Emricasan y selonsertib no mejoran la fibrosis en personas con NASH

Un par de terapias experimentales para la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, en sus siglas en inglés) no pudieron ofrecer mejoras notables en ensayos clínicos controlados, a pesar de haber mostrado efectos prometedores sobre biomarcadores hepáticos en estudios anteriores.

El Dr. Stephen Harrison de Pinnacle Clinical Research en Texas, quien presentó los resultados de ambos estudios en la reunión de hígado de la AASLD en Boston, dijo que aunque los resultados fueron negativos, ayudarán a los investigadores a comprender más sobre esta condición difícil de tratar y informar el diseño de futuros ensayos.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, en sus siglas en inglés) y su forma más grave, NASH, son responsables de una proporción creciente de enfermedad hepática avanzada. La acumulación de grasa en el hígado desencadena la muerte celular y la inflamación, lo que con el tiempo puede provocar fibrosis, cirrosis y cáncer de hígado.

Relacionado con la obesidad y la diabetes, NAFLD / NASH se reconoce cada vez más como una manifestación del síndrome metabólico. Actualmente no existen terapias médicas efectivas para la afección y la pérdida de peso sigue siendo la base del tratamiento.

Emricasan

Emricasan es un inhibidor de la pancaspasa que interfiere con la actividad de las enzimas proteasas de caspasa que juegan un papel en la apoptosis (muerte celular programada) y la inflamación. En los últimos años, los investigadores han informado que el medicamento mejoró los biomarcadores de la salud del hígado en personas con cirrosis, aunque no mejoró significativamente la hipertensión portal en personas con cirrosis relacionada con NASH.

El Dr. Harrison presentó los resultados de un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, patrocinado por Conatus, que comparó el emricasan con el placebo en personas con NASH y fibrosis. El objetivo primario fue la mejora de la fibrosis en al menos una etapa sin empeoramiento de la esteatohepatitis (inflamación relacionada con la acumulación de grasa).

El estudio incluyó a 318 participantes en casi 90 sitios en Europa y Estados Unidos. Más de la mitad (56%) eran mujeres, más del 90% eran blancas y la edad media era de 54 años. Tres cuartos se clasificaron como obesos, la mitad tenía diabetes, aproximadamente el 60% tenía síndrome metabólico y dos tercios tenían hipertensión. Los criterios de ingreso al estudio incluyeron un puntuación de actividad NAFLD (NAS) de 4 o más y fibrosis leve a avanzada; aproximadamente el 21% tenía fibrosis en etapa F1, el 42% tenía etapa F2 y el 37% tenía etapa F3.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir 5 mg o 50 mg de emricasan o un placebo dos veces al día durante 72 semanas. Las biopsias de hígado se realizaron al inicio y nuevamente en la semana 72.

Al final del tratamiento, el objetivo primario no se cumplió: sólo el 11% en el grupo de 5 mg de emricasan y el 12% en el grupo de 50 mg tuvieron al menos una mejora de fibrosis en una etapa sin empeorar la esteatohepatitis, aproximadamente la mitad que en el grupo placebo (19%). De hecho, los receptores de emricasan tenían más probabilidades que los receptores de placebo de experimentar un empeoramiento de la fibrosis (41%, 38% y 20%, respectivamente).

El criterio de valoración secundario de la resolución NASH también fue menos probable en los dos grupos de emricasan en comparación con el grupo placebo (4%, 7% y 11%, respectivamente). Este también fue el caso de la respuesta NASH, definida como al menos una disminución de 2 puntos en la puntuación (10%, 9% y 18%, respectivamente) y los componentes de la inflamación y la hinchazón de las células hepáticas.

El tratamiento con emricasan fue generalmente seguro y bien tolerado. Los eventos adversos fueron similares en los grupos de emricasan y placebo y sólo el 2% suspendió el estudio por este motivo.

Harrison señaló que los niveles de ALT y caspasa disminuyeron durante el tratamiento, lo que indica que emricasan estaba atacando el objetivo como se esperaba, pero esto pareció empeorar los resultados clínicos en lugar de mejorar.

“Una evaluación adicional de los mecanismos subyacentes a este hallazgo puede proporcionar información importante sobre la comprensión del papel de la necro-apoptosis en la fisiopatología NASH”, concluyeron los investigadores.

Selonsertib

Harrison también informó hallazgos decepcionantes de dos estudios de fase 3 de selonsertib (anteriormente GS-4997). Este medicamento inhibe la apoptosis que regula la señal de la quinasa 1 (ASK1), que promueve la inflamación, la lesión de las células hepáticas y la fibrosis.

Después de que un ensayo anterior de fase 2 mostró que un número sustancial de pacientes con NASH que tomaron selonsertib experimentaron al menos una disminución de fibrosis en una etapa y una reducción en la grasa del hígado, Gilead Sciences inició un par de ensayos de fase 3 más grandes, STELLAR-3 y STELLAR -4.

Juntos, estos estudios inscribieron a 1.679 participantes en 450 sitios en 27 países. STELLAR-3 incluyó a 802 personas con fibrosis en puente (etapa F3), mientras que STELLAR-4 incluyó a 877 personas con cirrosis compensada (etapa F4).

En ambos estudios, alrededor del 60% eran mujeres, la mayoría eran blancas y la media de edad era de 59 años. Más de la mitad fueron clasificados como obesos y tres cuartos tenían diabetes. Todos tenían NASH confirmada por biopsia y más del 80% tenían puntuaciones NAS de 5 o más.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a recibir selonsertib en dosis de 6 mg o 18 mg por vía oral una vez al día o un placebo durante 48 semanas, momento en el que recibieron una segunda biopsia.

Originalmente, se planificó que los ensayos duraran cinco años, pero se detuvieron en la semana 48 después de que los resultados de la biopsia en ese momento mostraran una falta de eficacia, como anunció Gilead a principios de este año.

En STELLAR-3, el 12% de los participantes tratados con la dosis más baja de selonsertib y el 10% de los que recibieron la dosis más alta tuvieron al menos una mejoría en una etapa en la fibrosis sin empeoramiento de NASH, informó Harrison. Estos porcentajes no difirieron significativamente de los del grupo placebo (13%).

Del mismo modo, el 13% de los participantes de STELLAR-4 asignados al azar para recibir 6m de selonsertib y el 14% de los tratados con la dosis más alta lograron el objetivo primario, nuevamente no significativamente diferente del grupo placebo (13%).

Al observar otros puntos finales histológicos en STELLAR-3, el 4% en el grupo de dosis baja y el 5% en el grupo de dosis alta experimentaron resolución NASH sin empeoramiento de la fibrosis, en comparación con el 9% en el grupo placebo. Tanto la mejoría en la fibrosis (14%, 13% y 16%, respectivamente) y la progresión a cirrosis (16%, 13% y 16%) ocurrieron en tasas estadísticamente similares en los tres grupos.

El mismo patrón se observó en STELLAR-4. La mejora de la fibrosis (17%, 19% y 16%, respectivamente) y la resolución NASH sin empeorar la fibrosis (4%, 2% y 4%) fueron nuevamente estadísticamente similares en todos los grupos.

Además, selonsertib no tuvo efectos beneficiosos sobre la bioquímica hepática, las pruebas no invasivas u otros biomarcadores, según Harrison. En general, el 3% de los participantes experimentaron eventos clínicos relacionados con el hígado durante aproximadamente 16 meses de seguimiento; éstos fueron numéricamente más frecuentes en los grupos selonsertib en comparación con el grupo placebo, pero las diferencias no fueron significativas.

Al igual que con emricasan, los análisis bioquímicos revelaron que selonsertib inhibió ASK1, según lo previsto, pero nuevamente esto no condujo a la mejora deseada en los resultados clínicos.

La monoterapia con selonsertib también fue segura y bien tolerada. Aproximadamente el 15% de los participantes en los grupos de tratamiento en ambos estudios experimentaron eventos adversos de grado 3 o 4. La interrupción debido a eventos adversos fue rara en todos los brazos de tratamiento (3% o menos).

Dado el número de diferentes procesos biológicos que juegan un papel en el desarrollo de la enfermedad del hígado graso, el tratamiento óptimo puede involucrar medicamentos que funcionan por diferentes mecanismos. Harrison dijo que los agentes que no funcionan bien por sí mismos pero que muestran efectos positivos en los biomarcadores aún pueden tener potencial como componentes de la terapia combinada.

Gilead está probando actualmente selonsertib en combinación con el agonista no esteroideo del receptor X farnesoide (FXR), cilofexor (anteriormente GS-9674) y el firsocostat inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa (GS-0976) en el estudio ATLAS de fase 2 (NCT03449446). FXR regula la síntesis de ácidos biliares y juega un papel en el metabolismo de los lípidos, mientras que ACC está involucrado en la lipogénesis de novo, o la conversión de carbohidratos en ácidos grasos en el hígado.

Fuente: infohep.org

Referencias:

Harrison S et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial of emricasan in subjects with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis. AASLD Liver Meeting, abstract 0061, 2019. Hepatology 70:43A, 2019.

https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/c6412aeabf1621426ae4fd981f6d1706

Harrison S et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial of emricasan in subjects with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and fibrosis. AASLD Liver Meeting, abstract 0064, 2019. Hepatology 70:45A, 2019.

https://plan.core-apps.com/tristar_aasld19/abstract/0b8716de6c519b8c26b6b46a11861527

Noticia traducida por ASSCAT