Combinació de ledipasvir/sofosbuvir com a tractament de la infecció crònica per hepatitis C en nens

La infecció pel virus de l’hepatitis C (VHC) és un problema de salut mundial amb fins a 170 milions de persones amb infecció crònica a tot el món i més de 350.000 morts anuals per malalties hepàtiques relacionades amb el VHC.

A Europa, la prevalença estimada de la infecció pel VHC en els nens és d’entre el 0,2 i el 0,4%. La transmissió de mare a fill és la principal via d’adquisició del VHC en la infància. Entre el 4 i el 7% dels nens nascuts de mares monoinfectades pel VHC adquireixen la infecció com a resultat de la transmissió perinatal. La taxa global d’aclariment viral espontani en aquests pacients es troba entre el 24 i el 30%. En aquells pacients en què s’observa aclariment viral espontani, aquest sol presentar-se abans dels 5 anys d’edat.

La infecció crònica per VHC en nens és predominantment asimptomàtica o presenta símptomes lleus i inespecífics amb alteracions mínimes en les proves de funció hepàtica. Tanmateix, produeix una inflamació hepàtica de baix grau amb fibrosi de progressió lenta, tot i que s’han descrit cirrosi i malaltia hepàtica terminal. A més, també hi ha descrits en la literatura pacients amb VHC crònica que han desenvolupat carcinoma hepatocel·lular o que han requerit un trasplantament de fetge durant la infància.

En adults, l’ús d’antivirals d’acció directa (AADs) ha canviat el paradigma de la infecció per VHC, convertint-la en una infecció curable amb règims de tractament per via oral ben tolerats i altes taxes de resposta viral sostinguda (RVS), aturant la progressió de la malaltia hepàtica en molts casos. Aquestes millores en el tractament de pacients adults s’estan començant lentament a aplicar en els nens. Fins ara, els pacients pediàtrics han estat tractats principalment durant 24 a 48 setmanes amb interferó pegilat+ribavirina (INF-Peg+RBV), un tractament que pot causar efectes secundaris greus.

Recentment, han estat publicades dades sobre la combinació de ledipasvir/sofosbuvir (LPV/SOF) en nens infectats per VHC majors de 6 anys que mostren que LPV/SOF 45mg/200mg proporciona resultats comparables amb els observats en adults. També s’han publicat els resultats de seguretat i eficàcia de la combinació de LPV/SOF en adolescents infectats pel VHC de genotip 1 amb una RVS global a les 12 setmanes (RVS12) del 98%. En pacients majors de 12 anys amb genotip 2 o 3, la combinació de ribavirina i sofosbuvir ha demostrat ser també un tractament molt eficaç, amb una taxa de RVS de fins el 98% a les 12 o 24 setmanes (segons el genotip). Per això, a l’abril del 2017 l’Agència Americana pel Medicament (FDA, en les seves sigles en anglès) va aprovar l’ús de les 2 combinacions (sofosbuvir/ribavirina i LPV/SOF) en pacients de més de 12 anys d’edat.

L’objectiu del nostre estudi és reportar la nostra experiència en la pràctica clínica amb la combinació LPV/SOF en pacients pediàtrics afectats per infecció crònica pel genptip 1 i 4 del VHC.

Pacients i mètodes

Es tracta d’un estudi prospectiu, observacional, obert i unicèntric per avaluar l’eficàcia i la seguretat de la combinació LPV/SOF en pacients pediàtrics amb infecció crònica pel genotip 1 o 4 del VHC. L’estudi va ser revisat i aprovat pel Comitè d’Ètica del nostre centre. L’estudi es va realitzar seguint les directrius de la Declaració de Helsinki. En el moment en què iniciem el tractament, la combinació LPV/SOF va ser aprovada pel seu ús en població adulta però no en nens. El consentiment informat es va obtenir de cada pacient inclòs en l’estudi.

Criteris d’inclusió

Els pacients elegibles per ser tractats amb LPV/SOF van ser pacients de 6 a 18 anys amb infecció crònica pel genotip 1 o 4 del VHC, amb una càrrega viral per sobre de 10 E4 U/ml. Abans de començar el tractament, els pacients elegibles havien de presentar hemoglobina>11mg/dl i un recompte absolut de neutròfils> 1.500/mm³. Els pacients es van incloure independentment de la presència de fibrosi, però es va excloure als pacients amb cirrosi descompensada. L’avaluació de l’estadi de fibrosi es va realitzar mitjançant proves elastogràfiques (FibroScan®, Echosens, Paris, França) i/o biòpsia hepàtica quan estava disponible. Els pacients es van classificar en 2 grups segons si havien rebut tractament previ o no amb INF-Peg+RBV.

