 1 i el 89% (8/9) dels pacients amb genotip 3. La RVS va ser del 91% (10/11) en pacients sense RAS NS5A basals i del 100% (5/5) en aquells amb RAS NS5A basals. Degut a l’autorització relativament recent de glecaprevir / pibrentasvir a Espanya, hi ha pocs pacients amb fracàs a aquesta combinació. L’únic pacient en el present estudi que va fallar el tractament previ amb glecaprevir / pibrentasvir tenia una càrrega viral indetectable al final del tractament. La informació limitada dels nostres resultats actuals no és suficient per considerar el tractament amb SOF / VEL / VOX com una possible opció de rescat per a pacients que no reben teràpia amb glecaprevir / pibrentasvir.

El present estudi, realitzat a la cohort europea més gran del VHC en la vida real, també va incloure a 6 pacients coinfectats per VIH/VHC. Tots van assolir RVS, el que dóna suport a la idea que aquesta no és una població especial en relació al tractament del VHC. Hi ha poques dades sobre el retractament de pacients coinfectats. En l’estudi RESOLVE, que va incloure a 71 pacients coinfectats per VIH/VHB que havien fallat prèviament als AAD, la taxa de RVS12 per protocol va ser del 98,5%.

En el nostre estudi, es va descobrir que la teràpia amb SOF / VEL / VOX és segura. El mal de cap i l’astènia van ser els events adversos més comuns, i no es van informar nous efectes secundaris. Un pacient va ser diagnosticat amb HCC durant la teràpia.

La principal limitació d’aquest estudi va ser el nombre relativament petit de pacients, particularment pacients amb infecció per genotip 3 i cirrosi hepàtica, una població clau per l’anàlisi de retractament. A més, els règims anteriors van ser bastant heterogenis, i només es van incloure uns pocs pacients que van fallar els règims pangenotípics de primera línia més potents (sofosbuvir / velpatasvir i glecaprevir / pibrentasvir). Una altra limitació és que les proves RAS es van realitzar només en la meitat dels pacients i amb diferents tècniques; no obstant, l’anàlisi RAS no va ser el propòsit de l’estudi.

En conclusió, les dades del món real obtingudes aquí donen suport a la noció que SOF / VEL / VOX durant 12 setmanes és un règim segur i eficaç pel retractament de pacients amb VHC que prèviament van fallar en la teràpia amb AADs. Tanmateix, es van documentar taxes més baixes de RVS12 en el subgrup de pacients amb VHC genotip 3 i cirrosi hepàtica que havien estat tractats prèviament amb sofosbuvir més daclatasvir.

Font: Journal of Hepatology

Referència: J Llaneras, M Riveiro, S Lens et al. Effectiveness and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in patients with chronic hepatitis C previously treated with DAAs. Journal of Hepatology 2019; 71(4): 666-672.

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT