Combinación de tratamientos con diferentes mecanismos de acción para la esteatohepatitis no alcohólica: justificación y oportunidades

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés) se está convirtiendo en una de las causas principales de cirrosis con un número importante de complicaciones relacionadas con NASH y que además se prevé que aumente masivamente en los próximos años.

Actualmente, se están desarrollando varias moléculas con diferentes mecanismos de acción para tratar la NASH, aunque su eficacia informada hasta la fecha ha sido limitada. Dada la complejidad de la fisiopatología de la NASH, se requerirá que en los estudios se contemplen varios objetivos y vías para mejorar los resultados de la intervención farmacológica, lo cual proporciona una justificación para la investigación de terapias combinadas en el tratamiento de la NASH. Se está avanzando hacia la terapia combinada, y en este artículo se revisan los fundamentos de dichas terapias combinadas para tratar la NASH en el panorama terapéutico actual, así como las ventajas y limitaciones de este enfoque.

Introducción

En el contexto de las terapias para enfermedades hepáticas, el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) representa una necesidad no satisfecha. Por lo tanto, este es un objetivo principal del desarrollo de fármacos en todo el mundo. Actualmente, no existen terapias aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, en sus siglas en inglés) o aprobadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, en sus siglas en inglés) para la NASH. En diciembre de 2019, 84 estudios de intervención estaban en curso y habían reclutado pacientes para evaluar la eficacia terapéutica de los tratamientos para NASH (www.clinicaltrial.gov). La mayoría de estos ensayos se realizan con nuevos medicamentos en monoterapia y en algunos se investiga una terapia combinada para el tratamiento de NASH.

Actualmente, se acepta que el estadío de fibrosis es el predictor más importante de morbilidad y mortalidad en relación con el hígado. En los documentos de orientación de la FDA y la EMA se indica que para la aprobación clínica de nuevos medicamentos para el tratamiento de la NASH, los ensayos deben incluir pacientes que tengan un riesgo de progresión a cirrosis y de descompensación hepática, que se define como aquellos que tienen NASH comprobada con biopsia en estadío 2 de fibrosis o superior.

La vía de aprobación regulatoria para las terapias farmacológicas para NASH requiere que las terapias muestren un beneficio clínico para mejorar los resultados relacionados con el hígado para su aprobación regulatoria completa, lo que puede llevar varios años debido a las bajas tasas de eventos. Para acelerar el desarrollo de fármacos, las mejoras histológicas hepáticas se han aceptado como un sustituto de las mejoras clínicas para un proceso de aprobación. La aprobación de nuevos medicamentos incluirá la mejora de un estadío de la fibrosis hepática o bien la resolución de NASH. La aprobación completa también incluirá que se demuestren beneficios clínicos durante el seguimiento a largo plazo.

Se han investigado varias terapias para el tratamiento de la fibrosis relacionada con NASH utilizando la mejora de la histología hepática como punto final. Se ha observado que la diferencia en el efecto del tratamiento con respecto al placebo ha sido relativamente pequeña. El porcentaje de pacientes con resolución histológica de NASH en los ensayos completados de diversos fármacos en monoterapia, y no supera el 32% con respecto al placebo y esto es válido en todos los fármacos con diferentes mecanismos de acción.

Ésta es la base de la complejidad de la fisiopatología de NASH, cuya base es la sobrecarga metabólica que ejerce presión sobre los hepatocitos, lo que provoca daño celular, inflamación y fibrosis. La sobrecarga metabólica afecta no sólo al hígado, sino también al tejido adiposo, al páncreas endocrino, al sistema inmunitario y al intestino. Esta compleja patogénesis explica por qué se están desarrollando varias clases de fármacos para el tratamiento de NASH, aunque es poco probable que un único objetivo terapéutico sea suficiente cuando se trata a pacientes con NASH. Como el éxito de los medicamentos en monoterapia parece limitado, la combinación de agentes puede parecer un enfoque lógico para aumentar la eficacia, dado que existen numerosas combinaciones posibles.

Las combinaciones lógicas pueden ser un fármaco con un mecanismo de acción metabólico combinado con un fármaco con un mecanismo de acción antiinflamatoria o antifibrótica. Algunas combinaciones pueden seleccionarse en función de las características específicas de cada paciente, por lo que los pacientes se identifican como posibles respondedores a una combinación. A excepción de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2), las subpoblaciones específicas de NASH aún no se han definido lo suficientemente bien como para convertirse en un criterio de selección o estratificación en ensayos clínicos.

La investigación de la terapia combinada en el tratamiento de NASH se está moviendo a un ritmo rápido. En esta revisión, se presentan los fundamentos de tales terapias combinadas para tratar la NASH según el panorama terapéutico actual, así como las ventajas y limitaciones de este enfoque.

Justificación de la terapia combinada para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Se podrían combinar fármacos con diferentes mecanismos de acción dirigidos a la esteatosis hepática, a la inflamación y/o a la fibrosis. Idealmente, tales combinaciones deberían ser seguras y tener efectos positivos más allá del hígado, como sería la pérdida de peso, la protección cardiovascular, mejora de la sensibilidad a la insulina y una reducción de lípidos circulantes.

Dificultades de las terapias en combinación. Selección de medicamentos para combinar

Aunque sólo se tuviesen en cuenta los medicamentos que han demostrado en monoterapia algún efecto en los ensayos clínicos, el número de combinaciones es tan alto que muchas de ellas nunca podrían ser probadas. Además, enfocarse sólo en medicamentos con efectos demostrados no es correcto: un medicamento sin efectos individuales en monoterapia como, por ejemplo, selonsertib, no debe descartarse necesariamente, ya que puede mostrar efectos sinérgicos en una combinación. Una forma de seleccionar fármacos para ser combinados puede basarse en mecanismos de acción diferentes y complementarios. La estrategia para probar combinaciones en ensayos clínicos de fase 3 puede incluir medicamentos que no se han probado en una fase 3 previa, pero sí en un ensayo de fase 2 en monoterapia; si tal aceleración en el desarrollo de fármacos podría ser aceptable es discutible.

Cronología

Las posibles secuencias sobre cuándo introducir cada fármaco en una terapia combinada para NASH pueden resumirse de la siguiente manera:

1. Superposición. La combinación se administra desde el principio hasta el final del tratamiento.
2. Primero los dos y se suspende uno de los medicamentos. La combinación se administra desde el principio y se suspende un medicamento cuando alcanza un punto final específico y el segundo medicamento se administra por más tiempo como terapia de mantenimiento.
3. Primero uno y se añade el segundo después de un tiempo. Se prescribe un medicamento, con un segundo medicamento introducido cuando el efecto del primer medicamento disminuye o es insuficiente.

Todos los ensayos actuales siguen una secuencia de combinación superpuesta, excepto la adición de una estatina al ácido obeticólico.

Seguridad y efectos secundarios

Los efectos secundarios son una preocupación importante en esta población de pacientes que tiene una enfermedad hepática crónica. Los enfoques combinados no deben tener más efectos secundarios que las monoterapias. Como los ensayos combinados están en curso, se prestará especial atención a la seguridad y a los efectos secundarios; además estos protocolos deben capturar información sobre la calidad de vida percibida por el paciente.

Seleccionar una población objetivo

Dada la complejidad de la fisiopatología de NASH y la heterogeneidad del paciente, es esencial seleccionar las poblaciones adecuadas para recibir una combinación específica. Esto requiere el desarrollo de biomarcadores predictivos de respuesta. La determinación de polimorfismos genéticos también podría proporcionar información relevante sobre la respuesta al tratamiento. Kawaguchi-Suzuki et al. informaron que un polimorfismo de un solo nucleótido rs903361 en el gen ADORA1 se asoció con la resolución de NASH en pacientes tratados con pioglitazona. Recientemente, un estudio que analizó todo el genoma identificó varios loci asociados con la respuesta al ácido obeticólico en pacientes con NASH. Se necesita más investigación en este campo antes de ver la introducción de eventuales biomarcadores predictivos en NASH.

Diseño de prueba

La variabilidad de la tasa de respuesta debido a cambios inexplicables en los estilos de vida puede conducir a una mejora no controlada, con lo cual será difícil explicar el resultado de un ensayo, esto también en caso de tratamiento combinado. Otra dificultad con los ensayos combinados es la cantidad de brazos necesarios para demostrar una ventaja de la combinación. Idealmente, se deben considerar cuatro brazos: placebo, cada medicamento como monoterapia y en combinación. Pero existen numerosas combinaciones de interés, por lo que aumentará el número de pacientes que se incluirán en los ensayos, y también los costes del desarrollo clínico.

Conclusión

La estrategia de combinar terapias para tratar la NASH parece la progresión natural y ya se están probando varias combinaciones en ensayos de fase 2. Se necesitan más estudios para mejorar nuestra comprensión para identificar mejor a los pacientes que tendrían una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento con una terapia de combinación específica. Esto sólo será posible si se pueden desarrollar biomarcadores no invasivos validados para predecir de manera confiable las respuestas histológicas y clínicas, para facilitar la detección eficiente de terapias individuales adecuadas que proporcionen efectos sinérgicos cuando se combinen.

Fuente: Gut

Referencia: Dufour J-F, et al. Gut 2020;0:1–8. doi:10.1136/gutjnl-2019-319104

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT