Crònica de la reunió de l’AASLD a Boston, celebrada del 8 al 12 de novembre del 2019

Aquesta és una crònica concisa de l’última reunió de l’AASLD a Boston. Aquí es presenta una actualització sobre els missatges més importants que seran útils per a futurs tractaments i opcions de maneig, enfocant-se especialment en les necessitats i l’esperança dels pacients i les seves famílies.

Durant la reunió, a la qual van assistir-hi més de 9.000 especialistes involucrats en la salut del fetge de 93 països, es van presentar més de 2.000 resums (abstracts) i diverses reunions paral·leles. Per aquesta raó, en aquest article, una selecció personal cobrirà:

• El curs de postgrau 2019 que aborda l’espectre de la medicina de precisió en la pràctica clínica d’hepatologia.
• Hepatitis viral, VHB, VHD, VHC, malalties genètiques, malalties relacionades amb l’alcoholisme.
• L’HCC actualitza les noves pautes de l’AASLD publicades el 2019 i destaca la Conferència Leon Schiff del professor JM Llovet.
• Alguns resums seleccionats sobre hepatitis, NAFLD i hepatologia clínica.

Curs de postgrau 2019: els metges busquen aprofitar la medicina de precisió pel tractament de malalties hepàtiques

La pràctica de l’hepatologia està experimentant canvis importants alimentats pel descobriment de biomarcadors de malalties i avenços tecnològics que ajuden en l’estadificació i el seguiment dels cursos clínics. Durant el curs de postgrau, els assistents van realitzar presentacions sobre com aquests avenços poden afectar a la pràctica clínica.

La sessió es va obrir amb Konstantinos N. Lazaridis, Mayo Clinic Rochester, qui va fer una presentació sobre l’espectre de la medicina de precisió.

“La medicina de precisió”, va explicar, “és una comprensió de la malaltia a un nivell més profund per predir millor els resultats de la malaltia, així com per desenvolupar teràpies més específiques”.

“Albert Einstein va dir un cop quelcom com ‘La nostra imaginació és un anticipi de les properes atraccions de la vida’”, va dir el Dr. Lazaridis. “Ara imagini si es redueix la càrrega de la malaltia hereditària. Les malalties cròniques estan millor classificades i tractades. El càncer s’intercepta més comunament, i les receptes de medicaments es tornin més segures, més efectives i específiques. Aquesta és la promesa de la medicina de precisió”, va afegir.

El Dr. Lazaridis va discutir l’ús de medicina de precisió per a malalties no diagnosticades, que poden afectar entre 300.000 i 1 milió de persones als Estats Units. Va detallar el cas d’un nen de 8 mesos d’edat que va ingressar amb insuficiència hepàtica aguda (IHA), i, tot i que tractat amb èxit, va ser hospitalitat quatre cops més en els propers dos anys per ALF.

Per ajudar a aquest pacient, els seus metges van realitzar una seqüenciació de l’exoma i van identificar una variant de la proteïna 1 que interactua amb RAD50 (RINT1), que es va demostrar que interactua amb NBAS, un gen recentment implicat en ALF recurrent. Exemples com aquest mostren com la seqüenciació de l’exoma ha permès als metges realitzar aquest tipus de descobriment i proporcionar informació important al pacient i a la família.

La medicina de precisió també podria ajudar en el diagnòstic de malalties cròniques. Un article del 2019 de Groopman i els seus col·legues van detallar la seqüenciació de l’exoma de 3.315 pacients amb malaltia renal crònica. Es van trobar variats de diagnòstic en el 9,3% dels pacients, que abasten 66 trastorns monogènics diferents. En 18 pacients, els descobriments van reclassificar la malaltia, i en 39 pacients remesos amb nefropatia d’origen desconegut, les proves van identificar la causa molecular de la nefropatia.

“Aquest coneixement informa sobre la teràpia i ens permet tractar millor als nostres pacients”, va dir el Dr. Lazaridis.

“La medicina de precisió també es pot aprofitar en l’àrea de farmacogenòmica per ajudar a comprendre com els pacients metabolitzen els medicaments”, va explicar el Dr. Lazaridis. “Un milió i mig de ciutadans tenen reaccions adverses als medicaments anualment”. “Això té un cost molt gran”. Les dades del Protocol DRET de la Clínica Mayo van mostrar que entre un grup de 1.013 pacients, el 99% tenia una variant farmacogenètica en almenys un gen. 

Tot i que la medicina de precisió no està exempta de reptes, està “aquí per a quedar-se i les línies de servei ja estan afectant a la pràctica clínica”. “Necessitem fer més estudis per avaluar el valor de la medicina de precisió en l’atenció al pacient, i hem d’augmentar els nostres esforços per educar a la nostra força laboral”.

Després, Bernd Schnabl de la Universitat de Califòrnia, San Diego, va aprofundir en l’ús de la medicina de precisió per examinar la influència del microbioma en el fenotip i el resultat de la malaltia hepàtica.

