Un nou receptor podria prevenir la progressió del dany hepàtic al càncer

Problemes com l’obesitat i l’alcoholisme semblen desencadenar crònicament en el fetge un receptor conegut per amplificar la inflamació en resposta als invasors com els bacteris, informen els científics.

L’activitat incessant i augmentada de TREM-1 a la seva vegada accelera les lesions i cicatrius del fetge, un primer pas cap a la cirrosi i el càncer de fetge, segons el Dr. Anatolij Horuzsko, immunòleg reproductiu al Georgia Cancer Center i el Departament de Medicina del Medical College of Georgia a la Universitat d’Augusta.

Es sap que TREM-1, o receptor desencadenant expressat en cèl·lules mieloides-1, ajuda a augmentar la inflamació a curt termini per ajudar-nos a lidiar amb els invasors externs. També ha augmentat l’activitat immediatament després d’una lesió, quan l’augment de la inflamació, la neteja del dany i la producció de col·lagen ajuden a la curació.

Però els científics del Centre del Càncer de Georgia informen al Journal of Clinical Investigation la primera evidència que quan s’activen per agents crònics, com l’obesitat i l’hepatitis, TREM-1, contribueix a un nivell destructiu d’inflamació que dóna com a resultat danys hepàtic i possiblement càncer.

La transformació no saludable pot tenir lloc dins de cinc a 50 anys, i pot ser reversible fins el punt de la cirrosi, si l’agent ofensor s’atura i la capacitat natural del fetge per regenerar-se pren el control.

Horuzsko i els seus col·legues pensen que TREM-1 algun dia podria ser un altre punt d’intervenció, possiblement amb un fàrmac que podria tornar l’activació de TREM-1 a nivells normals a les cèl·lules immunitàries residents, que consumeixen brossa, anomenades cèl·lules de Kupffer.

“En aquest moment tenim tractament per a l’hepatitis C, per exemple, que és molt eficient, si el tractem abans que es faci massa dany. Però no tenim tractament pel dany relacionat amb l’alcohol o l’obesitat”, afirma Horuzsko.

Ja estan fent experiments amb un fàrmac que, degut a la seva estructura, hauria de permetre el piconament de TREM-1, però els objectius a llarg termini inclouen un fàrmac que es dirigiria a aquest receptor a les cèl·lules de Kupffer.

Es sap que la inflamació és un procés clau en l’engruiximent i cicatrització del fetge anomenat fibrosi, i que reduir la inflamació pot ajudar a prevenir la progressió de la fibrosi. Però com es produeix la inflamació i la fibrosi a nivell cel·lular i molecular és en gran part desconegut, diu Horuzsko, l’autor corresponent de l’estudi.

El seu treball tant en models animals com en teixits humans indica que TREM-1 és essencial per ambdós.

En el fetge, TREM-1 es troba principalment a les cèl·lules de Kupffer, els macròfags residents del fetge, així com en els monòcits, un tipus de glòbul blanc que també pot convertir-se en macròfags que s’alimenten de brossa.

L’expressió de TREM-1 és limitada en un fetge humà sa, però la seva activació augmenta a curt termini.

Per veure el que succeeix enfront a un problema crònic, els científics van crear un model de malaltia hepàtica crònica, com l’obesitat o l’alt consum d’alcohol, usant tetraclorur de carboni, un solvent verinós que es troba en olis, vernissos i resina. Van descobrir que l’activació de TREM-1 va pujar i es va mantenir en un major nombre de cèl·lules de Kupffer en el fetge i altres cèl·lules immunes que circulen en el cos.

Quan van eliminar TREM-1 del model, van reduir la inflamació, les lesions i la fibrosi posterior. Quan li van tornar TREM-1 als ratolins, la inflamació i el dany relacionat van retornar, els va portar a copiar al TREM-1 com el principal objectiu que impulsa la fibrogènesi.

Van trobar que TREM-1 fins i tot recluta altres cèl·lules proinflamatòries des de la medul·la òssia fins el fetge, moltes de les quals també podrien convertir-se en macròfags, el que multiplica la inflamació, el dany de les cèl·lules hepàtiques i la mort.

“Això crea un cicle d’una major activitat en molts fronts”, explica Horuzsko. “Això crea inflamació crònica, sense bacteris ni virus involucrats, que és important pel desenvolupament de la malaltia hepàtica”, afegeix.

A mesura que les cèl·lules hepàtiques moren davant de la inflamació crònica, alliberen les seves entranyes, anomenades patrons moleculars associats al dany, o DAMP, quan surten de les cèl·lules. DAMP activa encara més TREM-1 als macròfags i les construccions d’impuls perjudicial.

Allà es on s’estableixen el col·lagen i la fibrosi. Les cèl·lules estrellades al fetge normalment són inactives i emmagatzemen principalment vitamina A. Quan TREM-1 s’activa en els macròfags, també activa els macròfags mateixos que, a la seva vegada, activen les cèl·lules estrellades.

Les cèl·lules estrellades literalment canvien la seva forma, alliberen vitamina A i comencen a produir col·lagen. El col·lagen és un component del teixit connectiu que, pel general, ajuda a mantenir units els teixits i els vasos sanguinis i ajuda a la curació de les ferides. El fetge ja té una mica de col·lagen, però en aquest escenari es deposita massa i la funció hepàtica pateix.

“L’eficiència disminueix i causa un dany addicional a les cèl·lules del fetge que ja han estat danyades per malalties com l’hepatitis o l’obesitat”, indica Horuzsko. “El fetge d’un pacient amb cirrosi, per exemple, està saturat de col·lagen”, senyala.

Els nivells sanguinis dels enzims alanina aminotransferasa, o ALT, i aspartat aminotransferasa, o AST, són indicadors de dany hepàtica i ambdós van augmentar i es van mantenir alts en els seus models. “No obstant, en ratolins amb TREM-1 noquejats, les taxes van pujar només a curt termini abans de tornar als nivells anteriors a la lesió, un altre indicador del paper de TREM-1 en la inflamació persistent i el dany resultant”, senyala Horuzsko.

També van trobar que, mentre que els ratolins amb i sense TREM-1 reclutaven cèl·lules immunitàries addicionals, com més macròfags i monòcits, de la seva medul·la òssia immediatament després de la lesió, 72 hores després els nivells eren molt més alts a la sang i en els tumors del fetge de ratolins que també tenien TREM-1.

Per veure més a fons el paper de les cèl·lules de Kupffer quan TREM-1 està fora de la imatge, primer van eliminar les cèl·lules d’ambdós models de ratolins, després van donar a les cèl·lules de Kupffer que contenien TREM-1 de nou a ambdues, i ambdues van poder causar dany localitzat i reclutar cèl·lules immunes de la medul·la per reforçar encara més la inflamació. Però quan van tornar a posar cèl·lules Kupffer deficients en TREM-1 en ratolins normals, la inflamació exagerada i el dany hepàtic no es van produir.

De la mateixa manera, van trobar una infiltració notablement major de cèl·lules que expressen TREM-1 en pacients amb fibrosi hepàtica.

“TREM-1 és una molècula que pot ser molt perillosa i normalment està molt controlada en el cos”, explica Horuzsko. De fet, un dels criteris de diagnòstic per a la infecció a tot el cos, o sèpsia, és el nivell de proteïna TREM-1 en la porció de fluid de la sang d’un pacient. I, en el càncer de fetge relacionat amb l’hepatitis B en humans, els alts nivells d’expressió de TREM-1 a les cèl·lules estrellades es consideren un indicador de mal pronòstic.

“L’equilibri al nostre cos està molt, molt regulat i és important. L’alcohol, l’obesitat, o els virus d’hepatitis canvien l’equilibri”, indica Horuzsko.

Els científics sospiten que els seus descobriments de TREM-1 es mantindran en altres òrgans, inclosos els pulmons, el cor i els ronyons, que també tenen TREM-1 en els seus macròfags.

Les taxes de càncer de fetge han augmentat molt als Estats Units, un 43% en els homes i un 40% en les dones, segons un informe publicat aquest estiu pels Centres pel Control i la Prevenció de Malalties. El maig del 2017, els CDC van informar que els casos recentment reportats d’hepatitis C es van triplicar entre el 2010-2015 i la Societat Nord-americana del Càncer diu que el càncer de fetge va pujar de la novena a la sisena causa principal de mort per càncer entre el 2000-2016.

Les causes més comunes de càncer de fetge inclouen la infecció amb el virus de l’hepatitis B o C, el consum excessiu d’alcohol, l’obesitat i la diabetis, segons els CDC.

El fetge forma part del tracte gastrointestinal i filtra la sang procedent del tracte gastrointestinal abans que la sang circuli cap a la resta del cos. La seva gran quantitat de funcions inclou secreció de bilis, que ens ajuda a absorbir els greixos i eliminar les deixalles; produint colesterol, triglicèrids i factors de coagulació sanguínia, així com químics desintoxicants. El fetge és l’òrgan sòlid més pesat del cos i es troba a la dreta del cos darrere de les costelles inferiors.

Font: eurekalert.org

Notícia traduïda per l’ASSCAT