Hepatocarcinoma

El Hepatocarcinoma (HCC) es el tumor hepático primario más frecuente.

Es una complicación de la cirrosis.

Una cuestión básica es qué sabemos y qué se ha de hacer para el diagnóstico y el tratamiento del Hepatocarcinoma (HCC).

Introducción

  • Factores de riesgo:
    • Hepatitis Víricas.
    • Diabetes y NASH (Enfermedad hepática por depósito de grasa).
    • Otras circunstancias de predisposición: alcohol, coinfecciones, hemocromatosis, etc.
  • Screening (cribado).
  • Diagnóstico.
  • Estadiaje.
  • Tratamiento del HCC.
  • Tratamiento Quirúrgico:
    • Resección tumoral.
    • Trasplante hepático (TH).
  • Tratamiento no Quirúrgico:
    • Quimioembolización transarterial (QE).
    • Radioterapia transarterial.
    • Ablación percutánea por Radiofrecuencia (RF).
  • Tratamiento Sistémico:
    • Quimioterapia oral: sorafenib, regorafenib.
    • Inmunoterapia: nivolumab.
  • Panorama de futuro. Nuevas investigaciones.
  • Conclusiones.

Introducción

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el tumor maligno más frecuente originado en el hígado y es una de las principales causas de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo. El HCC es una patología grave y globalmente relevante. En diversos artículos se habla de que es la sexta causa de cáncer y la segunda en mortalidad. Concretamente en 2013, el HCC fue la primera causa de mortalidad por cáncer en Egipto, Arabia Saudita, Ghana, Nigeria y Bangladesh y fue la segunda causa de cáncer en China, India y Filipinas.

La cirrosis, independientemente de la etiología, es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de HCC. La hepatitis B y C son factores de riesgo independientes para el desarrollo de cirrosis y de HCC.

A pesar de los avances en las técnicas de prevención, detección y nuevas tecnologías tanto en el diagnóstico como en el tratamiento, la incidencia y la mortalidad siguen aumentando, por causas diversas. El consumo de alcohol sigue siendo un importante factor de riesgo, ya que ya cirrosis por alcohol es más frecuente que la producida por la hepatitis C y además potencia la progresión de la fibrosis en las personas portadoras del VHC.

El diagnóstico de HCC se realiza sin necesidad de confirmación por biopsia. El cribado incluye pruebas radiológicas con ecografía, tomografía computarizada (TAC) y resonancia magnética (RM), y marcadores serológicos como la α-fetoproteína en intervalos de 6 meses.

Existen diversas modalidades de tratamiento, sin embargo, sólo el trasplante hepático (TH) o la resección quirúrgica se realizan con intención curativa. El TH estaría indicado en pacientes cuyos tumores se hallan dentro de los criterios de Milán. Otras modalidades de tratamiento no quirúrgico son: quimioembolización transarterial (QE), ablación por radiofrecuencia (RF), radioterapia transarterial y quimioterapia sistémica. La selección de la pauta de tratamiento se basa en el tamaño del tumor, la localización, la extensión extrahepática y la función hepática subyacente. También se tiene en cuenta la edad, la comorbilidad, el estado general, etc. En este proceso es fundamental la participación de un equipo multidisciplinar de profesionales y la información cuidadosa que reciben el paciente y su familia.

El HCC es un cáncer agresivo que, como hemos dicho, se produce en el marco de la cirrosis y lo más habitual es que aparezca en etapas avanzadas, por lo tanto, al programar una terapia se ha de tener en cuenta que el paciente tiene dos enfermedades: la cirrosis de base y el tumor. La incidencia del HCC tiene tendencia a aumentar, ya que aumenta la esperanza de vida de la población, pero algunas medidas que se han ido implementando en los últimos años, como son la vacunación anti-hepatitis B, los bancos de sangre seguros con la selección universal de la sangre y derivados, las prácticas seguras de inyección (material desechable y educación sanitaria), el tratamiento y la educación de las personas alcohólicas y de las personas usuarias de drogas intravenosas (UDI), así como los nuevos tratamientos antivirales, han permitido incidir en la prevención de la transmisión de los virus B y C, aunque no se haya logrado su eliminación.

La mejora continua en los tratamientos quirúrgicos y no quirúrgicos del HCC, ha demostrado beneficios significativos en la supervivencia global. Si bien el TH sigue siendo el único procedimiento quirúrgico curativo (puesto que cura el HCC y también la cirrosis), la escasez de órganos disponibles impide que esta terapia se pueda aplicar a muchos pacientes con hepatocarcinoma.

Factores de riesgo

La hepatopatía crónica y la cirrosis siguen siendo los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de HCC, de los cuales la hepatitis vírica y la ingesta excesiva de alcohol son las principales causas en todo el mundo.

  • Las hepatitis virales crónicas pueden conducir a cirrosis y/o HCC, siendo las hepatitis B y C las más frecuentes en el mundo.

Hemos de tener en cuenta que las hepatitis B y C pueden evolucionar a cirrosis hepática, la cual se halla en el 80-90% de los pacientes con HCC. El riesgo a los 5 años, de que se desarrolle HCC en una persona con cirrosis del hígado, se estima entre el 5% y el 30%, dependiendo de la causa (es más elevado en los portadores del VHC), de la región geográfica (siendo mayor en las personas asiáticas) y del estadio de la cirrosis. Además, el riesgo es mayor en los pacientes con cirrosis descompensada.

La mayor frecuencia de HCC en hombres se relaciona con la prevalencia más elevada de las hepatitis B y C en éstos.

Existe una correlación entre zonas con mayor prevalencia del VHB y la incidencia de HCC.

El VHB es la causa más importante de HCC en edad infantil y juvenil y es el factor dominante en Asia (exceptuando Japón, donde el VHC es el factor de riesgo más importante) y en el África subsahariana. La prevalencia del HBsAg en las personas diagnosticadas de HCC es variable según el país, así en Suecia es del 3%, en Estados Unidos del 10%, en Japón del 10-15%, en Italia del 19%, en Grecia del 55% y en Corea del Sur del 70%.

La prevalencia mundial del VHC, se estima que es del 2% de la población, y varía dependiendo de la zona geográfica. En base a estudios filogenéticos de la diversidad del VHC nos podemos remontar al origen de la epidemia y se puede teorizar sobre su historia. Se describe que la epidemia se inició en Japón, se transmitió entre adultos jóvenes en los años 20, en el Sur de Europa se produjo en los años 40, y en Norteamérica en los 60-70. El virus C se transmitió por agujas contaminadas y material no desechable y se extendió a los bancos de sangre de la época.

La incidencia de HCC es más elevada en Japón que en Italia y que en Estados Unidos, pero estas diferencias están desapareciendo.

La edad de aparición del HCC, también es variable y depende de la región, se relaciona con el tipo de virus y el momento dela infección. En las zonas con mayor incidencia de HCC, el VHB se transmite de forma predominante de madre a hijo, por el embarazo y el parto, también es frecuente y habitual en África la transmisión intrafamiliar entre los hermanos.

Por ello, las personas que viven en zonas con elevada prevalencia, desarrollan el HCC en edades más jóvenes que las que viven en países con una incidencia de HCC menor, ya que los factores de riesgo que se relacionan con la transmisión suelen producirse en su vida adulta. Esta diferencia de la edad de aparición del HCC, podría influir a la hora de poder ser candidatos a trasplante hepático y en los resultados de los tratamientos antitumorales. 

Actualmente, se estima que en más del 90% de los países se vacuna del VHB a los recién nacidos, y al 70% de ellos se les administran las 3 dosis recomendadas.

Taiwán, fue el primer país del mundo que inició el programa de vacunación anti-VHB en 1984 junto con el protocolo terapéutico para evitar que las madres infectadas transmitieran el virus B a su hijo. Desde entonces, la población infanto-juvenil de portadores del VHB se ha reducido de una forma significativa, así como la incidencia de HCC en los niños de 6 a 14 años, en los que se ha documentado una disminución de casos de HCC del 75%.

Sin embargo, según estudios prospectivos, se espera que la incidencia de HCC en relación con la infección por el VHB aumente en los próximos años, ya que dicha infección es crónica y se encuentra latente en el organismo hasta el desarrollo de HCC.

Los pacientes con niveles altos de replicación del VHB, con DNA-VHB elevado, tienen un mayor riesgo de HCC. Los niveles de replicación viral disminuyen con el tratamiento antiviral, o sea que con el tratamiento se reduce el riesgo de desarrollar HCC, aunque no se elimina totalmente.

