Efectividad y seguridad del tratamiento con sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir en pacientes con hepatitis C crónica previamente tratados con AADs

Los tratamientos actuales con antivirales de acción directa (AADs) para la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) conducen a la eliminación del virus en más del 95% de los pacientes, independientemente del genotipo del VHC o la presencia de fibrosis hepática avanzada.

La Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades del Hígado (AASLD, en sus siglas en inglés) y las pautas de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL, en sus siglas en inglés) recomiendan combinaciones que incluyen un inhibidor de NS5A con un inhibidor de proteasa NS3/4, como grazoprevir / elbasvir o glecaprevir / pibrentasvir, o un análogo de nucleótido más un inhibidor de NS5A, como sofosbuvir / velpatasvir, para duraciones de 8 a 12 semanas. Las combinaciones de sofosbuvir / velpatasvir y glecaprevir / pibrentasvir son pangenotípicas y, por lo tanto, son los regímenes preferidos para simplificar la terapia contra el VHC. A pesar de la alta eficacia de estas nuevas combinaciones, las opciones para pacientes que no logran una respuesta virológica sostenida (RVS) son limitadas. El último tratamiento aprobado, para los casos no respondedores a los AADs es la terapia combinada de sofosbuvir más el inhibidor NS5, velpatasvir y el inhibidor de la proteasa NS3/4, voxilaprevir (SOF / VEL / VOX), que se recomienda en las guías de la AASLD y la EASL para pacientes no respondedores a los AADs.

La combinación de SOF / VEL / VOX fue evaluada en 2 ensayos de fase II. Posteriormente, se evaluó la combinación de SOF / VEL / VOX en una sola tableta, durante 12 semanas en 2 ensayos de fase III, incluyendo pacientes tratados previamente con AADs. En el estudio POLARIS-1, 300 pacientes con infección por el genotipo 1 del VHC, que habían recibido previamente un régimen que contenía un inhibidor NS5A fueron asignados aleatoriamente para recibir SOF / VEL / VOX (150 pacientes) o placebo (150 pacientes) una vez al día durante 12 semanas. Además, a 114 pacientes con VHC genotipo no-1 se les administró SOF / VEL / VOX. Además, en el estudio POLARIS-4, en pacientes con VHC genotipo 1 a 4, que habían recibido previamente un régimen con AADs sin inhibidor NS5A fueron asignados aleatoriamente para recibir SOF / VEL / VOX (182 pacientes) o bien sofosbuvir / velpatasvir (151 pacientes) durante 12 semanas. Asimismo, se realizó un subestudio que incluyó 147 pacientes asignados al azar para recibir placebo en POLARIS-1 y que no lograron una RVS 12 semanas después de la finalización del tratamiento (RVS12). Estos pacientes fueron retratados con SOF / VEL / VOX durante 12 semanas y el 97% logró una RVS. Cuatro pacientes tuvieron recaída virológica; todos tenían VHC de genotipo 1, sólo uno tenía cirrosis hepática. En total, el 96% de los pacientes en POLARIS-1, el 98% en POLARIS-4 y el 97% en el subestudio de POLARIS-1 lograron una RVS, lo que sugiere la elevada eficacia de la combinación SOF / VEL / VOX como régimen de retratamiento.

En estos ensayos, todos los pacientes se sometieron a una secuenciación profunda basal de las regiones de codificación del VHC, NS3, NS5A y NS5B para detectar cambios genéticos asociados con la resistencia al tratamiento recibido. Las sustituciones asociadas a la resistencia (RAS) se informaron, cuando se detectaron, en más del 15% de las lecturas de secuencia. Sin embargo, la presencia de RAS no tuvo un impacto significativo en las tasas de RVS12. Los ensayos POLARIS-1 y POLARIS-4 mostraron que el tratamiento combinado con SOF / VEL / VOX durante 12 semanas es una opción efectiva y segura para pacientes con VHC, aunque los datos sobre su uso en la práctica clínica son limitados.

El objetivo de este estudio fue evaluar en el mundo real la eficacia y seguridad de la combinación de dosis fija de SOF / VEL / VOX durante 12 semanas en pacientes con hepatitis C crónica de cualquier genotipo y con diferentes estadios de fibrosis hepática y que previamente habían tenido un falta de respuesta a la terapia oral con AADs.

Contexto y objetivos

Alrededor del 5% de los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) tratados con agentes antivirales de acción directa (AADs) no logran una respuesta virológica sostenida (RVS). El régimen de retratamiento actualmente aprobado para el fallo de los AAD es una combinación de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir (SOF / VEL / VOX), aunque hay pocos datos sobre su uso en la práctica clínica. El objetivo de este estudio fue analizar la efectividad y la seguridad de SOF / VEL / VOX en el entorno de vida real.

Métodos

Este fue un estudio prospectivo multicéntrico que evaluó la eficacia del retratamiento con SOF / VEL / VOX en pacientes que habían experimentado un fracaso previo del tratamiento con AADs. El punto final primario fue la RVS a las 12 semanas después de la finalización del tratamiento (RVS12). También se registraron los datos sobre seguridad y tolerabilidad.

Resultados

Se incluyeron un total de 137 pacientes: 75% hombres, 35% con cirrosis hepática. La mayoría estaban infectados con el genotipo 1 o 3 del VHC. Las combinaciones de AADs anteriores más comunes fueron sofosbuvir más un inhibidor de NS5A o ombitasvir / paritaprevir / + dasabuvir. Un total de 136 (99%) pacientes lograron negativización del ARN del VHC al final del tratamiento. La RVS12 general fue del 95% en los 135 pacientes que alcanzaron este punto. La RVS12 fue menor en pacientes con cirrosis (89%) y aquellos con infección por genotipo 3 (80%). Los pacientes con infección por genotipo 3 y cirrosis tuvieron la tasa más baja de RVS12 (69%). De los pacientes que no lograron RVS12, 1 se reinfectó y 7 experimentaron fracaso del tratamiento (6 de genotipo 3 y 1 de genotipo 1a). La presencia de sustituciones asociadas a la resistencia no tuvo impacto en RVS12. Los efectos adversos fueron leves y no específicos.

Conclusión

Los datos del mundo real muestran que la combinación SOF / VEL / VOX es una terapia de rescate efectiva y segura para pacientes con fracaso previo del tratamiento con AADs a pesar de la presencia de sustituciones asociadas a la resistencia. Sin embargo, los pacientes con cirrosis hepática y VHC genotipo 3 siguen siendo el grupo más difícil de tratar.

Resumen

El tratamiento con sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) durante 12 semanas es la recomendación actual para el 5% de los pacientes infectados con VHC que no logran la erradicación del virus bajo tratamiento con antivirales de acción directa. En una cohorte española de 137 pacientes que no lograron la RVS con una combinación previa de AADs, se logró una tasa de curación del 95% con SOF / VEL / VOX. Las características genotípicas del virus (genotipo 3) y la presencia de cirrosis fueron factores asociados a una menor tasa de curación. El tratamiento con SOF / VEL / VOX es una terapia de rescate efectiva y segura debido a su alta eficacia y muy buen perfil de seguridad.

Debate

Los resultados de este estudio en mundo real muestran que la combinación SOF / VEL / VOX es segura y efectiva para pacientes con VHC previamente tratados, lo que respalda los resultados informados en ensayos clínicos. La tasa general de RVS12 fue del 95%, aunque los pacientes infectados con genotipo 3, particularmente aquellos con cirrosis hepática subyacente, tuvieron tasas de RVS considerablemente más bajas. Sólo 24 de 30 (el 80%) de los pacientes con genotipo 3 lograron RVS12, y este porcentaje disminuyó a 9 de los 13 (el 69%) si tenían cirrosis. Por lo tanto, el genotipo 3 puede considerarse un factor asociado con una respuesta deficiente a la terapia de rescate SOF / VEL / VOX. La baja tasa de RVS12 asociada con la terapia de rescate para pacientes cirróticos infectados con genotipo 3 enfatiza la importancia de seleccionar el mejor régimen de tratamiento de primera línea para esta población.

