Un nuevo receptor podría prevenir la progresión del daño hepático al cáncer

Problemas como la obesidad y el alcoholismo parecen desencadenar crónicamente en el hígado un receptor conocido por amplificar la inflamación en respuesta a los invasores como las bacterias, informan los científicos.

La actividad incesante y aumentada de TREM-1 a su vez acelera las lesiones y cicatrices del hígado, un primer paso hacia la cirrosis y el cáncer de hígado, según el Dr. Anatolij Horuzsko, inmunólogo reproductivo en el Georgia Cancer Center y el Departamento de Medicina del Medical College of Georgia en la Universidad de Augusta.

Se sabe que TREM-1, o receptor desencadenante expresado en células mieloides-1, ayuda a aumentar la inflamación a corto plazo para ayudarnos a lidiar con los invasores externos. También ha aumentado la actividad inmediatamente después de una lesión, cuando el aumento de la inflamación, la limpieza del daño y la producción de colágeno ayudan a la curación.

Pero los científicos del Centro del Cáncer de Georgia informan en el Journal of Clinical Investigation la primera evidencia de que cuando se activan por agentes crónicos, como la obesidad y la hepatitis, TREM-1 contribuye a un nivel destructivo de inflamación que da como resultado daño hepático y posiblemente cáncer.

La transformación no saludable puede ocurrir dentro de cinco a 50 años, y puede ser reversible hasta el punto de la cirrosis, si el agente ofensor se detiene y la capacidad natural del hígado para regenerarse toma el control.

Horuzsko y sus colegas piensan que TREM-1 algún día podría ser otro punto de intervención, posiblemente con un fármaco que podría devolver la activación de TREM-1 a niveles normales en las células inmunitarias residentes, que consumen basura, llamadas células de Kupffer.

“En este momento tenemos tratamiento para la hepatitis C, por ejemplo, que es muy eficiente, si lo tratamos antes de que se haga demasiado daño. Pero no tenemos tratamiento para el daño relacionado con el alcohol o la obesidad”, afirma Horuzsko.

Ya están haciendo experimentos con un fármaco que, debido a su estructura, debería permitir el apisonamiento de TREM-1, pero los objetivos a largo plazo incluyen un fármaco que se dirigiría a este receptor en las células de Kupffer.

Se sabe que la inflamación es un proceso clave en el engrosamiento y cicatrización del hígado llamado fibrosis, y que reducir la inflamación puede ayudar a prevenir la progresión de la fibrosis. Pero cómo se produce la inflamación y la fibrosis a nivel celular y molecular es en gran parte desconocido, dice Horuzsko, el autor correspondiente del estudio.

Su trabajo tanto en modelos animales como en tejidos humanos indica que TREM-1 es esencial para ambos.

En el hígado, TREM-1 se encuentra principalmente en las células de Kupffer, los macrófagos residentes del hígado, así como en los monocitos, un tipo de glóbulo blanco que también puede convertirse en macrófagos que se alimentan de basura.

La expresión de TREM-1 es limitada en un hígado humano sano, pero su activación aumenta a corto plazo.

Para ver lo que sucede frente a un problema crónico, los científicos crearon un modelo de enfermedad hepática crónica, como la obesidad o el alto consumo de alcohol, usando tetracloruro de carbono, un solvente venenoso que se encuentra en aceites, barnices y resina. Descubrieron que la activación de TREM-1 subió y se mantuvo en un mayor número de células de Kupffer en el hígado y otras células inmunes que circulan en el cuerpo.

Cuando eliminaron TREM-1 del modelo, redujeron la inflamación, las lesiones y la fibrosis posterior. Cuando le devolvieron TREM-1 a los ratones, la inflamación y el daño relacionado regresaron, lo que los llevó a copiar al TREM-1 como el principal objetivo que impulsa la fibrogénesis.

Encontraron que TREM-1 incluso recluta otras células proinflamatorias desde la médula ósea hasta el hígado, muchas de las cuales también podrían convertirse en macrófagos, lo que multiplica la inflamación, el daño de las células hepáticas y la muerte.

“Esto crea un ciclo de una mayor actividad en muchos frentes”, explica Horuzsko,. “Esto crea inflamación crónica, sin bacterias ni virus involucrados, que es importante para el desarrollo de la enfermedad hepática”, añade.

A medida que las células hepáticas mueren ante la inflamación crónica, liberan sus entrañas, llamadas patrones moleculares asociados al daño, o DAMP, cuando salen de las células. DAMP activa aún más TREM-1 en los macrófagos y las construcciones de impulso perjudicial.

Ahí es donde se establecen el colágeno y la fibrosis. Las células estrelladas en el hígado normalmente son inactivas y almacenan principalmente vitamina A. Cuando TREM-1 se activa en los macrófagos, también activa los macrófagos mismos que, a su vez, activan las células estrelladas.

Las células estrelladas literalmente cambian su forma, liberan vitamina A y comienzan a producir colágeno. El colágeno es un componente del tejido conectivo que, por lo general, ayuda a mantener unidos los tejidos y los vasos sanguíneos y ayuda a la curación de las heridas. El hígado ya tiene algo de colágeno, pero en este escenario se deposita demasiado y la función hepática sufre.

“La eficiencia disminuye y causa un daño adicional a las células del hígado que ya han sido dañadas por enfermedades como la hepatitis o la obesidad”, indica Horuzsko. “El hígado de un paciente con cirrosis, por ejemplo, está saturado de colágeno”, señala.

Los niveles sanguíneos de las enzimas alanina aminotransferasa, o ALT, y aspartato aminotransferasa, o AST, son indicadores de daño hepático y ambos aumentaron y se mantuvieron altos en sus modelos. “Sin embargo, en ratones con TREM-1 noqueados, las tasas subieron sólo a corto plazo antes de regresar a los niveles anteriores a la lesión, otro indicador del papel de TREM-1 en la inflamación persistente y el daño resultante”, señala Horuzsko.

También encontraron que, mientras que los ratones con y sin TREM-1 reclutaban células inmunitarias adicionales, como más macrófagos y monocitos, de su médula ósea inmediatamente después de la lesión, 72 horas después los niveles eran mucho más altos en la sangre y en los tumores del hígado de ratones que también tenían TREM-1.

Para ver más a fondo el papel de las células de Kupffer cuando TREM-1 está fuera de la imagen, primero eliminaron las células de ambos modelos de ratones, luego dieron a las células de Kupffer que contenían TREM-1 de nuevo a ambas, y ambas pudieron causar daño localizado y reclutar células inmunes de la médula para reforzar aún más la inflamación. Pero cuando volvieron a poner células Kupffer deficientes en TREM-1 en ratones normales, la inflamación exagerada y el daño hepático no se produjeron.

Del mismo modo, encontraron una infiltración notablemente mayor de células que expresan TREM-1 en pacientes con fibrosis hepática.

“TREM-1 es una molécula que puede ser muy peligrosa y normalmente está muy controlada en el cuerpo”, explica Horuzsko. De hecho, uno de los criterios de diagnóstico para la infección en todo el cuerpo, o sepsis, es el nivel de proteína TREM-1 en la porción de fluido de la sangre de un paciente. Y, en el cáncer de hígado relacionado con la hepatitis B en humanos, los altos niveles de expresión de TREM-1 en las células estrelladas se consideran un indicador de mal pronóstico.

“El equilibrio en nuestro cuerpo está muy, muy regulado y es importante. El alcohol, la obesidad, o los virus de hepatitis cambian el equilibrio”, indica Horuzsko.

Los científicos sospechan que sus hallazgos de TREM-1 se mantendrán en otros órganos, incluidos los pulmones, el corazón y los riñones, que también tienen TREM-1 en sus macrófagos.

Las tasas de cáncer de hígado han aumentado mucho en Estados Unidos, un 43% en los hombres y un 40% en las mujeres, según un informe publicado este verano por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. En mayo de 2017, los CDC informaron que los casos recientemente reportados de hepatitis C se triplicaron entre 2010-2015 y la Sociedad Estadounidense del Cáncer dice que el cáncer de hígado subió de la novena a la sexta causa principal de muerte por cáncer entre 2000-2016.

Las causas más comunes de cáncer de hígado incluyen la infección con el virus de la hepatitis B o C, el consumo excesivo de alcohol, la obesidad y la diabetes, según los CDC.

El hígado forma parte del tracto gastrointestinal y filtra la sangre procedente del tracto gastrointestinal antes de que la sangre circule hacia el resto del cuerpo. Su gran cantidad de funciones incluye secreción de bilis, que nos ayuda a absorber las grasas y eliminar el desperdicio; produciendo colesterol, triglicéridos y factores de coagulación sanguínea, así como químicos desintoxicantes. El hígado es el órgano sólido más pesado del cuerpo y se encuentra a la derecha del cuerpo detrás de las costillas inferiores.

Fuente: eurekalert.org

Noticia traducida por ASSCAT