En cuanto al riesgo de HCC en relación con el VHC existen numerosos estudios que han demostrado un aumento de la incidencia de HCC entre las personas portadoras de VHC. La tasa de HCC que éstas van a presentar  se estima entre el 1% y el 3% en 30 años. El VHC induce inflamación y fibrosis hepática que a la larga evoluciona a cirrosis. El riesgo de HCC aumenta en relación con el estadio de fibrosis, por lo que se recomienda en las guías clínicas realizar cribado de HCC a todas las personas diagnosticadas de cirrosis hepática. Se conocen algunas circunstancias que favorecen la aparición de HCC: sexo masculino, genotipo viral (1b), consumo de alcohol, edad, coinfección viral con el VHB y/o el VIH, así como también la diabetes y la obesidad.

  • Diabetes mellitus y Enfermedad Hepática por Grasa No Alcohólica (EHGNA) (NASH, por sus siglas en inglés)

Se cree que el 60% de los pacientes mayores de 50 años con diabetes u obesidad tienen EHGNA con fibrosis avanzada. Estas enfermedades crónicas, diabetes mellitus y obesidad, aumentan el riesgo de HCC. La diabetes es un factor de riesgo independiente para HCC.

La diabetes mellitus afecta directamente al hígado debido al papel esencial que desempeña el hígado en el metabolismo de la glucosa. Puede conducir a hepatitis crónica, hígado graso, esteatohepatitis, cirrosis y/o insuficiencia hepática. Los pacientes con diabetes tienen entre un 1,8 y 4 veces mayor riesgo de HCC.

En 2006, El-Serag et al. analizaron varios estudios, de cohortes y de casos-control que mostraron que la diabetes mellitus se hallaba significativamente asociada al HCC. Asimismo se sabe que la hiperinsulinemia triplica el riesgo de HCC; algunos efectos de la insulina, en relación con vías que regulan la inflamación y otras vías que inducen proliferación celular juegan un papel en la carcinogénesis. Se sabe que la obesidad está asociada con muchas enfermedades hepatobiliares, incluyendo la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), esteatosis hepática y cirrosis criptogénica, todo ello podría conducir al desarrollo de HCC. La obesidad en sí aumenta el riesgo de HCC de 1,5 a 4 veces. El riesgo relativo de HCC es del 117% para las personas con sobrepeso y del 189% para pacientes obesos. La mayoría de los casos de HCC-EHGNA ocurre en hombres. En comparación con las mujeres, los hombres desarrollaron HCCs con menos fibrosis y cirrosis. La edad media de presentación es de 70 años. Estos tumores tienden a tener una menor producción de α-fetoproteína (AFP).

  • Otras circunstancias de predisposición

Ser hombre o mujer puede desempeñar un papel en el desarrollo del HCC, puesto que se presenta más a menudo en varones, con una proporción de 2:1, o incluso de 4:1. En general, ello no se relaciona sólo con ser varones; ellos tienen además más probabilidades de tener hepatitis viral, consumir mayores cantidades de alcohol, fumar y tener un índice de masa corporal mayor que las mujeres. También podrían influir los niveles de testosterona, más elevados en los hombres. Se sabe que los niveles elevados de testosterona se relacionan con HCC en portadores de hepatitis B y en los hombres con hepatitis crónica por VHC y fibrosis hepática avanzada. En esta línea, está bien establecido que los esteroides anabólicos aumentan el riesgo de presentar mayor incidencia de HCC y de adenomas hepáticos (tumores hepáticos en principio benignos).

La aflatoxina que es una toxina producida por las especies de Aspergillus (hongos) que se encuentran en los granos, el maíz, los cacahuetes o la soja almacenados en condiciones cálidas y húmedas, es un potente hepatocarcinógeno. El riesgo de HCC relacionado con la aflatoxina depende de la intensidad y duración de la exposición la cual es más frecuente en zonas rurales. La aflatoxina ejerce un efecto sinérgico en la aparición de cáncer hepático al inducido por hepatitis B y C, siendo el riesgo 30 veces mayor con la hepatitis B crónica con exposición crónica a la aflatoxina en comparación con la exposición a la aflatoxina sola.

Algunas de las enfermedades metabólicas y genéticas del hígado se asocian al HCC, como son: hemocromatosis, enfermedad de Wilson, enfermedad por déficit de α-1 antitripsina, tirosinemia, enfermedades por almacenamiento de glucógeno de los tipos I y II y porfirias, podrían afectar a niños y a adultos.

El riesgo de HCC en personas con hemocromatosis hereditaria se encuentra aumentado entre 100 y 200 veces. Otros estados de sobrecarga de hierro, como la talasemia, no sólo se han asociado con el HCC, sino que estas personas presentan también una alta prevalencia de VCH (por transfusiones recibidas en el pasado), que podría aumentar el riesgo de sufrir un HCC.

Los negros sudafricanos que consumen cerveza elaborada en recipientes de acero no galvanizados (con elevado contenido de hierro) tienen una mayor absorción de hierro, lo que les conduce a un mayor riesgo de HCC, que es diez veces mayor que el de las personas con niveles de hierro normales.

El tabaco se asocia con un riesgo mayor de desarrollar un HCC. Un estudio reciente, analizó la asociación entre tabaquismo y cáncer de hígado y demostró un aumento de 1,6 veces para los fumadores actuales y de 1,5 en los exfumadores.

Los estudios que investigan la asociación entre el uso de anticonceptivos orales y la aparición de HCC no han sido concluyentes; sin embargo, una revisión reciente de seis estudios mostró un aumento significativo de HCC con tratamientos prolongados, con anticonceptivos orales, durante más de 5 años.

 Screening (cribado del HCC en las poblaciones con mayor riesgo)

Todas las sociedades científicas de hepatología, la europea, la americana y la asiática (la EASL, la AASLD, y la APASL) recomiendan realizar una ecografía abdominal cada 6 meses y además la Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL), aconseja determinar el nivel de alfa-fetoproteina (AFP) en la analítica de sangre.

La práctica de ecografía cada 6 meses se justifica en el hecho que el tiempo estimado que tarda un HCC en doblar su tamaño es de 4 a 6 meses. (Ver Figura 1)

El único estudio científico, controlado y randomizado, llevado a cabo, sobre la utilidad de hacer screening vs. no hacerlo, tuvo lugar en China en 18.816 pacientes con hepatitis B. A estos pacientes se les realizó determinación de AFP y ecografía cada 6 meses. Al 58,2% se les hizo screening y al 41,8% no. En el grupo con screening se detectaron 86 tumores, mientras que en el grupo sin screening (sólo observación) se diagnosticaron 67 tumores. Pero sólo en el grupo con screening se diagnosticaron HCC en etapas precoces; los pacientes se hallaban asintomáticos y las lesiones eran pequeñas y con posibilidades de resección.

La supervivencia fue notablemente mejor en los que tuvieron screening en relación con los que no (65,9% versus 31,2% a 1 año; 46,4% versus 0% a los 5 años).

La AFP es una prueba con limitaciones para la detección del HCC, ya que presenta falsos positivos y falsos negativos. Un tercio (20%-40%) de los pacientes con HCC no presentan elevación de la AFP, y entre el 20% y el 30% de los pacientes, sin existir un HCC tienen una AFP anormal, en especial si hay una inflamación hepática activa con elevación ALT, por ejemplo con hepatitis VHC/VHB.

En relación con el riesgo asociado al VHC, se realizó un estudio con 12.000 pacientes, con cirrosis por VHC, en el sistema asistencial norteamericano de los veteranos (VA).

Se creó un algoritmo basado en AFP, ALT, recuento de plaquetas y edad para predecir el posible riesgo de desarrollo de HCC.

Los autores encontraron que tomando sólo el resultado de la AFP no podían predecir el diagnóstico de HCC, por ejemplo: un paciente con una AFP de 120 ng /mL tenía una probabilidad del 11% de desarrollar HCC en los 6 meses siguientes. Sin embargo, si se sabía que el mismo paciente tenía una inflamación hepática mínima (ALT 40), un recuento de plaquetas de 100 y más de 70 años, la probabilidad de desarrollar HCC en 6 meses aumentaba al 29%. Aunque la AFP no es una prueba para la detección de HCC, debería considerarse junto con otros factores, como la ALT, la edad, etc. No hay duda de que cuanto más elevada es la AFP, más probable es que la alteración se deba a HCC. Además, la AFP muy elevada puede utilizarse como marcador pronóstico porque predice la mortalidad global en el HCC, predice el pronóstico después de la resección y el pronóstico después del trasplante hepático.

Si se diagnostica un nódulo sospechoso de más de 1 cm en la ecografía, se recomienda realizar una tomografía axial computarizada (TAC) y una resonancia magnética (RM). (Ver tabla 1)

El TAC es útil para realizar el diagnóstico diferencial entre el HCC y otros tipos de tumores hepáticos, puesto que el HCC tiene una vascularización peculiar, recibe su aporte sanguíneo por la arteria hepática, mientras que al tejido hepático adyacente (“normal”), el suministro le llega principalmente a través de ramas de la vena porta.

Así, el HCC se caracteriza por un aumento de la vascularización en la fase arterial y un lavado venoso portal, a nivel del HCC, en ese momento el contraste se localiza en el hígado no tumoral (con lavado a nivel del tumor). (Ver figura 2)

Figura 2: Imagen de TAC trifásico. Muestra una lesión hepática compatible con un Carcinoma Hepatocelular (HCC). La primera fase es la arterial y muestra una lesión hipervascular. En la segunda se observa la fase de equilibrio (el tumor tiene un aspecto similar al tejido adyacente) y en la fase venosa, se aprecia el lavado del contraste de la lesión. Nota: Se aprecia en la periferia de la lesión una pseudocápsula con contraste.

Si el TAC o la RM muestran las características radiológicas típicas de HCC, se establece el diagnóstico de HCC y los pacientes se clasifican, en la gran mayoría, sin biopsia, en el estadío que condicionará su tratamiento, utilizando la clasificación BCLC, siglas en inglés de Barcelona Clinic Liver Cancer. (Ver figura 3)

Figura 3: Clasificación de Child-Pugh: Puntuación de la situación clínica de la cirrosis (tabla 2). PS: performance status o escala del estado general. Referencia: A. Forner et al. Medicina Clínica (Barcelona, 2016).

La biopsia de la lesión, se recomienda sólo en casos seleccionados, si hay un aspecto radiológico atípico. Se intenta evitar realizar biopsias del hígado. La interpretación histológica de las biopsias del tumor es difícil por lo que en ocasiones en la práctica clínica, se producen resultados falsamente negativos que pueden conducir a retrasos tanto en el diagnóstico como en el tratamiento.

Si las características radiológicas y los resultados de la biopsia son no diagnósticos o si la lesión es menor de 1 cm, se recomienda un seguimiento a corto plazo, en 3-4 meses, con ultrasonidos o bien con TAC / RM si el paciente está en lista para un trasplante para evaluar cambios (posible crecimiento) en la lesión.

En estudios realizados en Europa y en Estados Unidos se observa que se realiza screening para el diagnóstico precoz de una eventual lesión, en menos del 30% de los pacientes con cirrosis. En un estudio realizado en 904 pacientes con cirrosis en un hospital estadounidense, menos del 2% de los pacientes tenían una ecografía bianual, el 13% tenían ultrasonidos anuales y en el 67% se les realizaba ecografía cada 3 años. Las ecografías fueron más frecuentes en aquellas personas que habían tenido una visita anual con un hepatólogo, seguida de una consulta con el médico de atención primaria. En dos grandes estudios retrospectivos recientes de pacientes en Estados Unidos (en la VA y en grupos atendidos por mutuas) se observó que se había realizado ecografía, en pacientes con cirrosis, dos veces al año, en el 20%-30%.

Screening de HCC en los pacientes con VHC tras su curación al alcanzar la RVS con los Antivirales de Acción Directa (AAD)

El tratamiento de la hepatitis C disminuye notablemente el riesgo de HCC, pero este no desaparece. Según diversas estadísticas, la tasa anual de incidencia de HCC en aquellos con RVS fue del 0,33% al año frente a 1,32%-4%, anual en aquellos sin RVS. Los factores predictores de desarrollar HCC fueron cirrosis, edad mayor de 65 años, diabetes mellitus y abuso de alcohol.

Por lo tanto, en los pacientes que tienen una RVS y están curados de su hepatitis C, persiste el riesgo de desarrollar HCC, necesitan seguimiento y no deben ser dados de alta.  En 2016, se publicaron diferentes artículos sobre el riesgo de aparición de HCC, tras alcanzar una RVS con el tratamiento anti-VHC. Asimismo, estudios no controlados, informaron del riesgo de reaparición del HCC, en los 6-12 meses después de la RVS. Dichos estudios, se están reevaluando puesto que no está claro que la terapia oral antiviral con fármacos de acción directa se asocie con un aumento del riesgo de cáncer y se necesitan más estudios científicos a largo plazo.

En resumen, existe una prevalencia creciente de HCC, con el envejecimiento de los pacientes con hepatitis C, el aumento del hígado graso no alcohólico y por la hepatitis B.

Lo más importante sería que cuando se diagnostique la cirrosis se inicie ya el screening. Los relativamente malos resultados que se observan en el HCC se relacionan con los fallos en el diagnóstico de cirrosis, la ausencia de vigilancia especializada y el retraso en el seguimiento y tratamiento. El screening permitiría un diagnóstico precoz, con lo cual se podrían tener mejores opciones de tratamiento, con una mayor proporción de lesiones tratables y mejores resultados en la supervivencia.

Objetivos de la realización de screening para HCC

La vigilancia para detectar precozmente la aparición de un HCC tiene como objetivo identificar precozmente las lesiones, tener más opciones de tratamiento y mejores resultados, disminuir la mortalidad y mejorar los resultados de los pacientes. Los estudios han encontrado un beneficio de supervivencia en la la detección precoz de pacientes con HCC. La definición de la población “diana”, también debería ser una prioridad, que se deriva de los elevados costes de la atención médica, no se recomienda la vigilancia de la población en general. Una intervención de screening se considera clínicamente eficaz si proporciona al menos 100 días de aumento en la supervivencia. El coste-efectividad se definiría como un costo de intervención de menos de 50.000 dólares por año de vida ganado.

Los intervalos recomendados para el screening del HCC se basan en el tiempo promedio de duplicación del tamaño del tumor, que es de 4-6 meses, y un umbral costo-efectivo se basa en la incidencia anual esperada, en la cirrosis si es superior al 1,5% y en los pacientes con hepatitis B sin cirrosis del 0,2%. Considerando estos criterios, cualquier paciente con cirrosis debe someterse a exámenes de HCC, aunque el cribado en la cirrosis de origen autoinmune y en la colangitis biliar primaria (con fibrosis 4) no está bien establecido y podría ser diferente. Otra excepción a esta regla podrían ser aquellos pacientes con cirrosis avanzada y descompensada que por su estado clínico no serían candidatos a tratamientos potencialmente tóxicos.

La infección crónica por el VHB, tanto en pacientes cirróticos como en no cirróticos, es un factor de riesgo importante para desarrollar HCC. Los portadores de VHB tienen un riesgo 223 veces mayor de desarrollar HCC que los no portadores. El riesgo de HCC en varones asiáticos es elevado y supera el umbral para el cribado a partir de los 40 años.

El HCC en las personas de origen europeo y con hepatitis B está más relacionado con la actividad inflamatoria del virus en el hígado no cirrótico. La enfermedad activa se define como una elevación de la alanina transaminasa (ALT) y/o una alta carga viral. El cribado de HCC asociado al VHB en hombres con hígado no cirrótico en países con prevalencia media, y con enfermedad activa debe comenzar a los 40 años de edad, mientras que el cribado en las mujeres, tanto asiáticas como no, debe comenzar a los 50 años de edad. Los portadores africanos de hepatitis B sin cirrosis, en especial los africanos subsaharianos, tienen un elevadísimo riesgo de HCC y a una edad muy temprana, por lo que el cribado en estas personas debe comenzar en el momento del diagnóstico o al cumplir los 20 años. Si existe historia familiar de HCC también se asocia a un riesgo mayor.

El riesgo aumenta con la edad, así a los 70 años y sin antecedentes familiares se calcula un riesgo de HCC del 23% versus del 8,9% y también depende del número de familiares afectados (el riesgo es de 5,6 veces con 2 familiares o más afectados). Pero la edad de inicio de la vigilancia no está definida en las guías clínicas y se suele empezar la vigilancia en los varones a la edad de 40 años y en las mujeres a los 50 y si el cáncer se ha detectado en algún miembro de la familia, el screening se inicia 10 años antes.

Tipos de Screening

El screening se realiza mediante pruebas radiográficas y marcadores serológicos. En nuestro medio la prueba radiológica inicial es la ecografía (ECO). La tomografía axial computarizada multifásica (TAC) y la resonancia magnética (RM) con contraste, se indican tras detectar lesiones sospechosas en la ECO.

La ECO se viene utilizando para identificar las lesiones intrahepáticas desde principios de la década de 1980. La sensibilidad de esta técnica es variable, del 35% al 84%, y depende del operador y del equipo. Sin embargo, los estudios han reportado una especificidad mayor del 90% cuando se utiliza para el cribado. Los nódulos pequeños de HCC, de 2 cm o menores, representaron el 85% de las lesiones que no fueron detectadas por ECO, por su dificultad en ser diferenciadas y también la obesidad obstaculiza la capacidad de los ultrasonidos para detectar pequeñas lesiones. Tanto por TAC como por RM, las lesiones de HCC muestran una mayor captación de contraste (por el suministro de sangre arterial al tumor) y una disminución de la concentración de contraste durante la fase portal de las imágenes (lavado). Los tumores de tamaño igual o mayor a 2 cm, se detectan con TAC y/o RM con una sensibilidad del 90%, en los tumores entre 1 y 2 cm la sensibilidad es del 65% y del 92%-80% y en los tumores menores de 1 cm es del 10% y del 71%-34%, respectivamente.

La AFP (alfafeto-proteina), es una proteína de origen fetal su función principal es la regulación de los ácidos grasos tanto en las células hepáticas fetales como en las proliferantes (tumorales). Desde 1968 se utiliza como un marcador sérico para la detección de HCC. Tras la evaluación de su sensibilidad y especificidad en varios estudios, se concluye que no es útil en el screening. Una de las desventajas, es que los niveles de AFP pueden estar falsamente aumentados en pacientes que tienen hepatitis activa, sin evidencia de HCC. El límite superior de la normalidad más habitual es de 20 ng / mL, puesto que los niveles de AFP en individuos sanos raramente exceden este nivel. En pacientes con hepatitis C crónica sin HCC, la AFP puede ser mayor de 20 ng / mL en el 16% de casos.

Además, la sensibilidad de la AFP, mayor de 20 ng / mL, es menor si las lesiones de HCC son pequeñas. Puede elevarse en hepatitis aguda, cirrosis, colitis, tumores de células germinales y colangiocarcinoma intrahepático. Se acepta que niveles de AFP de más de 400 ng / mL se consideren definitivos para el diagnóstico de HCC.

Screening y el tratamiento del HCC en España

En el artículo “Características clínicas del carcinoma hepatocelular en España. Comparación con el período 2008-2009 y análisis de las causas del diagnóstico fuera de cribado. Estudio de 686 casos en 73 centros”, Med Clin (Barcelona, 2017): http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.048 (Ref.1) se recogen las características de los casos de HCC diagnosticados en España y si se diagnostican dentro de un programa de cribado o fuera de él.

El cáncer constituye la segunda causa de muerte global en España, después de las enfermedades cardiovasculares, y la primera causa de mortalidad en varones. En el año 2014, las defunciones por tumores malignos (110.278 casos) representaron el 27,9% del total de las muertes (www.ine.es). Por otra parte, el Hepatocarcinoma (HCC) es una enfermedad grave y frecuente y es la principal causa de mortalidad en pacientes con cirrosis.

La estimación de incidencia y mortalidad por cáncer hepático en España según Globocan fue en 2012 de 5.522 y 4.536 personas, respectivamente. Cada año, se estima que un 3% de personas con cirrosis desarrolla un HCC, y la historia natural de la enfermedad es infausta en los tumores avanzados, con una supervivencia mediana inferior a un año.

En cambio, en el HCC en estadio inicial se alcanzan supervivencias superiores al 70% a 5 años pues son pacientes que podrán ser candidatos a tratamientos con intención curativa.

Según los datos presentados en el artículo, obtenidos de 73 centros asistenciales de segundo y tercer nivel de todas las comunidades autónomas, el 87% de los casos de HCC en España aparece en hígados cirróticos, y en el 80,9% de ellos se ha realizado el diagnóstico de HCC con criterios no invasivos, siguiendo las recomendaciones de las guías clínicas. La información más relevante obtenida en este segundo registro (el primer registro reunió los casos de 2008 a 2009) puede resumirse en los siguientes puntos:

  1. Respecto a las características clínicas de la población, destaca que la prevalencia de infección por VIH es de un 1,9%, casi 6 veces mayor que la reportada en España según el Ministerio de Sanidad y Consumo (0,32%). Es lógico que sea así dado que un gran número de pacientes de este registro tiene una etiología viral (VHC, VHB) la cual comparte vía de transmisión con el VIH.
  2. Un porcentaje significativo de los pacientes (17,4%) presentaron antecedente de otro tumor primario, aunque debido a la estructura del registro no se puede precisar si se trata de diagnósticos previos o coincidentes con el de HCC. En una cohorte de 565 pacientes con cirrosis por alcohol del norte de España, con una mediana de seguimiento de más de 60 meses, la proporción de pacientes que desarrolló HCC (14,6%) fue similar a la que desarrolló cáncer extrahepático (13,6%), siendo más frecuentes los del área ORL, pulmón, colorrectal y vejiga. En una cohorte portuguesa de 217 pacientes con HCC, 24 (11%) presentaron otro tumor primario, en el 71% coincide su diagnóstico en el tiempo, los más frecuentes en vejiga, pulmón y mama. Dada la alta frecuencia de tumores primarios extrahepáticos en población con cirrosis, es muy importante el diagnóstico de certeza de que las lesiones focales hepáticas no sean metástasis y tener en cuenta la supervivencia competitiva de los otros primarios para realizar un tratamiento combinado y coordinado.
  3. La prevalencia de diabetes mellitus (37%) es más de 5 veces superior a la de la población general española (6,9%), aunque es cierto que la población del registro tiene una edad mediana de 66,8 años y que la prevalencia de diabetes aumenta con la edad. Según la Encuesta Nacional de Salud 2011-2012, para el rango de pacientes entre 65-74 años, la prevalencia de diabetes fue del 17,56%. También se ha observado una mayor prevalencia de diabetes con respecto al período de registro previo.
  4. Se ha detectado un incremento de la enfermedad crónica hepática por depósito de grasa como causa de HCC, que prácticamente se ha triplicado con respecto a hace 6 años, en consonancia con el aumento de pacientes con obesidad y con diabetes, aunque estamos lejos de la incidencia de EHGNA de Estados Unidos, Holanda e Inglaterra, con un 14,1%, 16% y 22,8%, respectivamente. Esta tendencia hace previsible que se convierta en un problema emergente en los próximos años, al igual que sucede en otros países.
  5. Respecto al resto de las etiologías, los pacientes con HCC asociado a EHGNA presentaban una edad mediana significativamente mayor (72 años en EHGNA frente a 65,4 años en el resto) y una menor proporción de cirrosis (74,4% en EHGNA frente a 89,2% en el resto); sin embargo, no hubo diferencias en cuanto al diagnóstico en el cribado (43,6% en EHGNA frente a 48,6% en el resto), al contrario que en un estudio publicado recientemente en un centro de referencia del norte de Europa.
  6. El tratamiento se realizó de acuerdo con las guías de práctica clínica en la mayoría de los casos, con desviaciones especialmente en la indicación de cirugía y de ablación percutánea. Debido al diseño del estudio actual no es posible analizar los resultados de dichos tratamientos fuera de las recomendaciones y su verdadero impacto en la supervivencia de los pacientes.
  7. La proporción de pacientes diagnosticados en programas de cribado no ha cambiado con respecto a hace 6 años (47%). Ello puede ser debido a que en este intervalo de tiempo no se ha llevado a cabo ninguna estrategia a nivel nacional para mejorar este aspecto. Aunque la proporción es mucho más alta que en los países de nuestro entorno (Estados Unidos 17%, Inglaterra 26%, Holanda 27%, Francia 28%, Suecia 22%), existe margen de mejora, y para ello es imprescindible conocer los motivos por los que los pacientes no realizan cribado.
  8. En el estudio, en la mayor parte de los pacientes que no realizan cribado el motivo es el desconocimiento de padecer una enfermedad hepática (76,2%); un porcentaje de los pacientes tenían indicación de cribado, pero no eran adherentes al programa (17,8%); y en un porcentaje menor (6%) no se había indicado cribado por criterio médico. Las estrategias para aplicar y reducir cada uno de estos grupos son diferentes e irán desde la detección de los pacientes en riesgo de tener hepatopatía crónica en atención primaria, pasando por proporcionar información y refuerzo de la importancia de la adherencia al cribado en la consulta especializada, hasta el refinamiento de los métodos de seguimiento y clasificación de los pacientes para definir si tienen indicación de cribado periódico de HCC y en qué momento han de iniciarlo. Para ello es importante conocer las características de estos pacientes.
  9. En el presente estudio, el perfil del paciente que está fuera del cribado es el de un varón con cirrosis con consumo activo de alcohol. Asimismo, en estos pacientes, cuando están incluidos en programa de cribado, la proporción de HCC diagnosticado en estadios intermedio/avanzado/terminal también es mayor, quizás debido a que el hígado es ecográficamente más heterogéneo y más difícil de evaluar.
  10. Por el contrario, las mujeres con HCC relacionado con el VHC están mucho más frecuentemente incluidas en cribado (71,8% en cribado frente a 28,2% no cribado). A pesar de la alta eficacia de los nuevos antivirales de acción directa en alcanzar una respuesta viral sostenida en pacientes con VHC, es conocido que los pacientes con cirrosis establecida siguen en riesgo de desarrollar HCC. Probablemente a medida que se conozca mejor el impacto de estos nuevos tratamientos en el riesgo de desarrollar HCC, las pautas del cribado cambien para estos pacientes.
  11. Indudablemente la medida más coste-eficaz es la prevención primaria de la aparición de cirrosis, pero además hay que identificar la cirrosis silente para incluir a estos pacientes en cribado y así identificar con mayor premura los casos de HCC. Recientemente se han publicado diversas propuestas para hacer emerger los casos ocultos de infección por VHC mediante cribado poblacional. Otra opción planteada es el uso de la medición de la elastografía hepática como técnica de cribado de enfermedad hepática avanzada en los centros de atención primaria.

Comentarios:

En cuanto a la situación internacional existe una gran preocupación por el aumento de la prevalencia de cirrosis, la dificultad en su diagnóstico, el número de personas que no saben que sufren hepatopatía y lo que se está haciendo.

Por ejemplo, en Estados Unidos se estima que un 0,27% de la población presenta cirrosis hepática, unos 633.323 adultos, y que el 69% de ellos no lo saben. Actuaciones sencillas como la identificación de casos mediante el cálculo del índice APRI, estimación de la AST y la cifra de plaquetas en los análisis periódicos de la población general, en los centros de salud pueden servir para detectar casos con cirrosis hepática no conocida.

En Reino Unido, debido a un incremento de la mortalidad de causa hepática de un 400% en las últimas 4 décadas, una comisión de expertos estableció una serie de recomendaciones, entre las que se encontraban algunas para reducir el desarrollo de enfermedad hepática o para su detección precoz, tales como: implementar el uso de la ratio AST/ALT para seleccionar pacientes que pudiesen beneficiarse de ampliar el estudio; establecer un precio mínimo por unidad de alcohol e impuestos más altos a mayor graduación; alertas sanitarias en los productos con alcohol, así como restringir la publicidad de alcohol y su venta; promover hábitos de vida saludables y reducir el contenido de azúcar en comida y bebidas; erradicación del VHC con nuevos antivirales y reducir la carga de la infección por VHB mediante tratamiento antiviral y vacunación; aumentar la concienciación sobre enfermedades hepáticas en la población general mediante campañas nacionales elaboradas por el Servicio Nacional de Salud.

En conclusión, el número de casos de HCC diagnosticados en España es relevante. El diagnóstico en fase inicial, cuando es posible aplicar un tratamiento con finalidad curativa, se da únicamente en un 45,2% de los casos. Este hecho indica la necesidad de aumentar el screening para la detección precoz de los pacientes en riesgo, especialmente de aquellos con cirrosis por alcohol no conocidos previamente, e incluirlos en programas de seguimiento intencionado.

Diagnóstico del HCC: cómo se establece 

El diagnóstico precoz del HCC es la clave para poder optar a un mejor resultado del tratamiento. La hepatitis crónica es progresiva y conduce a una cirrosis. Los hígados cirróticos presentan nódulos que inicialmente son regenerativos (benignos), que resultan de la proliferación aumentada de hepatocitos. La diferenciación entre estos nódulos regenerativos y el HCC varia en función del tamaño de los nódulos y de su apariencia en las pruebas de radiología. Los nódulos sospechosos menores de 1 cm (figura 1) detectados por ecografía y que no se pueden definir deben ser seguidos repitiendo la ECO en 3-4 meses. Los nódulos sospechosos de más de 1 cm detectados por ECO deberían ser estudiados con TAC con contraste vascular. El diagnóstico de HCC se basa en el aumento del contraste en la fase arterial seguido por la desaparición del contraste en la fase venosa (lavado) (figura 2).

Un análisis reciente de los resultados diagnósticos obtenidos con TAC y RM para evaluar el HCC ha demostrado que la RM tiene una mayor sensibilidad por lesión que la TAC y debe ser la modalidad de imagen preferida para el diagnóstico de HCC en pacientes con enfermedad hepática crónica. Pero esto también va a depender de la disponibilidad y experiencia de cada centro. Si la primera prueba radiológica es equívoca, se recomienda una técnica diferente, cuál sería mejor si TAC o RM, depende del centro y de la experiencia del equipo. Si el diagnóstico sigue siendo incierto, un nivel sérico de AFP mayor de 400 ng / mL tiene valor diagnóstico. La biopsia percutánea debe limitarse a aquellos nódulos sospechosos, que por TC o RM no se pueden tipificar radiológicamente de HC.

Estadiaje

La clasificación de los pacientes diagnosticados de HCC en grupos según el pronóstico del tumor y en consecuencia la terapia indicada para cada grupo, son los objetivos de los sistemas de estadiaje. Actualmente, a nivel internacional, existen tres sistemas de estadificación clínicos y cuatro patológicos, el más aceptado globalmente y utilizado en nuestro medio como sistema de estadiaje, es la clasificación del HCC propuesta por el Hospital Clínic de Barcelona (siglas en inglés BCLC, Barcelona Clinic Liver Cancer). La clasificación BCLC es ampliamente aceptada en la práctica clínica y también se utiliza en muchos ensayos clínicos para establecer la eficacia de nuevos fármacos frente al HCC. En 2010, la AASLD publicó sus recomendaciones sobre los sistemas de estadiaje para el HCC. Dichos sistemas deben evaluar el pronóstico del HCC, teniendo en cuenta en qué etapa se halla el tumor, la función hepática de base y el estado físico de la persona. El BCLC es el único sistema que tiene en cuenta estos tres factores.  

La función hepática se mide con la puntuación de Child-Pugh para evaluar el pronóstico y la gravedad de la cirrosis (ver tabla 2) y el estado físico del paciente se evalúa con el Performance Status test.

Para la clasificación del HCC se deben documentar las características de los tumores tales como tamaño, diámetro máximo, número de lesiones, ubicación de los tumores, invasión vascular y cualquier enfermedad extrahepática. Para estudiar si existe enfermedad extrahepática en el estadiaje se utilizan las siguientes pruebas: TAC de tórax, de abdomen y de pelvis y gammagrafía ósea.

Tratamiento del HCC

Desgraciadamente, el diagnóstico de HCC se hace con frecuencia cuando los pacientes presentan síntomas y tienen algún grado de insuficiencia hepática. En esta fase tardía, prácticamente no existe un tratamiento eficaz que mejore la supervivencia, por ello se ha de insistir en la realización del screening, en los pacientes diagnosticados de cirrosis, cada 6 meses.

Se ha de tener en cuenta que la morbilidad asociada con la terapia es elevada y es posible que algunos pacientes no estén debidamente seleccionados. Según estudios de Estados Unidos de Norteamérica, más de la cuarta parte de los diagnosticados con HCC no sabían que tenían una enfermedad hepática antes del diagnóstico. Con la detección y la vigilancia adecuadas, muchos pacientes pueden y deben ser diagnosticados en etapas precoces de la enfermedad y con función hepática preservada.

Actualmente, existen varias opciones de tratamiento, tanto quirúrgicas como no quirúrgicas, que tienen un impacto positivo en la supervivencia. Los mejores resultados se logran cuando los pacientes son cuidadosamente seleccionados para cada opción de tratamiento. Independientemente del enfoque terapéutico, los pacientes con HCC requieren una evaluación multidisciplinar en su atención para asegurar un resultado óptimo. El equipo multidisciplinar está compuesto por hepatólogos, radiólogos, patólogos, oncólogos, médicos, radiólogos intervencionistas, cirujanos de trasplante, cirujanos hepatobiliares y equipos de enfermería. Cada especialidad aportará sus contribuciones para asegurar en los pacientes con HCC los resultados óptimos a largo plazo.

Tratamientos Quirúrgicos

  • Resección Tumoral

La resección quirúrgica es el tratamiento de elección aceptado para los pacientes no cirróticos y ofrece una tasa curativa correcta con una supervivencia a 5 años de 75%-41%. La resecabilidad del tumor depende del tamaño del tumor, la localización, la función hepática subyacente y también va a depender de que el volumen del hígado restante asegure un funcionalismo suficiente que permita la resección sin aumentar las complicaciones ni la mortalidad posresección. La resección se considera el tratamiento de primera línea siempre y cuando se pueda realizar con garantías de resección total del tumor. Los candidatos a esta terapia son pacientes con un tumor solitario confinado al hígado, ninguna evidencia radiológica de invasión vascular y función hepática excelente. La selección óptima de los candidatos es crucial para limitar la morbi-mortalidad quirúrgica. En pacientes con función hepática normal, el tamaño del tumor no afecta necesariamente al resultado cuando el volumen residual (volumen del hígado remanente) es adecuado y los aspectos técnicos de la cirugía son alcanzables. La mortalidad operatoria teórica que se calcula del 5% en caso de no cirrosis aumenta al 10% por la existencia de cirrosis. En las pasadas décadas se utilizó la clasificación de Child-Pugh para documentar si se podía realizar resección a los posibles candidatos. Sin embargo, la clasificación de Child-Pugh está lejos de ser precisa para la predicción de la insuficiencia hepática postoperatoria y algunos autores sostienen que los pacientes de Child-Pugh A ya tienen insuficiencia hepática funcional, hipertensión portal significativa y problemas de retención de líquidos incluso pueden requerir diuréticos. Utilizando la puntuación MELD (ver tabla 3) se ha demostrado que con MELD igual o menor a 8 no existe mortalidad en comparación con una mortalidad perioperatoria del 29% para una puntuación igual o mayor a 9.

La viabilidad de la cirugía o el grado de posible resección hepática puede determinarse con el test de retención del colorante de indocianina, el cual no está disponible en todos los centros. Muchos grupos japoneses se basan en dicha prueba para evaluar si la cirugía es posible. En nuestro medio, la selección de los candidatos ideales para la resección se basa generalmente en el estudio de la hipertensión portal, que se evalúa mediante una técnica radiológica que permite la canulación de la vena hepática y el cálculo del gradiente de presión entre la vena porta y la vena cava. La hipertensión portal es evidente cuando el gradiente portocaval es mayor de 10 mmHg. Un gradiente significativo también puede ser clínicamente estimado si hay evidencia de varices gastroesofágicas, esplenomegalia y un recuento plaquetario menor de 100.000, ello conduce a un aumento de la morbilidad y mortalidad posoperatoria.

La embolización de la vena porta preoperatoria (EVP) es una técnica utilizada con la finalidad de favorecer la hipertrofia del hígado remanente residual, permitiendo así una resección hepática más extensa. Cuando se realiza la EVP, se puede lograr un aumento global del volumen del hígado del 10%-12%. Se ha demostrado que la EVP pre-operatoria tiene menos complicaciones importantes (10% vs. 36%) y mortalidad a 90 días (0% vs. 18%) en comparación con los pacientes que han sufrido una resección mayor sin EVP.

Como ya se ha mencionado, las tasas de supervivencia a los 5 años oscilan entre el 41% y el 75% para los pacientes que tienen un tumor solitario confinado al hígado sin evidencia radiológica de invasión vascular y función hepática preservada. En contraste, los pacientes que presentan hipertensión portal significativa sufrirán descompensación en el posoperatorio con una tasa de supervivencia estimada a los 5 años de menos del 50%. Por último, la supervivencia en pacientes que presentan tanto predictores adversos (hipertensión portal y bilirrubina elevada) como en casos de tumor multifocal la supervivencia sería menor al 30% a los 5 años.

En pacientes cirróticos se ha comunicado una tasa de mortalidad preoperatoria estimada entre 3% y 8% después de la resección y la tasa de supervivencia se halla entre 30% y 50% a los 5 años. A pesar del aumento de la supervivencia global en los pacientes sometidos a resección hepática (RH) para tratar el HCC, la supervivencia libre de enfermedad no ha cambiado. Las tasas de recurrencia pueden llegar al 70% después de 5 años. Los predictores de recurrencia temprana incluyen niveles de AFP de más de 2.000 ng / dL, resección no anatómica, invasión micro o macrovascular, márgenes de resección positivos y tumores poco diferenciados.

Existe la posibilidad de desarrollar un “tumor de novo” después de la resección (debido a que persiste la cirrosis de base y aparecen nuevos HCC). La mayoría de las recidivas del HCC ocurren después de 1-2 años y se cree que se producen por la diseminación o micrometástasis del tumor primario y no por una resección quirúrgica inadecuada. Las contraindicaciones a la resección son la presencia de metástasis extrahepáticas o invasión por el tumor del tronco principal de la vena porta. En general, la invasión neoplásica de la vena porta que conduce a la trombosis es un indicador de mal pronóstico.

En comparación con la cirugía abierta tradicional, la resección laparoscópica del hígado es segura y efectiva en pacientes cirróticos y actualmente juega un papel clave en el tratamiento de HCC seleccionados. La resección es también el tratamiento primario para los tumores avanzados y puede utilizarse como una alternativa o puente para el trasplante hepático. El único factor limitante al ofrecer la resección laparoscópica frente a la abierta es que dicha técnica sea factible. 

  • Trasplante hepático

En medicina, uno de los objetivos principales es evaluar y cuantificar el beneficio de un tratamiento para una enfermedad con el fin de evitar daños potenciales y conocer tanto si el riego es mayor con tratamiento que sin él como si se desperdician recursos y los beneficios son insignificantes. Esto es especialmente importante cuando hablamos de trasplante de órganos, donde la complejidad de los principios éticos relacionados con la equidad, la justicia, la utilidad, la autonomía y la beneficencia hacen difícil la asignación de recursos.

El Trasplante Hepático (TH) es la mejor opción curativa para los pacientes con cirrosis descompensada y HCC. El HCC es el único tumor sólido que puede ser tratado con un trasplante. Mazzaferro y colaboradores, publicaron un estudio de referencia con los resultados de más de 50 pacientes que fueron trasplantados por HCC. Se obtuvieron unos criterios pronósticos específicos, que se conocen como los criterios de Milán. Aplicando estos criterios, con un tumor de HCC único menor de 5 cm o tres tumores de 3 cm como máximo, se demostró una tasa de supervivencia del 75% a los 4 años. En una reciente revisión de 90 estudios, controlando a 17.780 pacientes durante un período de 15 años, se identificaron los criterios de Milán como un factor pronóstico independiente de los resultados. Los criterios publicados por la Universidad de California en San Francisco (UCSF), son más amplios, pero no se admiten en nuestro medio. Incluyen: 1) una sola lesión igual o menor  a 6,5 cm, o 2) tres o menos nódulos con la mayor lesión de menos de 4,5 cm y un diámetro total igual o menor a 8 cm, se han estudiado retrospectivamente y prospectivamente y han mostrado una supervivencia y recurrencia similar a la de los pacientes utilizando los criterios de Milán (propuestos en 1996), con tasas de supervivencia de 90% y 75% al año y a los 5 años respectivamente. Los criterios de Milán y los de la UCSF consideran el número y el tamaño del tumor independientemente de la biología del tumor. La Universidad de Toronto desarrolló un protocolo para tumores grandes de hasta 10 cm y excluyendo los tumores pobremente diferenciados, además, los pacientes fueron tratados antes del trasplante con terapias ablativas, y la supervivencia fue similar a la de los pacientes que cumplían los criterios de Milán. Dichos criterios no se admiten en nuestro entorno, debido al elevado número de personas con HCC en lista de espera y a la relativa falta de donantes.

Las terapias locorregionales se utilizan para reducir el tamaño del HCC y para controlar su evolución. Recientemente se ha demostrado que este tratamiento en pacientes seleccionados mejora la supervivencia.

Una alternativa al trasplante de hígado de donante fallecido es el trasplante de un donante vivo. En los programas de trasplante de hígado de donante vivo, se ha publicado una mortalidad estimada del donante de 0,3% y la tasa de complicaciones del 2%. Debido a los riesgos conocidos para el donante, el trasplante hepático de donante vivo debe restringirse a centros muy especializados.