Els pacients coinfectats amb virus d’hepatitis B, virus d’hepatitis A, virus d’immunodeficiència humana o pacients amb historial psiquiàtric van ser exclosos. Els pares o tutors legals van proporcionar un consentiment informat per escrit abans d’iniciar els procediments relacionats amb l’estudi. Els pacients majors de 12 anys van donar el seu consentiment per escrit.

Tractament

Abans d’iniciar el tractament, tots els pacients van ser visitats per un hepatòleg pediàtric i un farmacòleg clínic per avaluar la possibilitat d’interaccions medicamentoses. El tractament es va iniciar seguint les directrius de tractament antiviral amb AADs de l’Associació Americana per a l’Estudi de Malalties Hepàtiques (AASLD, en les seves sigles en anglès). Els pacients de 12 a 18 anys van seguir les següents recomanacions: pacients sense tractament previ infectats amb el genotip 1a, 1b o 4 del VHC amb o sense cirrosi van emprar una combinació diària de dosi fixa de ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg) durant 12 setmanes; pacients tractats prèviament amb INF-Peg+RBV infectats amb genotip 1a, 1b o 4 VHC sense cirrosi van utilitzar una combinació de dosi fixa diària de ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg) durant 12 setmanes, i pacients tractats prèviament amb INF-Peg+RBV infectats amb genotip 1a, 1b o 4 VHC amb cirrosi compensada van emprar una combinació de dosi fixa diària de ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg) durant 24 setmanes.

Els pacients de 6 a 12 anys van seguir les següents recomanacions: pacients sense tractament previ infectats amb el genotip 1a, 1b o 4 del VHC sense cirrosi van emprar una combinació diària de dosi fixa de ledipasvir (45mg)/sofosbuvir (200mg) durant 12 setmanes, i pacients prèviament tractats amb INF-Peg+RBV infectats amb genotip 1a, 1b o 4 VHC amb cirrosi compensada van usar una combinació de dosi fixa diària de ledipasvir (45mg)/sofosbuvir (200mg) durant 24 setmanes.

Variable principal

L’objectiu principal d’eficàcia va ser una resposta virològica sostinguda, que es va definir com un nivell d’ARN del VHC per sota del límit inferior de quantificació, a les 12 setmanes després del final del tractament.

Avaluació d’eficàcia

Es va determinar la càrrega viral en sèrum per a cada pacient en el cribratge i en les setmanes 2, 4, 6, 8 i 12. En pacients tractats durant 24 setmanes, es van obtenir mostres de sang addicionals per avaluar els nivells d’ARN del VHC a les 16, 20 i 24 setmanes. Després del final del tractament, es van obtenir mostres de sang a les 4, 8, 12 setmanes i cada 12 setmanes a partir de llavors. Els nivells d’ARN del VHC en plasma es van analitzar usant la prova Roche Amp liprep/COBAS TaqMan HCV, v2.0 (Roche Molecular Systems, Inc., Branchburg, NJ, EUA), que té un límit inferior de quantificació de 15 U/ml. 

Avaluacions de seguretat

Durant el tractament, es van recollir les dades de constants vitals, examen físic complet, events adversos, ingesta concomitant de medicaments i proves de laboratori clínic en cada visita.

Resultats

Des del març del 2016 fins el juliol del 2017, 9 pacients (7 homes) van ser tractats amb una combinació de LDV/SOF en el nostre centre amb una edat mitjana de 14,8 anys (8,48-17,91). Les característiques demogràfiques es mostren a la taula 1. El mecanisme de transmissió va ser transmissió vertical en 6 casos (66,6%). Un pacient addicional va ser adoptat als 3 anys d’edat. Tot i que és molt probable que la infecció sigui per transmissió vertical, no es disposava d’informes mèdics previs a l’adopció.

Un pacient amb anèmia de Fanconi va rebre un trasplantament de medul·la òssia del seu pare infectat amb el VHC (l’únic donant haploidèntic disponible). El pacient restant era un receptor de trasplantament de ronyó que es va infectar durant una sessió de diàlisi. Cinc pacients amb una mitjana d’edat de 8,2 anys (3-15 anys) havien rebut tractament amb INF-Peg+RBV durant una mitjana de 8,5 mesos (3-12 mesos). Dos d’ells no van tenir resposta al tractament, 2 van mostrar una resposta parcial i el cinquè pacient va presentar una recaiguda viral 3 mesos després del final del tractament. Tots els pacients van presentar efectes secundaris relacionats amb el tractament INF-Peg+RBV (2 aplàsia medul·lar, 2 cefalea i febre i un lesió en el lloc de punció). Els 9 pacients de l’estudi tractats amb la combinació LDV/SOF presentaven un polimorfisme genètic d’IL-28B diferent del CC, presentant un genotip 1a (4 pacients), genotip 1b (4 pacients) i genotip 4 (un pacient).

