La infección oculta por el virus de la hepatitis B predice la esteatohepatitis no alcohólica en personas con obesidad mórbida en Italia

La obesidad está asociada con el hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés), que puede progresar hacia la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés), la cirrosis y el hepatocarcinoma (HCC). 

Resumen

Contexto y objetivos

La infección oculta por el virus de la hepatitis B (IOB) puede contribuir al daño hepático en pacientes con enfermedad hepática crónica de diferentes etiologías, por ejemplo, por VHC, por alcohol etc. Sin embargo, falta información sobre la prevalencia y el impacto clínico de la IOB en personas obesas. Los objetivos de este estudio fueron investigar la prevalencia de NASH y los factores de riesgo en personas obesas que se sometieron a cirugía bariátrica.

Métodos

Doscientos veintiséis sujetos (160 mujeres; edad media 43 años ± 10) sin evidencia de ninguna otra causa de enfermedad hepática y que fueron sometidos consecutivamente a cirugía bariátrica en dos centros de hígado italianos. Durante la cirugía, a todos los pacientes se les realizó una biopsia hepática para evaluación histológica y estudios moleculares. Se estudiaron en las muestras del ADN del hígado: PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7, polimorfismos IRGM y si tenían IOB. Se utilizaron análisis estadísticos para identificar predictores de NASH.

Resultados

En la biopsia hepática se halló NASH en 115 (50,9%) y NAFLD en 111 casos (49,1%). 29 / 226 (12,8%) casos tenían IOB, 24 (82,8%) de los cuales tenían NASH y 5 (17,2%) NAFLD, mientras que entre los 197 casos negativos a IOB, 91 (46,2%) tenían NASH y 106 (53,8%) NAFLD. El análisis estadístico mostró que la edad avanzada, los valores elevados de alanina aminotransferasa, la resistencia a la insulina / diabetes, el polimorfismo TM6SF2 y la IOB fueron predictores independientes de NASH.

Conclusión

NASH es altamente prevalente en individuos obesos sometidos a cirugía bariátrica. La IOB es uno de los factores de riesgo más potentes de NASH en estos pacientes.

Introducción

La obesidad es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular (HCC) en todo el mundo. La gran mayoría de las personas obesas muestran hígado graso no alcohólico (NAFLD) el desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en pacientes con NAFLD es un importante impulsor del daño hepático hacia los resultados clínicos más graves. Sin embargo, la prevalencia de NASH y, en consecuencia, los factores que pueden predisponer o favorecer su desarrollo en personas obesas precisan más estudios.

Esta brecha de conocimiento se debe esencialmente al hecho de que el diagnóstico de NASH todavía se basa esencialmente en la práctica de una biopsia de hígado.

Todas las características del síndrome metabólico (incluyendo resistencia a la insulina y la diabetes, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia e hipertensión arterial), así como polimorfismos genéticos particulares, se reconocen como factores de riesgo potenciales de desarrollar NASH en la población general. Es probable que estos mecanismos también jueguen un papel en el desarrollo de NASH asociado con la obesidad, aunque parece claro que existen otros factores aún no reconocidos.

Se sabe que la infección oculta del virus de la hepatitis B (VHB) (IOB), como se define a la persistencia intrahepática y de larga duración de genes del VHB en individuos con el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) negativo puede contribuir al empeoramiento de la enfermedad hepática en individuos con esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y en personas con enfermedad hepática criptogénica (de origen desconocido), así como en sujetos con infección por el virus de la hepatitis C (VHC). En realidad, la IOB nunca ha sido investigado como un posible factor de riesgo de NASH en personas obesas.

Los objetivos de este estudio fueron evaluar la prevalencia de y posibles factores de riesgo asociados con NASH en una gran cohorte de personas obesas de dos áreas geográficas italianas distintas que se sometieron a cirugía bariátrica.

Puntos clave

La prevalencia y los factores de riesgo de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) en sujetos obesos aún no se han investigado suficientemente, también porque la evaluación histológica de las muestras de hígado sigue siendo poco común.

Este estudio muestra que la mayoría de los pacientes obesos que se someten a cirugía bariátrica tienen NASH.

La infección por el virus de la hepatitis B oculta es un predictor potente de NASH en sujetos con obesidad mórbida.

Debate

El 51% de los pacientes obesos tenían NAFLD y el 42,5% tenía fibrosis (NASH). Es importante destacar que la fibrosis se asocia casi invariablemente con NASH. Por lo tanto, la evaluación histológica mostró que una porción considerable de estos pacientes con obesidad mórbida tenía una condición patológica que potencialmente predispone a una progresión hacia las formas más graves de enfermedad hepática. Estos resultados confirman que la histología hepática debe investigarse de forma rutinaria en sujetos sometidos a cirugía bariátrica, considerando también que la biopsia hepática intraoperatoria en el momento de la operación quirúrgica es un procedimiento fácil y rápido, con un riesgo mínimo (si existe) para el paciente.

La población del estudio estaba compuesta por individuos provenientes de dos áreas geográficas bastante distantes en Italia, que también mostraban algunas diferencias en los estilos de vida, incluidos los hábitos alimenticios (es decir, un mayor consumo de alcohol y una dieta más rica en grasas en los italianos del noreste). Sin embargo, aparte de la dislipidemia que fue significativamente más frecuente en sujetos de Trieste, todas las demás características fueron completamente comparables entre los dos subgrupos de pacientes. De hecho, también la prevalencia de NASH y los diversos predictores investigados estuvieron presentes de una manera similar en los italianos del norte y del sur, lo que demuestra que esta cohorte era una representación bastante homogénea de sujetos obesos italianos.

Como era de esperar, NASH se asoció significativamente con la edad avanzada y el IMC más alto, así como con un metabolismo de la glucosa alterado, pero no con la dislipidemia. Además, NASH se asoció con valores más altos de ALT en el análisis estadístico. De hecho, la mayoría de los casos tenían niveles de ALT en el límite superior del rango normal o en valores límite, haciendo que en la práctica clínica la evaluación de los niveles de aminotransferasa no tuviera un valor como parámetro para identificar sujetos obesos con NASH. Estos resultados son similares a los reportados en grandes cohortes francesas, donde, sin embargo, la dislipidemia se encontró con mayor frecuencia en pacientes con NASH que en aquellos sin, posiblemente reflejando una distribución ligeramente diferente de este factor de riesgo metabólico comparando el grupo italiano con poblaciones francesas obesas.

Se encontró esteatosis en todos los pacientes de esta serie, mientras que no había observado en aproximadamente el 10%-15% de los pacientes obesos en estudios previos. Es probable que esta diferencia sea una consecuencia casual por el número relativamente limitado de pacientes incluidos en nuestro estudio.

Según estudios de asociación de todo el genoma, recientemente se ha reconocido que varios polimorfismos genéticos son posibles contribuyentes al desarrollo de NASH en la población general. Se investigaron las variantes genéticas PNPLA3 I148M y TM6SF2 E167K, los dos principales determinantes hereditarios de la esteatosis hepática y la NASH progresiva identificados hasta ahora en la población general. Además, se estudió el polimorfismo MBOAT7 rs641738 que también parece aumentar la gravedad de la enfermedad hepática, y el polimorfismo IRGM rs10065172 que recientemente se encontró significativamente asociado con la obesidad y la NAFLD en niños y adolescentes. Sorprendentemente, en el presente análisis no se halló ninguna asociación entre NASH y PNPLA3.

De hecho, dicho polimorfismo parece estar asociado con las formas más avanzadas de NAFLD y enfermedad hepática, por lo que se podría suponer que la falta de asociación en este estudio podría depender del grado leve o moderado de enfermedad hepática en los pacientes en el momento de la cirugía. En analogía, no se encontró asociación entre NASH y MBOAT7 y polimorfismos genéticos IRGM en la población estudiada. Por el contrario, la variante genética TM6SF2 E167K se asoció significativamente con NASH en el análisis multivariante, y mostró una tendencia (aunque sin alcanzar una significación estadística) de asociación con fibrosis.

El principal hallazgo del estudio surgió al analizar extractos de ADN del hígado del paciente para detectar si tenían IOB. La prevalencia general (12,8%) fue similar a la que habíamos informado previamente (16%) analizando una gran cohorte de italianos con histología hepática normal que se habían sometido a cirugía abdominal por diversas causas no relacionadas con el hígado a principios de la década del 2000. Sin embargo, el análisis reveló claramente que la IOB es un predictor potente de NASH en individuos obesos, en especial cuando la IOB estaba asociada con diabetes. Se podría resumir que la prevalencia de IOB en personas obesas es similar a la encontrada en la población general de individuos sin enfermedad hepática, pero cuando una persona obesa tiene IOB existe un alto riesgo de desarrollar NASH.

Este estudio también mostró que, aparte de NASH, la IOB se asoció significativamente con la fibrosis hepática. Esta asociación no se encontró cuando el análisis se centró en casos con fibrosis avanzada que, sin embargo, eran demasiado pocos para permitir conclusiones estadísticas. Se necesitan estudios más grandes para verificar el posible impacto de la IOB en la fibrosis clínicamente significativa. De hecho, la asociación de la IOB con la gravedad de las características histológicas del daño hepático (y en particular con la inflamación lobular y la fibrosis) refuerza la hipótesis de que la IOB puede actuar como un cofactor importante del empeoramiento de la enfermedad hepática en sujetos con obesidad mórbida.

Además, el hallazgo de la asociación OBI con el llamado patrón histológico ‘NASH tipo 2’, que se relaciona con una progresión más rápida de la enfermedad en pacientes con NAFLD, es otra confirmación indirecta de que la IOB puede actuar como un factor de empeoramiento de la enfermedad en estos pacientes.

El posible papel de la IOB como cofactor para facilitar o acelerar los procesos de inflamación hepática y empeoramiento de la enfermedad en caso de una causa principal conocida y concomitante de daño hepático (es decir, VHC, alcohol, etc.) es un argumento aún muy debatido y sin resolver. Este estudio agrega una pieza importante al rompecabezas, identificando la IOB como un factor de riesgo potencial para la progresión de la enfermedad hepática también en pacientes con esteatosis hepática.

Sin embargo, vale la pena considerar que la NASH es un prerrequisito frecuente para el desarrollo de cirrosis y de HCC en pacientes con NAFLD, en las personas obesas, y se conoce el material génico del VHB en la IOB puede mantener todas las propiedades pro-oncogénicas de la infección por VHB con HBsAg positivo. Por lo tanto, la fuerte asociación que encontramos entre IOB y NASH en individuos obesos puede representar una advertencia, y esta asociación fomenta el diseño de estudios adicionales que podrían proporcionar más resultados en los casos con coexistencia de IOB y NASH.

Fuente: Liver International

Referencia: Raimondo G, Saitta C, Lombardo D, et al. Occult hepatitis B virus infection predicts non-alcoholic steatohepatitis in severely obese individuals from Italy. Liver Int. 2020;40:1601–1609. https://doi.org/10.1111/liv.14473

Artículo traducido y adaptado por ASSCAT