Tratamientos no quirúrgicos

  • Quimioembolización Transarterial (QE)/ Radiofrecuencia (RF)

El tratamiento inicial del HCC suele ser una terapia locorregional como la QE o RF para reducir el tamaño tumoral e inhibir micrometástasis. El hígado normal, recibe sangre de la vena porta (en el 75%) y de la arteria hepática (en el 25%). A medida que el tumor aumenta de tamaño, el aporte de sangre de la arteria hepática va aumentando. Esta característica del tumor es la base de los criterios radiológicos específicos utilizados en el diagnóstico del HCC. En la QE se realiza la embolización de la rama nutricia del tumor procedente de la arteria hepática, con lo que se logra una reducción significativa del flujo de sangre arterial lo cual consigue la hipoxia tumoral selectiva y eventualmente necrosis del tumor. Además, se pueden administrar partículas de agentes terapéuticos en la infusión terapéutica: microesferas de almidón, agente quimioterápico y gelfoam utilizado para embolización. Históricamente, se utilizaron diversos fármacos quimioterápicos, actualmente, se aplica la doxorrubicina o la QE con partículas cargadas con quimioterápico, como alternativas más efectivas.

Las contraindicaciones para la práctica de QE se centran en los pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B), si existe un desarrollo extenso del tumor con afectación de ambos lóbulos, una disminución grave del flujo portal (oclusión de la vena porta o con el flujo sanguíneo invertido, hepatofugal) y un aclaramiento de creatinina de menos de 30 mL/min. Llovet et al. comunicaron que, en los HCC no candidatos a operación, las probabilidades de supervivencia tras una QE fueron del 82% y del 63% al año y a los 2 años, respectivamente, y que la respuesta a la QE es un buen predictor de supervivencia. Otros estudios también han mostrado una mejoría en la supervivencia en pacientes tratados con QE, con un rango entre 20%-60% a los 2 años. La tasa de complicaciones por la QE es relativamente baja, alrededor del 5%, los pacientes pueden presentar dolor abdominal, náuseas y fiebre.

  • Radioterapia Transarterial

La radioembolización trans-arterial es una forma de radiación interna a través de un catéter-dirigido que introduce microesferas con radioisótopos directamente en el tumor. Se administran microesferas de itrio-90 (Y-90) o con lipiodol marcados con yodo-131 en un procedimiento similar a la QE convencional. Este procedimiento ha demostrado ser seguro y eficaz en los pacientes cirróticos con HCC. Una ventaja del Y-90 sobre la QE es la que se podría indicar en el caso de trombosis neoplásica de la vena porta, mientras que para la QE ha sido considerada como una contraindicación. Los efectos secundarios son generalmente bien tolerados, los más comunes son fatiga, náuseas y vómitos y dolor abdominal, el llamado síndrome posembolización (fiebre, náuseas, malestar general, pérdida de apetito y dolor abdominal) pero se presenta con poca frecuencia. Se precisa una evaluación pretratamiento mediante angiografía. La tasa informada de necrosis completa del HCC en pacientes con tumores de menos de 3 cm fue del 90%.

  • Ablación Percutánea (tratamiento local)

La técnica de la ablación local percutánea, incluye la Radiofrecuencia (RF) y la inyección percutánea de etanol, constituye el tratamiento estándar en el HCC no candidato a cirugía de resección, en la clasificación BCLC etapa 0-A. La RF es un tratamiento de elección para la destrucción local de los tumores hepáticos, produce una necrosis coagulativa del tumor dejando un margen de seguridad alrededor del tumor, por ello es la terapia de ablación local más común. La RF se realiza por vía percutánea bajo guía radiológica con ecografía o bien durante la cirugía. La ablación completa de los tumores de menos de 2 cm es posible en más del 90% de casos. Existen algunas limitaciones para la RF: 1. En tumores de más de 3 cm, la necrosis completa se observa raramente; 2. Es difícil la ablación de tumores adyacentes a vasos sanguíneos importantes; 3. Es difícil llegar a ciertos segmentos del hígado por vía percutánea (en especial, al segmento 1); 4. Las lesiones subcapsulares pueden romperse en el peritoneo; 5. La vesícula biliar puede lesionarse por la ablación del segmento IVb; y 6. En hígados con cirrosis multinodular, la detección de varios nódulos por ecografía puede ser muy difícil.

La inyección del tumor con etanol requiere varias sesiones, y debido a que la inyección de etanol raramente alcanza el volumen total del tumor se prefiere realizar una RF. La tasa de necrosis del tumor es del 90% mediante la RF, en HCC de menos de 3 cm.

Tratamiento sistémico (Quimioterapia vía oral)

La mayoría de los pacientes cuando son diagnosticados de HCC ya presentan una enfermedad avanzada. Antes de 2008, no existía ninguna terapia sistémica que hubiese demostrado una mejoría de la supervivencia. Con la publicación de dos ensayos de fase III aleatorizados y controlados con placebo, sorafenib, fármaco oral, inhibidor multiquinasa que reduce la proliferación celular tumoral, se convirtió en un tratamiento para el HCC avanzado con un aumento de la supervivencia mediana, de 7,9 meses en el grupo placebo a 10,7 meses en el grupo de tratamiento.

En la actualidad, se recomienda sorafenib en pacientes con HCC avanzado, que conservan la función del hígado y que no son candidatos a trasplante hepático o resección tumoral y tras haber recibido tratamiento locorregional. Los principales efectos secundarios son: anorexia, náuseas, vómitos, hipertensión arterial, pérdida de peso y disfonía. Puede ser difícil de tolerar por el perfil de efectos secundarios, y así el 54% de pacientes precisan reducción de la dosis y en el 40% interrupción del tratamiento. A pesar de los efectos secundarios, se recomienda seguir con el tratamiento hasta demostrar una progresión del tumor. En la actualidad, se está estudiando definir e identificar a los pacientes con mejor respuesta a sorafenib.

Para los pacientes que pierden la respuesta a sorafenib se dispone actualmente de regorafenib. El tratamiento con este fármaco es una opción para pacientes con HCC cuya enfermedad progresa durante el tratamiento con sorafenib. En enero de 2017, se publicó un ensayo aleatorizado, de fase 3, realizado en 152 centros de 21 países, en pacientes adultos con HCC, que habían tolerado sorafenib (≥400 mg / día durante más de 20 de los últimos 28 días de tratamiento) pero que su HCC había progresado con sorafenib. El objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de regorafenib en dichos pacientes con HCC y con función hepática conservada, cirrosis en estadío de Child-Pugh A. Los participantes recibieron regorafenib 160 mg dpor vía oral o bien placebo una vez al día durante las semanas 1 a 3 de cada ciclo de 4 semanas. El criterio de valoración primario fue la supervivencia global analizada por intención de tratar.

Este ensayo registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT01774344, fue realizado entre 2013 y 2015, 843 pacientes fueron seleccionados, de éstos 573 fueron reclutados y aleatorizados e iniciaron tratamiento, 567 pacientes (374 recibieron regorafenib y 193 recibieron placebo, población para análisis de seguridad). Regorafenib mejoró la supervivencia global.

En el estudio presentado, el beneficio de supervivencia se mantuvo en los análisis realizados por subgrupos, según la región geográfica y según la etiología, y en todos se asoció a una mejor supervivencia libre de progresión y a un mejor control de la enfermedad. Dos pacientes tratados con regorafenib tuvieron una respuesta tumoral completa. La supervivencia del grupo placebo en este estudio es consistente con estudios previos de segunda línea en HCC. Con el uso de cinco factores de estratificación se aseguró en este estudio que los grupos de ensayo estuviesen completamente equilibrados, teniendo en cuenta las características comúnmente evaluadas en los pacientes y por estadío de la enfermedad; también se analizó la distribución de pacientes entre los grupos de tratamiento de acuerdo con el patrón de progresión tumoral mientras recibían sorafenib. Recientemente se ha encontrado que el patrón de progresión es un factor importante que afecta el resultado y puede confundir los resultados del estudio.

Todos los resultados de eficacia primaria y secundaria en esta población pretratada con sorafenib aparecen numéricamente mejores que los que resultan del tratamiento inicial con sorafenib. Esto puede ser debido a que el regorafenib es más activo desde el punto de vista farmacológico que el sorafenib. Asimismo, el regorafenib mejoró la tolerancia para los pacientes previamente tolerantes al sorafenib debido a que los eventos adversos de los dos fármacos se solapan. Como inhibidores de multicininasa, la actividad antitumoral de regorafenib y sorafenib podría extenderse más allá de sus propiedades antiangiogénicas a un efecto directo sobre las células tumorales y también estromales que modulan los procesos inflamatorios e inmunes asociados al tumor.