Primer, va discutir els factors que modulen el microbioma intestinal que permeten la seva transició d’un estat saludable a un estat de disbiosi. Un dels factors més importants és la dieta, però altres coses com medicaments, factors genètics, immunitat alterada i més poden tenir un efecte.

Un estudi que va examinar el microbioma va examinar a pacients amb hepatitis alcohòlica (HA) amb disbiosi bacteriana intestinal i va descobrir que els pacients amb HA tenien taxes més altes d’una toxina anomenada citolisina, amb un augment de 3.000 cops en comparació amb els controls. Investigacions posteriors van mostrar que la presència d’enterococcus faecalis citolisina es va associar amb la mortalitat en pacients amb HA.

A més dels bacteris, els fongs i els virus també juguen paper en el microbioma. Per exemple, s’ha trobat disbiosi fúngica en pacients amb abús d’alcohol, i aquests pacients tenen una presència molt major de Candida.

A continuació, el Dr. Schnabl va parlar sobre com es poden emprar enfocs de precisió per restaurar homeòstasi del microbioma de l’hoste. Un dels mètodes més primitius i crus de fer-ho és a través del trasplantament de microbiota fecal (FMT). Per exemple, un petit estudi de vuit pacients no elegibles per a esteroides amb HA que es van sotmetre a FMT diari durant vuit dies va mostrar una millor supervivència en comparació amb els controls històrics.

Tanmateix, la FMT no està exempta de riscos, pel que és important examinar quins altres mètodes podrien usar-se per restaurar l’ecologia microbiana, com l’ús de bacteriòfags per eliminar selectivament els microbis nocius.

Amb tot això en ment, no obstant, el Dr. Schnabl va emfatitzar que els metges no han d’oblidar tractar també l’etiologia de la malaltia hepàtica. “Aquests pacients no contraurien malaltia hepàtica només pel microbioma mateix”, va afirmar.

El Dr. Robert Fontana, va presentar Medicina de precisió en pacients amb risc de lesió hepàtica induïda per fàrmacs (DILI, en les seves sigles en anglès).

Va explicar un cas clínic d’un pacient de 56 anys amb icterícia indolora, picor i pèrdua de pes, després de fer l’avaluació habitual, els metges han de fer preguntes clau al respecte: Com fer un diagnòstic de DILI?, Què prediu el risc de DILI (susceptibilitat)?, Es recomanen les proves de pretractament per algun medicament?, Quines eines poden predir els resultats (pronòstics)?

Va comentar sobre DILI idiosincràsic (Gastroenterology 2013; 144: 1419), la gravetat i el pronòstic de DILI amb nous marcadors pronòstics en DILI es van publicar recentment (Hepatology 2019, Gastroenterology 2019 online, índex de comorbiditat de Charlson). Va parlar sobre si hi ha polimorfismes genètics comuns associats amb la susceptibilitat a DILI. La resposta va ser que és una manca de descobriments de GWAS que suggereixin que la susceptibilitat genètica pot deure’s a variants més rares o són específiques del medicament.

El pronòstic de gravetat de DILI es basa en la histologia hepàtica, mal pronòstic si DILI està relacionat amb insuficiència hepàtica aguda, la llei clàssica de Hy i la puntuació MELD (sent AUROC per a MELD> 19 de 0,83 i per a la llei de Hy de 0,60). Recentment es va publicar una calculadora de mortalitat DILI (Hepatology 2019; 69: 760). Es poden trobar alguns recursos a Internet: lloc web de la FDA, CPIC (Consorci d’Implementació de Farmacogenètica Clínica) i Ciències Mèdiques Generals de PharmaGKB-NIH.

Conclusions: DILI és una causa rara però important de malaltia hepàtica. La susceptibilitat a DILI és probable (en part) mitjançada genèticament i associada amb una morbiditat i mortalidad substancials. Es necessita un major progrés abans que les proves de farmacogenètica s’incorporin a les estratègies de diagnòstic, tractament o prevenció de DILI.

Jennifer C. Lai va presentar els models clínics i l’avaluació del risc: insuficiència hepàtica aguda crònica (ACLF, en les seves sigles en anglès) com a paradigma.

Sobre la base d’un caso clínic, va comentar el diagnòstic diferencial entre descompensació hepàtica aguda versus ACLF. Els objectius van ser:

• Definir ACLF.
• Descriure els fonament conceptuals dels models de predicció clínica disponibles per avaluar la gravetat i el pronòstic.
• Aplicar models de predicció clínica en una varietat d’escenaris clínics.

Què és ACLF, definició de consens (Jalan R et al. Gastroenterology 2014 i Hepatology 2018). Es pot distingir de la malaltia hepàtica crònica, la cirrosi compensada i la cirrosi descompensada tradicional.

En l’actualitat existeixen tres cohorts multicèntrics: APASL ACLF Research Consortium amb 5.228 pacients, www.aclf.in, EASL Insuficiència hepàtica crònica (EASL-CLIF) amb 1.343 pacients www.efclif.com i North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease (NACSELD) amb 2.675 pacients www.nacseld.org. Va explicar algunes de les diferències en els tres sistemes de puntuació.

L’ACLF representa la disfunció de múltiples òrgans: fetge, ronyons, cervell, circulatori i pulmons. Cada puntuació té components clau per a un model de predicció específic amb l’objectiu de l’avaluació de la gravetat, predir la mortalitat, refinar les prediccions basades en la resposta a l’atenció i seleccionar els models de predicció per escenari. Les puntuacions són crucials per a respondre a les necessitats clíniques que identifiquen pacients per a dispositius de suport hepàtic, finestra per a trasplantament. Facilita les converses (equips mèdics i familiars) i considera la inutilitat en un context de malaltia hepàtica greu.

Conclusions: l’aplicació sistemàtica de models de predicció clínica a pacients amb malaltia hepàtica crònica que estan hospitalitzats amb descompensació aguda pot ajudar-nos a estandarditzar i optimitzar l’atenció que oferim a cada pacient, en tot moment.

Malaltia del fetge gras no alcohòlic (NAFLD, en les seves sigles en anglès): fenotip no invasiu. Mary Rinella, qui va començar amb 3 preguntes clíniques: Els pacients tenen NASH o esteatosi hepàtica aïllada? Està present la fibrosi? Si és així, en quina mesura?, i la malaltia hepàtica del pacient afectarà el seu resultat general o relacionat amb el fetge?

La magnitud del problema, NAFLD, afecta a milions de persones, tot i que només un petit percentatge desenvolupa problemes greus i rellevants. Coneixem alguns factors de pronòstic que poden ser: no modificables com l’origen ètnic, la genètica, el gènere, l’edat, els factors endocrins i modificables com: obesitat, dieta, estil de vida, resistència a la insulina, diabetis mellitus i dislipèmia.

Recentment s’han publicat alguns treballs sobre l’impacte de les variants genètiques en el dany hepàtic: els genotips PNPLA3 i la seva prevalença estimada (Younossi Nature Reviews 2018, Romeo, Nature Genetic 2008, Dongiovanni J Int Med 2017).

Estan sorgint alguns biomarcadors per predir el resultat pel diagnòstic de NASH. El biomarcador ideal ha de ser biològicament precís i reproduïble, mentre que també ha de ser ràpid, econòmic, no invasiu, fàcilment disponible i adequat pel cribratge, el diagnòstic i la monitorització. Es correlacionaria amb l’activitat de la malaltia i l’etapa de fibrosi.

El diagnòstic no invasiu de NASH segueix sent difícil, tot i que estan sorgint enfocs prometedors. Tanmateix, s’han informat regles de predicció clínica per identificar fibrosi avançada i pacients amb alt risc, i la combinació de FIB 4 i NAFLD Fibrosis Score, quan és molt baixa és útil, té un valor predictiu negatiu (Cheung i Rinella 2019).

La rigidesa hepàtica avaluada mitjançant elastografia és més confiable per descartar malaltia avançada. Recomanacions: obtenir un escaneig de qualitat i saber què afecta a la rigidesa hepàtica (no dejú, congestió, colèstasi, alcohol).

La pregunta crucial és si es necessita una biòpsia hepàtica i si canviarà el maneig.

Fenotipatge NAFLD: estratificació de riscos i gestió de comorbiditats, Kymberly Watt

Començant amb la presentació sobre prediccions de mortalitat o trasplantament de fetge. Primers resultats hepàtics o no hepàtics. La sarcopènia és un risc de fibrosi NASH. L’alcohol té un impacte negatiu, el pronòstic d’afegir alcohol a NASH representa un risc de tenir 70% de CHC als 10 anys. Les publicacions sobre el risc de CHC en la cirrosi NASH depenen de: edat, homes, IMC, diabetis, alcohol, colesterol (Angulo Gastroenterology 2015, Vilar Gomez Gastroenterology 2018).

Comentaris sobre la toxicitat hepàtica que associa productes o tractaments amb herbes per a baixar de pes amb medicaments habituals com: estatines, antihipertensius i antidiabètics.

S’ha demostrat que el cafè millora la NAFLD, el llindar és més de 3 tasses per dia (Chen Clin Nutr 2018). Millora addicional de NAFLD amb exercici aeròbic o de resistència (Hashida J Hepatol 2016) i comentari molt interessant sobre els efectes dels edulcorants artificials que augmenten l’obesitat i la diabetis.

L’examen de detecció de CHC no és tan regular com pensem (Mittal Clin Gastro Hepatol 2015). A més, l’obesitat és un dels grans obstacles per obtenir imatges òptimes, com més profunda viatja l’ona en el cos, més dèbil es torna.

Algunes conclusions: la pèrdua de pes necessita orientació. Educar i comprometre el control de pes segur i conèixer els riscos.

Revertir la fibrosi hepàtica: predir i controlar els canvis estructurals, Don Rockey

Esquema: Cas clínic i conceptes bàsics. Patogènia de les implicacions de fibrosi, reversibilitat de la fibrosi. Preguntes clíniques específiques.

Objectius d’aprenentatge: obtenir una comprensió de la patogènesi i, per tant, apreciar el potencial de reversibilitat de la fibrosi hepàtica. Familiaritzi’s amb els resultats esperats de fibrosi associats amb diferents opcions de tractament de NASH. Reconèixer els problemes clau de maneig clínic en pacients amb fibrosi.

L’orador va començar a explicar l’efecte de la cirurgia bariàtrica (BS, en les seves sigles en anglès) a través d’una metanàlisi, qüestionant la regressió de la fibrosi després de la cirurgia bariàtrica, els resultats van ser una resolució completa de la fibrosi en el 40%.

Pautes actuals de l’AASLD (Chalasani N Hepatology 2018): la cirurgia d’obesitat clarament condueix a una millora en l’esteatosi, inflamació, globus d’hepatòcits i fibrosi amb una resolució completa de NASH en alguns. L’evidència és majorment en dones amb Roux en Bypass Gástrico Y (RYGB) i en etapes tempranes de fibrosi. Les dades també suggereixen que hi ha una millora en la funció hepàtica. Però diu: “És prematur considerar el BS del intestí anterior com una opció establerta per tractar específicament la NASH. En la cirrosi compensada, la cirurgia del intestí anterior pot considerar-se cas per cas”.

Conclusions: els medicaments examinats en NASH poden tenir certa efectivitat, però es requereixen moltes més dades per comprendre millor com predir qui i per què.

Teràpia de precisió en pacients amb colangitis biliar primària (CBP), Michael Trauner

Cas clínic, amb CBP típic en una dona d’uns 40 anys, amb picor i fatiga.

Quines opcions de tractament estan disponibles pel pacient? Com es pot monitoritzar la resposta al tractament? Com es pot tractar la seva picor i fatiga?

L’orador va presentar la teràpia guiada per resposta CBP, primera línia UDCA 13-15 mg x Kg x d. La majoria dels pacients aconsegueixen una resposta bioquímica, però el presentador va explicar que alguns d’ells necessitarien una teràpia de segona línia amb OCA, bezafibrat o budesonida (en casos amb síndrome de superposició amb HAI). La resposta a la teràpia es guiaria segons les pautes actuals de l’AASLD i l’EASL. Un altre aspecte interessant va ser considerar el maneig més enllà d’UDC en CBP, més que “només la colangitis”, també s’han d’abordar símptomes i complicacions com fatiga, picor, síndrome de Sicca, osteoporosi, varius esofàgiques i carcinoma hepatocel·lular.

En el maneig de la fatiga, que pot ser multifactorial, consideri altres causes: hipotiroïdisme, depressió, anèmia, apnea de la son. No es recomana la teràpia autoritzada per a la fatiga (ondansentrom, fluoxetina, modafinil, rituximab) perquè no han demostrat benefici. L’educació i l’assessorament dels pacients és fonamental. El Dr. Trauner va explicar l’enfoc TRACE per gestionar la fatiga.

Un altre aspecte interessant relacionat amb la CBP va ser el maneig de la picor, els consells es van realitzar en un enfoc gradual que aborda: intervencions d’estil de vida, resines d’intercanvi aniònic, plasmafèresi, i recorda que la picor intractable pot ser una indicació vàlida pel trasplantament de fetge.

Predicció de progressió de la malaltia i complicacions en la colangitis esclerosante primària (CEP), Tom H Karlsen 

Després de presentar el registre clínic d’un pacient diagnosticar amb CEP, es van fer algunes consideracions sobre els nivells d’IgG4 que haurien de considerar-se en el context variable de CEP. L’orador va parlar sobre algunes publicacions que comparen les puntuacions pronòstiques “clàssiques” amb altres puntuacions noves i simplificades. El Dr. Karlsen va exposar certa informació nova relacionada amb el pronòstic a curt o llarg termini en la CEP, també incorporant imatges i histologia, però la introducció més notable d’alguns canvis és la rigidesa hepàtica i els marcadors de fibrosi en el fetge i el nivell biliar.

Hem de tenir cura amb el deteriorament clínic “ràpid” o “sobtat” i hem de preguntar-nos si val la pena la vigilància del colangiocarcinoma. La resposta és sí, la supervivència als 5 i 10 anys és significativament major en el grup de vigilància. Molt interessant va ser la informació sobre el nivell de biomarcador CA 19-9 i quins factors podrien influir en ell.

En conclusió: no existeix una prova perfecta pel diagnòstic precoç de CCA (colangiocarcinoma) en la CEP, s’ha demostrat la creixent utilitat de l’endoscòpia / colangioscòpia avançada i la investigació en curs sobre futurs marcadors de displàsia biliar. El Dr. Karlsen va exposar els seus punts de resum sobre el diagnòstic i seguiment de PSC publicats (Karlsen et al. J Hep 2017).

Malaltia hepàtica autoimmune en pacients més joves: creuament de límits fenotípics. Alexander Miethke

Després de presentar la història clínica d’un pacient de 12 anys que va ser diagnosticat amb Hepatitis Autoimmune (HAI). El Dr. Miethke va presentar el resum de la seva xerrada: epidemiologia, avaluació de diagnòstic, espectre fenotípic, presentació clínica i tractament i estudis retrospectius (per veure publicacions a Digestive Liver Sciences Journal).

