Combinació de tractaments amb diferents mecanismes d’acció per a l’esteatohepatitis no alcohòlica: justificació i oportunitats

L’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH, en les seves sigles en anglès) s’està convertint en una de les causes principals de cirrosi amb un nombre important de complicacions relacionades amb NASH i que a més es preveu que augmenti massivament en els propers anys.

Actualment, s’estan desenvolupament diverses molècules amb diferents mecanismes d’acció per tractar la NASH, encara que la seva eficàcia informada fins a la data ha estat limitada. Donada la complexitat de la fisiopatologia de la NASH, es requerirà que en els estudis es contemplin diversos objectius i vies per millorar els resultats de la intervenció farmacològica, el qual proporciona una justificació per a la investigació de teràpies combinades en el tractament de la NASH. S’està avançant cap a la teràpia combinada, i en aquest article es revisen els fonaments d’aquestes teràpies combinades per tractar la NASH en el panorama terapèutic actual, així com els avantatges i limitacions d’aquest enfocament.

Introducció

En el context de les teràpies per a malalties hepàtiques, el tractament de l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) representa una necessitat no satisfeta. Per tant, aquest és un objectiu principal del desenvolupament de fàrmacs a tot el món. Actualment, no existeixen teràpies aprovades per l’Administració d’Aliments i Medicaments (FDA, en les seves sigles en anglès) o aprovades per l’Agència Europea de Medicaments (EMA, en les seves sigles en anglès) per a la NASH. Al desembre del 2019, 84 estudis d’intervenció estaven en curs i havien reclutat pacients per avaluar l’eficàcia terapèutica dels tractaments per a NASH (www.clinicaltrial.gov). La majoria d’aquests assajos es realitzen amb nous medicaments en monoteràpia i en alguns s’investiga una teràpia combinada pel tractament de NASH.

Actualment, s’accepta que l’estadi de fibrosi és el predictor més important de morbiditat i mortalitat en relació amb el fetge. En els documents d’orientació de la FDA i l’EMA s’indica que per a l’aprovació clínica de nous medicaments pel tractament de la NASH, els assajos han d’incloure pacients que tinguin un risc de progressió a cirrosi i de descompensació hepàtica, que es defineix com aquells que tenen NASH comprovada amb biòpsia en estadi 2 de fibrosi o superior.

La via d’aprovació regulada per a les teràpies farmacològiques per a NASH requereix que les teràpies mostrin un benefici clínic per millorar els resultats relacionats amb el fetge per a la seva aprovació regulada completa, el que pot portar diversos anys degut a les baixes taxes d’events. Per accelerar el desenvolupament de fàrmacs, les millores histològiques hepàtiques s’han acceptat com un substitut de les millores clíniques per a un procés d’aprovació. L’aprovació de nous medicaments inclourà la millora d’un estadi de la fibrosi hepàtica o bé la resolució de NASH. L’aprovació completa també inclourà que es demostrin beneficis clínics durant el seguiment a llarg termini.

S’han investigat diverses teràpies pel tractament de la fibrosi relacionada amb NASH utilitzant la millora de la histologia hepàtica com a punt final. S’ha observat que la diferència en l’efecte del tractament amb respecte al placebo ha estat relativament petita. El percentatge de pacients amb resolució histològica de NASH en els assajos completats de diversos fàrmacs en monoteràpia, i no supera el 32% amb respecte al placebo i això és vàlid en tots els fàrmacs amb diferents mecanismes d’acció.

Aquesta és la base de la complexitat de la fisiopatologia de NASH, la base de la qual és la sobrecàrrega metabòlica que exerceix pressió sobre els hepatòcits, el que provoca dany cel·lular, inflamació i fibrosi. La sobrecàrrega metabòlica afecta no només al fetge, sinó també al teixit adipós, al pàncrees endocrí, al sistema immunitari i al intestí. Aquesta complexa patogènesi explica per què s’estan desenvolupament diverses classes de fàrmacs pel tractament de NASH, encara que és poc probable que un únic objectiu terapèutic sigui suficient quan es tracta a pacients amb NASH. Com l’èxit dels medicaments en monoteràpia sembla limitat, la combinació d’agents pot semblar un enfocament lògic per augmentar l’eficàcia, donat que existeixen nombroses complicacions possibles.

Les combinacions lògiques poden ser un fàrmac amb un mecanisme d’acció metabòlic combinat amb un fàrmac amb un mecanisme d’acció antiinflamatòria o antifibròtica. Algunes combinacions poden seleccionar-se en funció de les característiques específiques de cada pacient, pel que els pacients s’identifiquen com a possibles respondedors a una combinació. A excepció dels pacients amb diabetis mellitus tipus 2 (DM2), les subpoblacions específiques de NASH encara no s’han definit el suficientment bé com per a convertir-se en un criteri de selecció o estratificació en assajos clínics.

La investigació de la teràpia combinada en el tractament de NASH s’està movent a un ritme ràpid, en aquesta revisió, es presenten els fonaments d’aquestes teràpies combinades per tractar la NASH segons el panorama terapèutic actual, així com els avantatges i limitacions d’aquest enfocament.

Justificació de la teràpia combinada per tractar l’esteatohepatitis no alcohòlica (NASH). Es podrien combinar fàrmacs amb diferents mecanismes d’acció dirigits a l’esteatosi hepàtica, a la inflamació i/o a la fibrosi. Idealment, aquestes combinacions haurien de ser segures i tenir efectes positius més enllà del fetge, com seria la pèrdua de pes, la protecció cardiovascular, millora de la sensibilitat a la insulina i una reducció de lípids circulants.

Dificultats de les teràpies en combinació. Selecció de medicaments per combinar

Tot i que només es tinguessin en compte els medicaments que han demostrat en monoteràpia algun efecte en els assajos clínics, el nombre de combinacions és tan alt que moltes d’elles mai podrien ser provades. A més, enfocar-se només en medicaments amb efectes demostrats no és correcte: un medicament sense efectes individuals en monoteràpia com, per exemple, selonsertib, no ha de descartar-se necessàriament, ja que pot mostrar efectes sinèrgics en una combinació. Una forma de seleccionar fàrmacs per ser combinats pot basar-se en mecanismes d’acció diferents i complementaris. L’estratègia per provar combinacions en assajos clínics de fase 3 pot incloure medicaments que no s’han provat en una fase 3 prèvia, però sí en un assaig de fase 2 en monoteràpia; si aquesta acceleració en el desenvolupament de fàrmacs podria ser acceptable és discutible.

Cronologia

Les possibles seqüències sobre quan introduir cada fàrmac en una teràpia combinada per a NASH poden resumir-se de la següent manera:

1. Superposició. La combinació s’administra des del principi fins al final del tractament.
2. Primer els dos i es suspèn un dels medicaments. La combinació s’administra des del principi i es suspèn un medicament quan arriba a un punt final específic i el segon medicament s’administra per més temps com a teràpia de manteniment.
3. Primer un i s’afegeix el segon després d’un temps. Es prescriu un medicament, amb un segon medicament introduït quan l’efecte del primer medicament disminueix o és insuficient.

Tots els assajos actuals segueixen una seqüència de combinació superposada, excepte l’addició d’una estatina a l’àcid obeticòlic.

Seguretat i efectes secundaris

Els efectes secundaris són una preocupació important en aquesta població de pacients que té una malaltia hepàtica crònica. Els enfocaments combinats no han de tenir més efectes secundaris que les monoteràpies. Com els assajos combinats estan en curs, es prestarà especial atenció a la seguretat i als efectes secundaris; a més, aquests protocols han de capturar informació sobre la qualitat de vida percebuda pel pacient.

Seleccionar una població objectiu

Donada la complexitat de la fisiopatologia de NASH i l’heterogeneïtat del pacient, és essencial seleccionar les poblacions adequades per rebre una combinació específica. Això requereix el desenvolupament de biomarcadors predictius de resposta. La determinació de polimorfismes genètics també podria proporcionar informació rellevant sobre la resposta al tractament. Kawaguchi-Suzuki et al. van informar que un polimorfisme d’un sol nucleòtid rs903361 al gen ADORA1 es va associar amb la resolució de NASH en pacients tractats amb pioglitazona. Recentment, un estudi que va analitzar tot el genoma va identificar diversos loci associats amb la resposta a l’àcid obeticòlic en pacients amb NASH. Es necessita més investigació en aquest camp abans de veure la introducció d’eventuals biomarcadors predictius en NASH.

Disseny de prova

La variabilitat de la taxa de resposta deguda a canvis inexplicables en els estils de vida pot conduir a una millora no controlada, per tant, serà difícil explicar el resultat d’un assaig, això també en cas de tractament combinat. Una altra dificultat amb els assajos combinats és la quantitat de braços necessaris per demostrar un avantatge de la combinació. Idealment, s’han de considerar quatre braços: placebo, cada medicament com a monoteràpia i en combinació. Però existeixen nombroses combinacions d’interès, pel que augmentarà el nombre de pacients que s’inclouran en els assajos, i també els costos del desenvolupament clínic.

Conclusió

L’estratègia de combinar teràpies per tractar la NASH sembla la progressió natural i ja s’estan provant diverses combinacions en assajos de fase 2. Es necessiten més estudis per millorar la nostra comprensió per identificar millor als pacients que tindrien una major probabilitat de resposta al tractament amb una teràpia de combinació específica. Això només serà possible si es poden desenvolupar biomarcadors no invasius validats per predir de manera fiable les respostes histològiques i clíniques, per facilitar la detecció eficient de teràpies individuals adequades que proporcionin efectes sinèrgics quan es combinen.

Font: Gut

Referència: Dufour J-F, et al. Gut 2020;0:1–8. doi:10.1136/gutjnl-2019-319104

Article traduït i adaptat per l’ASSCAT