Los resultados de este estudio sugieren que el uso secuencial de dos inhibidores de multicininasas con perfiles parcialmente superpuestos proporciona un beneficio de supervivencia en el HCC. Estos datos subrayan que la prolongación del tratamiento con los inhibidores de multicininasas, tales como la secuencia de sorafenib y regorafenib junto con el manejo adecuado de los eventos adversos, puede conducir a una extensión de la supervivencia. En conclusión, este estudio cumplió su criterio de valoración primario mostrando que regorafenib mejoraba la supervivencia global en pacientes con HCC que tuvieron progresión de la enfermedad durante el tratamiento de primera línea con sorafenib.

Regorafenib ha demostrado ser el único tratamiento sistémico que proporciona un beneficio de supervivencia en pacientes con HCC cuando el tumor progresa durante el tratamiento con sorafenib.

Los ensayos futuros deberían investigar las combinaciones de regorafenib con otros agentes sistémicos y/o con otros tratamientos de tercera línea para pacientes que fallan o que no toleran la secuencia de sorafenib y regorafenib.

Panorama de futuro. Nuevas investigaciones

Como pacientes nos planteamos una serie de consideraciones frente al problema de diagnóstico y manejo del HCC: 

  • Son muy necesarios más avances en el tratamiento del cáncer hepático. Además de aplicar las estrategias preventivas conocidas es necesario progresar en el área de la detección precoz y en mejorar la eficacia terapéutica. Es decisiva la máxima actividad de investigación en el área de detección, diagnóstico y estadificación del HCC para conseguir mejorar los resultados.
  • Es imprescindible que el HCC deje de verse, en los diferentes ámbitos asistenciales, como una neoplasia que es imposible de detectar en sus fases iniciales y para la que no existe tratamiento. Con ello se incrementaría el número de pacientes susceptibles de recibir un tratamiento radical y, además, podrían acceder a tratamiento pacientes que actualmente se diagnostican en fases avanzadas.
  • Dado que la población en riesgo se encuentra plenamente identificada, es crítico que las recomendaciones de cribado se apliquen de manera correcta y por personal formado adecuadamente. La investigación en mejorar las técnicas de imagen (radiólogos) y en avanzar en el conocimiento de los marcadores tumorales y en la medicina personalizada será de importancia capital para aumentar la eficacia de los planes de seguimiento de los pacientes con hepatopatía crónica.
  • Las investigaciones deben permitir integrar los hallazgos de laboratorio a los criterios clínicos para afinar en la evaluación pronóstica de los pacientes. Además, el mejor conocimiento de las alteraciones biológicas implicadas en la oncogénesis hepática conducirá a identificar nuevas dianas para el tratamiento del HCC.
  • El análisis molecular del tumor será un avance ya que permitiría seleccionar en un paciente determinado la opción terapéutica más apropiada teniendo en cuenta el perfil molecular del tumor (tratamiento personalizado). Aunque esta aproximación es muy atractiva, en el momento actual no se dispone de biomarcadores con aplicabilidad clínica directa, la cual está limitada por la heterogeneidad tumoral, tanto en el mismo nódulo, como en los diferentes nódulos y también a lo largo de la evolución. Se están llevando a cabo grandes esfuerzos para identificar productos tumorales en sangre periférica (la denominada biopsia líquida) que superen estas limitaciones.

Los avances en la comprensión de la patogénesis molecular del HCC han conducido a la identificación de mutaciones genéticas. Sin embargo, todavía no se ha establecido una clasificación molecular del HCC, y a día de hoy, la clasificación de estadificación según el BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) sigue siendo el principal algoritmo clínico para la estratificación de pacientes según su pronóstico y su asignación al tratamiento más adecuado.

Los programas de vigilancia permiten la detección de tumores en etapa temprana que son susceptibles de tratamientos curativos – resección, trasplante de hígado o ablación local. En las etapas más avanzadas, sólo se dispone de la quimioembolización, tratamiento locorregional (para el HCC intermedio) y de sorafenib, tratamiento sistémico (para el HCC avanzado) las cuales han demostrado beneficios de supervivencia.

Los avances en el estudio del perfil del genoma y la secuenciación genética han llevado a la clasificación de los HCC basados ​​en sus características. Los análisis de las alteraciones genéticas han identificado aquellas que podrían ser dianas terapéuticas. Pero se necesitan aún más estudios de dichas alteraciones antes de que puedan utilizarse como biomarcadores en la toma de decisiones clínicas.

Actualmente se halla en curso un ensayo clínico de fase II para HCC con el fármaco Palbociclib como tratamiento de segunda línea si se deja de responder a sorafenib. Este medicamento es un tratamiento contra el cáncer que interfiere con el crecimiento y la propagación de las células cancerosas en el cuerpo. Es un fármaco inhibidor selectivo de CDK4 / 6 que ha demostrado resultados muy buenos en ensayos clínicos de fase II en algunos tipos de cáncer de mama y se está estudiando su potencial en el tratamiento del HCC. El control del ciclo celular se halla alterado en el cáncer y como consecuencia, los inhibidores del ciclo celular como palbociclib constituyen una opción terapéutica atractiva. En la última década se han desarrollado varios inhibidores selectivos. El palbociclib presenta una toxicidad tolerable (principalmente neutropenia y trombocitopenia) y se prevé que pueda ser eficaz en tumores como el HCC. A pesar de los datos prometedores, del potencial de palbociclib para el tratamiento del HCC éste no había sido analizado en modelos preclínicos de HCC hasta la actualidad. No existe un estudio exhaustivo en modelos preclínicos que prueben el potencial de palbociclib para el tratamiento de HCC, en monoterapia o combinado.

¿Cuáles son las nuevas conclusiones?

Se ha publicado recientemente una evaluación preclínica exhaustiva de la actividad de palbociclib en el HCC. El tratamiento con este fármaco indujo una detención reversible del ciclo celular. Se observaron casos de no respondedores en aproximadamente el 30% de los pacientes con HCC, se sabe que el HCC es un tumor de elevada heterogenicidad genética. Además, el palbociclib se comportó tan eficientemente como el sorafenib in vivo y su combinación fue bien tolerada ofreciendo mejores resultados. Otros estudios en el futuro, optimizarán la selección de los pacientes más idóneos, así como las mejores combinaciones de tratamiento.

En conjunto, este estudio proporcionó evidencia preclínica, apoyando la realización de ensayos clínicos para evaluar el potencial de palbociclib, solo o en combinación con sorafenib, para el tratamiento de HCC.

Conclusiones

El HCC es un cáncer agresivo que se produce en el contexto de enfermedad hepática crónica y cirrosis y que se presenta con frecuencia en etapas avanzadas de la enfermedad hepática. La insuficiencia hepática concomitante asociada a tumores más avanzados suele impedir aplicar terapias curativas. El HCC, así como otros tipos de cáncer, pueden prevenirse con medidas apropiadas, como son la vacunación anti- VHB, la vigilancia universal de las transfusiones y productos sanguíneos, realizar tratamientos inyectables seguros con material desechable y controles sanitarios, tratamiento y educación de las personas con consumo excesivo de alcohol y de los usuarios de drogas intravenosas, además de los tratamientos antivirales actuales, que han demostrado ser eficaces.

Con la mejora continuada de los tratamientos quirúrgicos y no quirúrgicos se han demostrado beneficios importantes en la supervivencia general. Aunque el TH sigue siendo el mejor procedimiento curativo, la escasez de órganos disponibles impide que esta terapia llegue a muchos pacientes con HCC. Sorafenib ha demostrado ser un agente con resultados alentadores para muchos pacientes. Actualmente se dispone de regorafenib como tratamiento de segunda línea para los pacientes con progresión tumoral. Asimismo, se están realizando ensayos con tratamientos basados en anticuerpos, del tipo nivolumab, que ya se han mostrado eficaces en ciertos tumores como: cáncer de pulmón, de riñón, melanoma, etc. Se precisa seguir investigando en todos los campos del HCC y, concretamente, se necesitan más estudios para obtener los marcadores que permitan evaluar la supervivencia y la regresión del tumor.

Referencias:

  1. Rodríguez de Lope C, et al. “Características clínicas del carcinoma hepatocelular en España. Comparación con el período 2008-2009 y análisis de las causas del diagnóstico fuera de cribado. Estudio de 686 casos en 73 centros”. Med Clin (Barcelona, 2017) http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.048
Última actualización: 1/08/17