El que està clar és que les iniciatives de salut pública han d’implementar-se per prevenir la malaltia i establir un diagnòstic precoç. La història natural d’HAI en nens és especial degut a la freqüent superposició d’HAI amb MII (malaltia inflamatòria intestinal i CEP de conducte petit) (Deneau, Hepatology 2017).

El protocol de tractament d’HAI, només en centres especialitzats, comprèn la inducció de remissió, manteniment i intent de retirada (Sokollik J Autoimmunity 2018 i Mieli-Vergani JPGN 2018).

En resum: els sistemes de puntuació HAI convencionals no s’apliquen a la malaltia hepàtica autoimmune pediàtrica. Els factors de risc genètic es defineixen en gran mesura pels genotips HLA. Les recomanacions de tractament, especialment per a CEP, no tenen assajos controlats.

Atrèsia biliar: biomarcadors de malaltia i predictors de resultats. Cara Mack

Les preocupacions més importants són conèixer els factors de risc i les proves de diagnòstic de millor exercici per a l’atrèsia biliar. I, quina és la probabilitat que el pacient sobrevisqui fins a l’edat adulta i com controlar la morbiditat?

Es van mencionar alguns paradigmes nous per a l’atrèsia biliar, com la genètica, algunes lesions (virus, vasculars, toxines) durant l’embaràs en una susceptibilitat de desenvolupament especial. Posteriorment, després que els nens van rebre la intervenció de Kasai amb porto-enterostomia, es van mencionar alguns factors de bon pronòstic i la supervivència després de la intervenció de Kasai va ser del 29% (Chardot et al. J Hepatol 2013).

Es van presentar proves de diagnòstic per assolir el diagnòstic simple i assajos recents. Una molt sorprenent va ser la imatge d’una dona japonesa que és la supervivent més gran després de la intervenció de Kasai, va néixer el 1955 i ara es manté bé. Tanmateix, el missatge al final va ser: la supervivència amb el fetge natiu fins a l’edat adulta està plena de complicacions relacionades amb la cirrosi i els pacients han de ser monitorejats d’a prop.

Maneig de pacients cirròtics del VHC després d’assolir la RVS: Qui progressarà per desenvolupar carcinoma hepatocel·lular (CHC)? Tushar Patel

La presentació va ser sobre el risc que els pacients cirròtics del VHC desenvolupin CHC després de la RVS, prediguin el risc i considerin els possibles tractaments disponibles. Després de la RVS, el risc de CHC es redueix, en pacients amb cirrosi, el risc sense RVS és del 3,3% cada any i després de la RVS és de l’1,05%. Els beneficis de vigilància en cirròtics s’han demostrat prèviament.

La vigilància d’HCC és obligatòria, algunes preguntes importants: qui? Pacients amb cirrosi, quan? Mentre el pacient sigui elegible per a un tractament curatiu, com? Fent US amb o sense determinació d’alfa fetoproteïna (AFP).

El risc varia amb factors individuals: fibrosi, expressió gènica i biomarcadors. S’han publicat alguns models clínics: estratificació del risc de CHC segons FIB-4, (Ioannou 2019), FIB-4> 3,25 o <3,25, quatre anys després de la RVS, però el risc persisteix fins i tot 10 anys després de la RVS. Pot produir-se certa regressió de la fibrosi després que RVS i FibroScan® puguin avaluar els canvis en el fetge. La rigidesa pot indicar un risc menor si disminueix un 30% (Ravaioli F et al 2018, Rinaldi 2019).

Desenvolupament de models i alguns predictors. Com podem reduir el risc de CHC?: modificar qualsevol factor de risc: factors virals, estil de vida, factors de risc metabòlic (diabetis, obesitat, hipertensió) i prevenció amb dieta, cafè, activitat física o medicaments (metformina i estatines).

Elimini algunes idees sobre la prevenció del CHC: les estratègies de vigilància han de personalitzar-se per a un risc individual predit, inclosa l’atenció a factors virals, d’estil de vida i metabòlics.

Avaluació no invasiva de petites lesions hepàtiques. Kathryn Fowler

En l’actualitat, el diagnòstic de CHC es realitza a través de mètodes no invasius, en general s’evita la biòpsia del tumor. Els radiòlegs segueixen l’algoritme LI-RADS, enfront a una lesió hepàtica la classifiquen com a maligna o benigna, segons la seva apariència, mida, necrosi infiltrativa o isquèmia greu, etc. Si la lesió té característiques típiques de CHC, el diagnòstic és directe però de vegades la lesió és atípica o s’assembla a altres possibles neoplàsies, com colangiocarcinoma (CC), tumors combinats (CC + HCC), malaltia metastàsica, altres neoplàsies (limfoma, sarcoma) o rarament lesiones benignes (hemangiomes esclerosats). Revisió sistemàtica publicada per Van der Pol, Gastroenterology 2018.

Conclusions: l’algoritme de diagnòstic LI-RADS CT / MRI caracteritza les masses hepàtiques en pacients amb risc de CHC. Les categories de diagnòstic de LI-RADS proporcionen probabilitat de CHC. Les lesions classificades com LR-M sovint es sotmeten a biòpsia per establir el diagnòstic, gairebé totes són malignes i el diagnòstic diferencial afavoreix els tumors primaris hepatocel·lulars sobre CHC atípic.

Medicina de precisió per guiar la teràpia en el càncer de fetge. Josep Maria Llovet

Josep Maria Llovet va presentar l’historial clínic d’un home de 61 anys amb cirrosi alcohòlica. En la ressonància magnètica de rutina, es va descobrir que tenia una massa inusual de 2 cm en el segment hepàtic VI amb una vora gruixuda destacada viable. El diagnòstic final va ser LI-RADS M, això significa 36% de CHC i 93% de malignitat, en aquesta categoria, es necessita histologia.

L’esquema va ser la Medicina de Precisió (MP) per guiar la teràpia en el càncer de fetge: informació relativa al diagnòstic, definir biologia i classes moleculars, pronòstic, tractament òptim. Què és la biòpsia líquida i el seu potencial en l’avaluació de CHC i les seves aplicacions en la vigilància i predicció de la resposta al tractament.

El Dr. Llovet va explicar la classificació molecular i immune del CHC, també les característiques del colangiocarcinoma intrahepàtic. El seu equip i altres han estat treballant en els últims anys per integrar l’estadificació del CHC amb el tractament per HCC-2019 avançat (Llovet JM, Nat Rev Clin Oncol 2018). Tractament basat en biomarcadors en CHC amb Ramucirumab indicat com una segona línia en CHC avançat amb AFP> 400 ng / ml. (Zhu et al, Lancet Oncology 2019).

Considerant el colangiocarcinoma intrahepàtic, va comentar les pautes d‘ILCA, J Hepatol 2014.

El Dr. Llovet va presentar les sol3licituds de vigilància i predicció de la resposta al tractament amb imatges de publicacions recents (Wan et al, Nat Rev Cancer 2017 y Villanueva et al, NEJM 2019).

Opcions de tractament emergents per CHC i colangiocarcinoma intrahepàtic (iCCA). Laura Kulik

La Dra. Kulik va explicar els mals resultats, especialment per iCCA i HCC, i alguns factors de risc coneguts. Va explicar que es necessita una distinció entre iCCA i HCC. Les explicacions i el coneixement sobre HCC han estat ben establerts (converses anteriors). Tanmateix, tenint en compte la manca de consens sobre iCCA i els mals resultats relatius, sembla important abordar aquest problema. El trasplantament de fetge per iCCA està contraindicat a tot el món.

S’han publicat algunes experiències sobre la teràpia d’ablació per iCCA i també es va recopilar informació amb els resultats obtinguts a llarg termini després de la resecció hepàtica que proporciona una cura per iCCA, publicada per autors japonesos (Sakamoto Y et al. Cáncer 2016).

Els resultats després del trasplantament de fetge per iCCA “molt precoç” es van publicar juntament amb els resultats de 17 centres internacionals.

Conclusió: els pacients amb cirrosi i iCCA molt precoç poden ser candidats pel trasplantament de fetge. Es necessita un assaig clínic prospectiu multicèntric per confirmar encara més aquests resultats (Sapisochin G et al. Hepatology 2016).

Proves genètiques en adults amb malaltia hepàtica: millora dels algoritmes de diagnòstic. Verena Keitel

Presentació d’un caso d’una dona de 32 anys que tenia una mutació heterocigòtica en ABCB4. Tenia dolor abdominal crònic i antecedents d’icterícia intermitent. També va tenir picor cap al final dels seus dos embarassos. En consulta amb el seu proveïdor d’atenció primària, ella va perseguir un ampli perfil genètic en un laboratori comercial.

El Dr. Keitel va explicar els gens associats amb la colèstasi intrahepàtica hereditària, la formació de bilis a través de la membrana hepatocitària canalicular i algunes variants que subratllen un ampli espectre de malalties hepàtiques colestàsiques (Williamson et al. Obstet Gynecol 2014; 124: 120-137, Reichert i Lammert, Sem Liv Dis 2018; 38: 299-307, Droge et al. J Hepatol 2017; 67: 1253-1264).

Les variants ABCB4 poden ser evidents en l’edat adulta. La malaltia hepàtica associada a ABCB4 (MDR3) es va demostrar a Islàndia: càlculs biliars, ICP, HCC / CCA i cirrosi (Gudbjartsson et al. Nat Genet 2015; 47: 435-444).

Després d’avaluar la història clínica de la pacient presentada i degut a la seva predisposició al desenvolupament de fibrosi / cirrosi, es va ordenar tractament amb UDCA i monitoreig de vigilància un cop a l’any, amb sang, ultrasò i elastografia.

Després, el Dr. Keitel va explicar l’exemple de les variants ABCB4 identificades en pacients amb malaltia hepàtica colestàsica. (Cohort de Düsseldorf). (Droge et al. J Hepatol 2017).

Després d’explicar la patogènesi de la PIC, va presentar el resultat fetal i matern en la PIC, la PIC greu que és deguda a les variants combinades ABCB11 i ABCB4 i possibles opcions terapèutiques. Proves genètiques: quan i qui? Les seves consideracions, siguin bastant cauteloses, sempre són útils si 3 generacions es veuen afectades en una família, abans en els nens, però probablement tinguin èxit si es poden avaluar a diverses persones afectades.

Tractament de precisió del VHB: previsió de teràpies curatives. Norah Terrault

El paradigma actual del tractament del VHB està canviant, avui el tractament és supressiu, l’objectiu és la supressió de l’ADN del VHB amb l’administració a llarg termini o indefinida de nucleòtids. El futur seria la cura funcional. Significa objectius fora de tractament de la pèrdua d’HBsAg, supressió de l’ADN del VHB fora del tractament amb cursos finits de teràpia.

Definició de cura, pot ser: cura parcial, cura funcional, cura completa, cura esterilitzant (Charre C, Antiviral Res 2019). Amb el tractament actual, la cura funcional s’assoleix en pocs casos. A diferència del VHC crònic, el tractament del VHB és individualitzat i les pautes clíniques es centren en: quan començar i quan parar, perquè ara en alguns centres experimentats els equips han començat a suspendre el tractament en pacients molt seleccionats.

Criteris per començar el tractament anti-VHB: fibrosi / cirrosi avançada, hepatitis crònica activa (HCB), sota immunosupressió, antecedents familiars de CHC, coinfecció (VIH, VHC, VHD), aplaçar el tractament en alguns casos perquè HCB inactiu, immunotolerant o CHB en molt jove. Quan començar, depèn de 3 criteris: nivell d’ALT, ADN del VHB i gravetat de la malaltia. Tanmateix, una proporció significativa de pacients (38%) té valors d’ALT i ADN de VHB en “zona gris”. La quantificació d’HBsAg podria ajudar a identificar i monitorejar pacients en la “zona gris”.

Quan aturar les teràpies de nucleòtids? En cirrosi: mai. En l’hepatitis crònica HBeAg-positiva fins a la conversió a HBeAg-negativa i més d’un any després d’aconseguir-ho, l’alternativa podria ser si es produeix la negativització d’HBsAg espontàniament i una possible seroconversió. En l’hepatitis crònica que és HBeAg negativa, la recomanació és la teràpia indefinida. Algunes publicacions han reportat resultats i riscos potencials, especialment brots d’hepatitis en el context de la retirada de nucleòtids.

En l’actualitat, s’han informat resultats mixtes amb la retirada de nucleòtids en l’hepatitis crònica HBeAg negativa, el rang de pèrdua de HBsAg és del 2-26%, la majoria roman fora del tractament 42-74%. Hi ha alguns reptes reconeguts en la interpretació dels resultats després de la interrupció dels nucleòtids.

Molts objectius nous que apunten a la cura del VHB es centren en la nova investigació de noves teràpies i biomarcadors que intenten assolir la cura total del VHB.

Personalització de la cura longitudinal de pacients amb cirrosi. Fasiha Kanwal

Esquema: avui en dia compartir RME (Registre Mèdic Electrònic) és essencial per promoure l’atenció longitudinal efectiva de pacients cirròtics. Els sistemes de recordatori han d’incorporar-se en el maneig d’aquests pacients en el seu RME compartit. Les noves oportunitats amb el RME i la telesalut haurien de ser útils per monitorejar i prevenir complicacions.

La informàtica clínica i les persones que donen suport la presa de decisions juguen un paper clau en l’atenció crònica de pacients amb cirrosi. L’atenció de cirrosi és un continu: identificació de casos, vinculació amb l’atenció del fetge, avaluació, atenció contínua de la cirrosi. El maneig de la pràctica ha d’implementar-se i navegar cap endavant per millorar el resultat de la cirrosi. Ús d’un sistema d’informació automatitzat per a pacients amb cirrosi (compensat o descompensat), per exemple, si hi ha sagnat gastrointestinal o encefalopatia hepàtica, ús de residus per a la vigilància del CHC, sempre telemedicina per a l’atenció contínua de la cirrosi.

Kanwal advoca per crear equips per a Cirrhosis Quality Collaborative (CQC), compartint dades entre pacients (dades PRO) i dades clíniques (metge general, infermeres i equip especialitzat d’atenció).

Conclusió: el RME, especialment en els sistemes de salut integrats, ofereix una oportunitat sense precedents per monitorejar i millorar l’atenció longitudinal de pacients amb cirrosi.

Debat basat en casos: equilibrant els costos i beneficis de la medicina individualitzada sobre la malaltia hepàtica greu per alcohol. Debats: Michael Lucey i Gyongiy Szabo

Es va presentar un cas clínic d’un home de 44 anys que va ingressar en l’hospital amb icterícia. Va començar a beure alcohol als 16 anys. Va patir les conseqüències del consum excessiu d’alcohol: hospitalitzacions i va tenir una condemna per conduir sota els efectes de l’alcohol. Va continuar bevent alcohol fins a l’ingrés a l’hospital degut a l’hepatitis alcohòlica. La seva última puntuació MELD va ser 29, la creatinina va ser 1,7 mg / dL i el pacient té variants en el gen PNPLA3.

La discussió entre els dos experts es va centrar en les teràpies que podrien considerar-se i alguns elements que poden predir la recaiguda alcohòlica. Escala HRAR, (De Gottardi Arch Intern Med 2007), SALT (Hepatology 2019), SIPAT (Avaluació per a trasplantament de fetge, Maldonado 2012).

Es va publicar un marc per determinar quan el trasplantament de fetge és inútil (JC Lai, Clin Liver Dis 8 (6): 137-139). Tanmateix, en el present cas prendre decisions és molt difícil, es necessitarien millors eines. Elements que prediuen la recaiguda alcohòlica, però que són factors pronòstics per a un major risc de recaiguda: aïllament social, manca de coneixement sobre l’addicció, antecedents de molts intents frustrats de rehabilitació, comorbiditats psiquiàtriques. El Dr. Lucey va explicar el “model francès” per seleccionar pacients amb hepatitis alcohòlica per a trasplantament de fetge, per a pacients que no responen a la teràpia mèdica i amb la col·laboració d’un equip multidisciplinari (infermera, resident, company, especialista en addicions, hepatòleg, cirurgià i anestesista), (Clinical Liver Disease 2016, 6 (6): 149-152).

Conclusions interessants i útils: predir el consum futur d’alcohol en candidats a trasplantament de fetge és un art inexacte, els sistemes de puntuació poden oferir orientació però no són llindars i el procés de selecció ha de ser multidisciplinari i buscar el consens a través del diàleg.

El Dr. Szabo va presentar la patogènia de la malaltia hepàtica alcohòlica i la seva progressió. Va ser molt interessant la validació de PNPLA3 com a modificador de la gravetat de la malaltia hepàtica alcohòlica (perquè augmenta la icterícia). L’hepatitis alcohòlica és una complicació específica amb pronòstic sever i opcions terapèutiques limitades. L’hepatitis alcohòlica severa s’associa amb complicacions com a infeccions i insuficiència multiorgànica i mortalitat elevada. En pacients amb cirrosi, la presentació clínica d’hepatitis alcohòlica greu es superposa amb la definició d’ACLF.

El Dr. Szabo, considerant la possible teràpia després que el pacient ha fallat els esteroides, va dir que no s’han provat altres tractaments mèdics en aquest moment, només atenció de suport, tractament d’infeccions, millor nutrició i tractament del trastorn per consum d’alcohol. També va presentar la resposta de l’hoste en l’hepatitis alcohòlica. (Revisió per Szabo G. Clinics in Liver Disease 2019; 14 (3): 103-106).

Algunes observacions finals. Preguntes obertes. Qui ha de gestionar als pacients amb malaltia hepàtica alcohòlica? Hepatòleg? Psiquiatra? Psicòloga i treballadora social? Com millorar la prevenció de recaigudes?

De la ciència del descobriment a l’atenció clínica: cap a on volem anar? Scott Friedman

On estem avui amb la medicina de precisió (MP) en hepatologia? El Dr. Friedman, va informar sobre alguns casos d’èxit i exemples: colèstasi hereditària, PNPLA3 en NAFLD, MMP7 en atrèsia biliar, IL-28SNP i resposta a l’alfa-interferó, paisatge immune d’HCC per a bloqueig de punts de control, farmacogenòmica de Ioci de susceptibilitat en DILI, productes de Microbioma vinculat a la malaltia.

Però queden alguns reptes: les històries d’èxit són esporàdiques i no sistemàtiques, moltes malalties han vist poc progrés en MP: CEP, CBP, HAI, malaltia hepàtica alcohòlica, DILI, HCC. Els estudis necessaris són intensius en dades i cars. Els descobriments hauran de refinar-se en informació “processable” que pugui canviar el maneig del pacient al costat del llit. El reemborsament és incert i requereix un estalvi de costos per a la justificació.

El Dr. Friedman va explicar algunes històries de descobriments de drogues impulsades per la genòmica en NASH, per exemple. HDS17B13: un nou objectiu farmacològic impulsat per la genòmica. L’examen genòmic en medicina preventiva seria un objectiu futur per a persones sanes. El futur amb models pel descobriment de malalties i fàrmacs i integrar tota la informació genòmica en l’atenció clínica és un lloc ideal.

En conclusió: la millor justificació per a la inversió en MP seran millors resultats que redueixin els costos i millorin la satisfacció del pacient.

Declaració final: “El creixement és dolorós. El canvi és dolorós. Però, res és tan dolorós com quedar-se atrapat on no pertanys”, va senyalar N.R. Narayana Murthy, industrial índia, fundadora d’InfoSys.

Font: Dra. Teresa Casanovas, hepatòloga, presidenta de l’ASSCAT i coordinadora del Comitè Científic de la European Liver Patients’ Association (ELPA).