La recomendación de la EASL para el fracaso del tratamiento con AADs es el retratamiento con SOF / VEL / VOX durante 12 semanas como la primera opción para pacientes con cirrosis compensada, independientemente del genotipo. En pacientes con indicadores de baja respuesta al tratamiento (enfermedad hepática avanzada o perfil complejo NS5A RAS), se recomiendan 12 semanas de terapia combinada con sofosbuvir más glecaprevir / pibrentasvir, aunque la evidencia clínica que apoye esta combinación es débil. Esta última combinación, fue evaluada en 2 estudios que incluyeron pacientes con genotipos del 1 al 4 y fibrosis avanzada, mostrando tasas de RVS del 90%-100%. Las pautas de la AASLD recomiendan SOF / VEL / VOX como la primera opción para genotipos 1, -3, -4, y -5, independientemente de la presencia de cirrosis y el uso previo de inhibidores de NS5A. La segunda opción recomendada es glecaprevir / pibrentasvir. Sin embargo, una actualización reciente de las pautas de la AASLD recomienda agregar ribavirina (a dosis según el peso) a la combinación SOF / VEL / VOX en pacientes con genotipo 3 con cirrosis, previamente tratados con un inhibidor NS5A regímenes para minimizar el riesgo de recaída. Este régimen probablemente habría aumentado las tasas de RVS12 en este estudio, ya que la mayoría de los recidivantes eran pacientes con cirrosis y genotipo 3 previamente tratados con regímenes que incluían un inhibidor NS5A.

Las características basales de la cohorte que se presenta, fueron similares a las incluidas en los estudios POLARIS-1 y POLARIS-4 en términos de edad, sexo, porcentaje de pacientes con cirrosis, genotipos del VHC y tratamientos previos. La tasa de RVS12 también fue similar a esa de los estudios POLARIS, pero hubo una tasa mucho menor en individuos infectados con genotipo 3 (un 80% frente a un 91%). En POLARIS-1, 2 de los 4 pacientes con genotipo 3 y con cirrosis que fallaron a SOF / VEL / VOX habían recibido previamente sofosbuvir más daclatasvir, y en el presente estudio, (83%) de los 6 fallos con genotipo 3 habían recibido previamente esta combinación. Una explicación potencial para la respuesta más baja en genotipo 3 podría ser la presencia de cirrosis y los datos in vitro recientes que sugieren que las variantes de escape bajo daclatasvir confieren resistencia cruzada a velpatasvir.

La cohorte más grande del mundo real que recibió terapia de rescate con SOF / VEL / VOX era de Estados Unidos e incluyó a 573 pacientes, que habían recibido tratamiento previo y fueron retratados con SOF / VEL / VOX durante 12 semanas. La mayoría tenía infección por genotipo 1 o 3. La tasa de cirrosis fue aproximadamente del 25% y el régimen anterior más común fue sofosbuvir / ledipasvir (66%). Las tasas generales de RVS12 variaron del 93% en genotipo 3 al 100% en genotipo 2 y 4. La enfermedad hepática avanzada no tuvo efecto sobre la RVS entre genotipos. La RVS fue menor en pacientes tratados previamente con sofosbuvir / velpatasvir (genotipo 1, 82%, genotipo 2, 86% y genotipo 3, 85%). En un estudio en Francia, que incluyó principalmente fracasos a sofosbuvir más inhibidores NS5, 43 pacientes fueron tratados nuevamente con SOF / VEL / VOX más ribavirina durante 8 o 12 semanas (n = 9), o SOF / VEL / VOX sin ribavirina durante 12 semanas (n = 34). Los resultados preliminares de RVS12 arrojaron tasas de alrededor del 95%. Los únicos 2 pacientes que fallaron fueron cirróticos, previamente tratados con sofosbuvir más daclatasvir y con genotipo 1 o 3. En ambos estudios, las tasas de RVS más bajas se observaron en pacientes con cirrosis y genotipo 3. La cohorte en curso de Trio Network incluyó a 179 pacientes cuyo tratamiento previo principal fue con regímenes que contenían inhibidores NS5A. Los 49 pacientes que habían alcanzado el seguimiento a las 12 semanas alcanzaron la RVS. Los resultados preliminares de los primeros 54 pacientes incluidos en el estudio de la cohorte alemana en curso (Registro Alemán de Hepatitis C) también mostraron una alta RVS12.