A l’inici del tractament, 8 de 9 pacients tractats amb LPV/SOF (88,8%) tenien algun grau de fibrosi (un pacient presentava F1, 3 pacients F2, 2 pacients F3 i 2 pacients F4, un d’ells amb nòduls de regeneració confirmats per biòpsia). Tots els pacients van assistir a les visites programades de seguiment durant l’estudi. La durada del tractament va ser de 12 setmanes en 7/9 pacients i 24 setmanes en 2 pacients cirròtics tractats prèviament amb INF-Peg+RBV. La mitjana de seguiment posterior al tractament va ser de 24 setmanes (12-104) (fig. 1).

Taula 1. Característiques demogràfiques i virals

Figura 1

Tractament amb antivirals d’acció directa. En la primera consulta s’especifica el número de pacient. Amb asterisc (*), els pacients tractats prèviament amb interferó-ribavirina. La segona columna determina el grau de fibrosi pre-tractament segons l’escala Metavir. Tercera columna: dosi i durada de tractament. Les línies especifiquen el seguiment posterior a la finalització de tractament.

Resposta virològica

La mitjana de la càrrega viral prèvia al tractament va ser de 6,2 log (5,9-6,8) amb negativització de l’ARN del VHC a les 4 setmanes després de començar el tractament en el 77,7% (7/9) dels pacients. Els 2 pacients restants van mostrar càrrega viral negativa a les 6 setmanes després de l’inici del tractament (2/9, 22,2%). Tots els pacients van mantenir una RVS 12 setmanes després del final del tractament, independentment del seu polimorfisme genètic IL28B, l’estat previ del tractament INF-Peg+RBV i l’estadi de fibrosi previ al tractament (fig. 2).

Figura 2

Evolució de la càrrega viral del virus de l’hepatitis C. La gràfica exposa el descens de la càrrega viral del virus d’hepatitis C durant el tractament amb ledipasvir/sofosbuvir. El 100% dels pacients assoleixen la negativització del virus a les 6 setmanes de tractament.

Seguretat

Tres pacients (33,3%) van tenir algun tipus d’efecte advers. Dos pacients van tenir cefalea lleu (22,2%) i un pacient va tenir aftes orals recurrents (11,1%). Cap pacient va presentar alteracions de l’hemograma o de la funció renal durant el tractament. Cap pacient va presentar events adversos greus que requerissin la retirada del medicament.

Discussió

El VHC és responsable d’una gran càrrega de malaltia a tot el món. Tot i que la transmissió del VHC en els països desenvolupats està gairebé restringida a la transmissió perinatal, en d’altres parts del món la transmissió parenteral segueix sent un problema amb altes taxes d’infecció pel VHC. Fins fa pocs mesos, l’estàndard de tractament pels nens amb infecció crònica per hepatitis C era usar 24-48 setmanes d’INF-Peg subcutani i RBV per via oral.

Tot i que aquest tractament podia ser efectiu en alguns casos, comportava una quantitat significativa d’efectes secundaris. Gràcies als avenços per comprendre l’estructura molecular i el cicle vital del VHC, s’han pogut desenvolupar nous fàrmacs coneguts comunament com antivirals d’acció directa. Des del 2013, els règims d’AAD han estat aprovats pel seu ús en adults amb infecció crònica pel VHC amb excel·lent eficàcia (RVS12> 90%) i perfil de seguretat. La introducció d’aquests AAD en el tractament de pacients adults ha canviat per complet el paradigma de la infecció crònica per VHC i l’ha convertit en una infecció d’elevada taxa de curació amb tractament oral sense efectes secundaris importants.

Malauradament, els règims AAD per tractar a nens amb infecció crònica per VHC només estan disponibles a Espanya com a ús compassiu, estant ja aprovats pel seu ús en pediatria en altres països.

Alguns problemes són evidents en el camp del tractament del VHC en nens. En primer lloc, hi ha una escassetat d’estudis de farmacocinètica, eficàcia i seguretat en la població pediàtrica. A més, malgrat les pautes ben establertes pel tractament del VHC en adults, no hi ha consens sobre quins pacients amb VHC han de tractar-se i quan han de fer-ho. A més, el cost derivat de tractament amb AADs, que és molt significatiu fins i tot en els països desenvolupats, no pot passar-se per alt. No obstant, després dels resultats dels últims estudis en edat pediàtrica que posen de manifest la seva seguretat i efectivitat en aquesta població, els tractaments amb AADs haurien de convertir-se en el tractament d’elecció en la població pediàtrica en el futur proper a Espanya. Tenint en compte els excel·lents resultats obtinguts amb AADs en pacients adults i els resultats d’estudis preliminars realitzats en pacients pediàtrics, és molt difícil justificar l’ús continuat d’INF-Peg+RVB en nens.

En el nostre estudi, 9 pacients pediàtrics amb infecció crònica per VHC genotip 1 i 4 van ser tractats amb LPV/SOF durant 12 o 24 setmanes, depenent del seu estat INF-Peg+RBV i el seu estadi de fibrosi. La taxa general de RVS a les 12 setmanes va ser del 100%. Aquesta elevada eficàcia del tractament també va ser seguida per una negativització molt ràpida de la càrrega viral del VHC amb un ARN del VHC indetectable en la setmana 4 en el 77% dels pacients i en la setmana 6 en el 100% dels pacients. Alguns autors han indicat que en pacients sense tractament previ amb fibrosi lleu i càrrega viral baixa (< 6 milions d’U/ml) els règims LPV/SVOF de 8 setmanes poden mostrar RVS similar als règims de 12 setmanes. Sembla interessant ressaltar que en la nostra sèrie pacients amb cirrosi compensada i experiència de tractament INF-Peg+RBV són els pacients que van negativitzat la càrrega viral més tard (en la setmana 6), donant suport a la idea que els tractaments més curts podrien estudiar-se en el futur per a pacients seleccionats.

L’estudi presenta principalment 2 limitacions:

1) Sèrie petita: malgrat el fet que el nombre de pacients en el nostre estudi és petit, és raonable suposar que els règims AAD poden ser almenys tan efectius en nens com en la població adulta.

2) Curt període de seguiment: seria important valorar l’evolució dels pacients amb majors graus de fibrosi amb períodes de seguiment més llargs després de l’aclariment viral. Igual que els resultats publicats en adults, no es van observar diferències en termes d’eficàcia o efectes secundaris segons el genotip (1 o 4), el polimorfisme IL28B o l’estat del tractament INF-Peg+RBV. Malgrat que a l’estudi s’han recollit els polimorfismes genètics d’IL28B, no s’ha descrit en la literatura cap relació entre aquests polimorfismes amb la resposta terapèutica als AAD, a diferència del que succeïa amb IFN-RBV. Per aquest motiu, els autors no consideren necessari sol·licitar el polimorfisme d’IL28B a un pacient pediàtric abans d’iniciar tractament amb AADs.

A més, és important destacar que presentem un estudi de pràctica clínica, en el qual es va incloure a un pacient trasplantat de ronyó, un pacient trasplantat de medul·la òssia i un pacient sotmès a cirurgia cardíaca. Es va realitzar una estreta vigilància, especialment en els nivells de tacrolimus en el pacient de trasplantament de ronyó. S’ha publicat prèviament que era segur i eficaç emprar la combinació LDP/SOF en la malaltia renal en etapa terminal o en pacients amb trasplantament renal amb infecció per VHC. En el nostre pacient, no es van observar alteracions en els nivells de tacrolimus o disfunció renal durant el tractament, presentant una negativització de la càrrega viral en la setmana 4.

En termes d’events adversos, tots van ser lleus i molt similars als informats en els estudis d’adults. Cap nen va suspendre l’estudi degut als efectes secundaris i cap va tenir un event advers greu o potencialment mortal relacionat amb el medicament estudiat.

Per concloure, el tractament amb LPV/SOF en pacients pediàtrics amb infecció crònica pel VHC, genotips 1 i 4, és segur i efectiu amb RVS12, dada similar a l’obtinguda en estudis de pacients adults. La dosi utilitzada en adults sembla ser efectiva i ben tolerada en adolescents. Tanmateix, es necessiten més estudis que reclutin un major nombre de pacients per estendre l’ús dels règims AADs a la població pediàtrica per un benefici de cost-efectivitat en curar la infecció i les seves complicacions de forma precoç.

Font: analesdepediatria.org

Article traduït per l’ASSCAT