Una pregunta importante que surge de estos hallazgos es si las pruebas de resistencia al VHC deben realizarse antes del retratamiento. Vermehren y col. realizaron análisis de resistencia en muestras de suero de 34 pacientes previamente tratados con AADs (resultados de la Base de Datos de Resistencia de Frankfurt). Antes de comenzar la terapia de rescate SOF / VEL / VOX, 10 pacientes con genotipo 1 y el 80% de los 15 con genotipo 3, tenían RAS NS5A. En el momento del análisis de los datos, los resultados de RVS12 fueron 92% en VHC de genotipo 1 (n = 12/13), 90% en VHC genotipo 3 (n = 9/10) y 100% en VHC genotipo 4 (n = 2 / 2). No se observó RAS emergente del tratamiento en los 2 pacientes con fallo con SOF / VEL / VOX. Estos resultados apoyan que SOF / VEL / VOX es una terapia de rescate efectiva en pacientes con fracaso previo del tratamiento con AADs a pesar de la presencia de RAS y/o múltiples terapias previas con AADs.

Las pruebas de resistencia no están disponibles en todos los países, y en algunos de ellos, incluido España, sólo están disponibles en centros académicos. Sin embargo, más de la mitad de los pacientes incluidos en nuestro estudio se sometieron a pruebas de RAS antes de comenzar el tratamiento con SOF / VEL / VOX, y los RAS de NS5A fueron los más comúnmente encontrados. Sin embargo, la presencia de RAS no tuvo un impacto en las tasas generales de RVS de los pacientes, de acuerdo con el análisis de pacientes incluidos en el programa POLARIS de fase III.

En relación a los pacientes que fallaron con glecaprevir / pibrentasvir, Pearlman et al. informaron de los resultados de una pequeña cohorte de 14 fracasos de glecaprevir / pibrentasvir (5 de genotipo 1 y 9 de genotipo 3), predominantemente con cirrosis. En general, el 93% (13/14) logró RVS12: el 100% de los 5 genotipo 1 y el 89% (8/9) de los pacientes con genotipo 3. La RVS fue del 91% (10/11) en pacientes sin RAS NS5A basales y del 100% (5/5) en aquellos con RAS NS5A basales. Debido a la autorización relativamente reciente de glecaprevir / pibrentasvir en España, hay pocos pacientes con fracaso a esta combinación. El único paciente en el presente estudio que falló el tratamiento previo con glecaprevir / pibrentasvir tenía una carga viral indetectable al final del tratamiento. La información limitada de nuestros resultados actuales no es suficiente para considerar el tratamiento con SOF / VEL / VOX como una posible opción de rescate para pacientes que no reciben terapia con glecaprevir / pibrentasvir.

El presente estudio, realizado en la cohorte europea más grande del VHC en la vida real, también incluyó a 6 pacientes coinfectados por VIH/VHC. Todos lograron RVS, lo que respalda la idea de que ésta no es una población especial con respecto al tratamiento del VHC. Hay pocos datos sobre el retratamiento de pacientes coinfectados. En el estudio RESOLVE, que incluyó a 71 pacientes coinfectados por VIH/VHB que habían fallado previamente a los AAD, la tasa de RVS12 por protocolo fue del 98,5%.

En nuestro estudio, se descubrió que la terapia con SOF / VEL / VOX es segura. El dolor de cabeza y la astenia fueron los eventos adversos más comunes, y no se informaron nuevos efectos secundarios. Un paciente fue diagnosticado con HCC durante la terapia.

La principal limitación de este estudio fue el número relativamente pequeño de pacientes, particularmente pacientes con infección por genotipo 3 y cirrosis hepática, una población clave para el análisis de retratamiento. Además, los regímenes anteriores fueron bastante heterogéneos, y sólo se incluyeron unos pocos pacientes que fallaron los regímenes pangenotípicos de primera línea más potentes (sofosbuvir / velpatasvir y glecaprevir / pibrentasvir). Otra limitación es que las pruebas RAS se realizaron sólo en la mitad de los pacientes y con diferentes técnicas; no obstante, el análisis RAS no fue el propósito del estudio.

En conclusión, los datos del mundo real obtenidos aquí respaldan la noción de que SOF / VEL / VOX durante 12 semanas es un régimen seguro y eficaz para el retratamiento de pacientes con VHC que previamente fallaron en la terapia con AADs. Sin embargo, se documentaron tasas más bajas de RVS12 en el subgrupo de pacientes con VHC genotipo 3 y cirrosis hepática que habían sido tratados previamente con sofosbuvir más daclatasvir.

Fuente: Journal of Hepatology

Referencia: J Llaneras, M Riveiro, S Lens et al. Effectiveness and safety of sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in patients with chronic hepatitis C previously treated with DAAs. Journal of Hepatology 2019; 71(4): 666-672.

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT